1.10 Chimie antimigraineux Flashcards
Qu’est-ce qu’une MIGRAINE ?
Type de céphalée (mal de tête) chronique fréquent et invalidant caractérisé par une douleur unilatérale et pulsatile et accompagné d’autres symptômes.
Combien de temps dure une migraine habituellement ?
Dure généralement entre 4 et 72 heures selon sa sévérité
Quels sont les SYMPTÔMES d’une MIGRAINE ?
Nausées, vomissements (70%), photophobie, phonophobie,
15% des individus souffrant d’une migraine font l’expérience d’une aura juste avant la céphalée (illusion visuelle ou autre trouble d’ordre sensoriel ou moteur).
Combien les personnes souffrantes de migraine ont d’attaque par année ?
20 attaques/année
Quelle est la CAUSE d’une MIGRAINE ?
La migraine est un trouble du système nerveux central, mais la cause exacte de la migraine reste inconnue.
C’est une maladie héréditaire qui peut être déclenchée par de nombreux facteurs environnementaux : alimentaire (vin rouge, MSG, nitrates), hormonal, le stress, le surmenage, la météo, les troubles du sommeil, etc.
Que se passe-t-il au cerveau lors d’une MIGRAINE ?
La migraine est considérée comme la conséquence d’une dilatation intense des vaisseaux sanguins crâniens accompagnée d’une hyperalgie associée à un phénomène inflammatoire d’origine neurogène.
Pourquoi croit-on que la SÉROTONINE intervient dans la MIGRAINE ?
L’hypothèse de l’intervention de la sérotonine dans la migraine a été formulée à partir de l’observation de l’augmentation de l’excrétion urinaire d’acide 5-HIAA chez des patients migraineux.
Un autre argument est l’induction de crises chez les migraineux par la réserpine connue pour inhiber une libération de sérotonine (VMAT).
Quels sont les rôles de la SÉROTONINE ?
Elle est impliquée dans la vasoconstriction, la vasodilatation, la régulation de la température corporelle et le sommeil.
Comment la SÉROTONINE est-elle biosynthétisée ?
Le tryptophane est incorporé dans les neurones par transport actif.
L’hydroxylation du tryptophane en position 5 par la tryptophane hydroxylase (ou 5-mono-oxygénase) est l’étape limitante de la biosynthèse de la sérotonine.
Le L-5-hydroxytryptophane est ensuite converti en sérotonine (5-HT) par la L-5hydroxytryptophane décarboxylase (L-amino acid décarboxylase, AADC). Cette enzyme n’est pas sélective (également la L-dopa).
La sérotonine synthétisée dans le cytoplasme est ensuite stockée dans les granules par l’intermédiaire de transporteurs vésiculaires.
Quelle ENZYME dégrade la SÉROTONINE ?
MAO-A
Qu’est-ce qui cause la SENSATION de DOULEUR lors d’une migraine ?
- Vasodilatation
- Inflammation
- Œdème
- Nociception (activation des récepteurs de la douleur)
- Sensibilisation périphérique
- Sensibilisation neuronale centrale
- Douleur projetée
Concernant les MIGRAINES :
La sensibilisation des neurones périphériques et centraux mène à des migraines plus ____.
____ corticale constitue la base de prédisposition aux migraines.
Peut entrainer une propagation de la dépression corticale et mener à la ___ transitoire du débit sanguin cérébral et à l’activation des fibres du nerf ____
Concernant les MIGRAINES :
La sensibilisation des neurones périphériques et centraux mène à des migraines plus réfractaires.
Hyperexcitabilité corticale constitue la base de prédisposition aux migraines.
Peut entrainer une propagation de la dépression corticale et mener à la réduction transitoire du débit sanguin cérébral et à l’activation des fibres du nerf trijumeau
Quelles sont les 2 catégories de TRAITEMENT contre la migraine ?
-
Traitement de la crise AIGUE
- Agonistes des réécepteurs sérotoninergiques (5-HT1D) et à un degré moindre les récepteurs 5-HT1B (triptans, ergotamine, dihydroergotamine)
- Barbiturique (Butalbital)
-
Traitement prophylactique
- Antagonistes des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C et 5-HT1A (méthysergide)
- Antagonistes des récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C et certaines activités antihistaminiques et anticholinergiques.
Quel est le MÉCANISME d’action des TRIPTANS ?
Les triptans, médicaments de la crise migraineuse aiguë et des crises d’algie vasculaire, sont des agonistes sélectifs des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D
Ils sont vasoconstricteurs au niveau de la musculature lisse des vaisseaux sanguins des méninges via leur action sur les récepteurs 5-HT1B.
Ils s’opposent également à la libération des neuropeptides (substance P, neurokinine A, CGRP) impliquées dans l’inflammation neurogène via les récepteur 5-HT1D.
Ils bloquent la transmission du signal de la douleur en inhibant la libération de NT sensoriel via 5-HT1D
Quel est le traitement de PREMIÈRE ligne dans les crises aigues de migraine ?
TRIPTANS
Concernant les TRIPTANS :
Ce sont tous des analogues chimiques de la ___ (composé indolique) dans lesquels :
- l’azote terminal est ___ ou ___ pour la frovatriptan (la sérotonine est une amine primaire)
- Le groupement hydroxyle du phénol (position 5 de la sérotonine) a été substitué par une courte ___ ___ ayant des groupements à forte densité électronique (N, S, O) et pouvant contenir une structure ___.
Concernant les TRIPTANS :
Ce sont tous des analogues chimiques de la sérotonine (composé indolique) dans lesquels :
- l’azote terminal est tertiaire ou secondaire pour la frovatriptan (la sérotonine est une amine primaire)
- Le groupement hydroxyle du phénol (position 5 de la sérotonine) a été substitué par une courte chaîne aliphatique ayant des groupements à forte densité électronique (N, S, O) et pouvant contenir une structure cyclique.
Comment sont éliminés les TRIPTANS ?
cytochrome P450 (1A2 et 3A4) et MAO-A : N-déméthylation, hydroxylation aromatique.
Quelle classe de médicament pour le traitement de crises de migraine est naturellement présente dans certains champignons ?
Les DÉRIVÉS de l’ergot
Champignons : ergot de seigle
Quelles sont les 2 catégories des DÉRIVÉS DE L’ERGO ?
- Les alcaloïdes et dérivés aminés (acide lysergique)
- Les dérivés acides aminés
Dans quelle catégorie se situe le MÉTHYLSERGIDE dans les dérivés de l’ergot ?
Dérivés aminés
Lequel entre le METHYLERGOMETRINE et le METHYLSERGIDE a une activité plus puissante ?
METHYLERGOMETRINE
VF
Le METHYLSERGIDE est le métabolite actif du METHYLERGOMETRINE.
FAUX
C’est l’inverse.
Expliquer le MÉCANISME D’ACTION du METHYLSERGIDE.
- Antagonistes des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C et 5-HT1A.
- Aucun effet sur les crises aiguës, il est utilisé en traitement prophylactique, qui est associé à son activité antagoniste au niveau des récepteurs 5-HT2B.
- L’effet protecteur prend 1 à 2 jours à se développer et diminue tranquillement lorsque le traitement est terminé.
Quel est le risque avec le Tx chronique de METHYLSERGIDE ?
Lors de traitement chronique il y a risque de développement de complications fibrotiques (fibrose rétropéritonéale) ou vasculaire.
Surveillance médicale étroite et interruption du traitement pendant 3 semaines tous les 6 mois.
L’ergotamine et la dihydroergotamine sont des dérivés de l’ergot classés dans les dérivés __ ___.
L’ergotamine et la dihydroergotamine sont des dérivés de l’ergot classés dans les dérivés acide aminé.
La ____ n’a pas de groupement alcène dans le cycle pipéridine.
La dihydroergotamine n’a pas de groupement alcène dans le cycle pipéridine.
QSJ
Classe antimigraineux
Ce sont des dérivés tétracycliques (structure rigide) dans lesquels on retrouve la structure indole et une fonction amide substituée.
Ergotamine et dihydroergotamine
Quels sont les MÉCANISMES d’action des DÉRIVÉS de l’ergot ?
- Ce sont des agonistes partiels des récepteurs 5-HT1D et ont un effet antagoniste (prédominant) sur les récepteurs 5-HT2B, 5-HT2C et 5-HT7.
- Ils ont également un effet agoniste partiel ou antagoniste sur les récepteurs adrénergiques et dopaminergiques.
Pour quelle indication les DÉRIVÉS de l’ergot sont-ils utilisés ?
Ils sont utilisés dans les crises aiguës (maux de tête aiguës intraitables ou comme substitue lors du retrait d’analgésiques).
Quel antimigraineux est souvent combiné avec d’autres médicaments tels que l’acétaminophène, l’aspirine et la codéine ?
Butalbital, aspirine et caféine (n.c. Fiorinal®)
Butalbital, aspirine, caféine et codéine (Fiorinal C½® et Fiorinal C¼® )
Quel est le MÉCANISME D’ACTION du BUTALBITAL ?
Le butalbital est un dépresseur du SNC.
Comme les barbituriques, il agit au niveau du récepteur GABAA. Il augmente l’entrée du chlore hyperpolarisant le neurone (donc plus difficile à dépolariser) réduisant l’excitabilité neuronale.
Pour quelle indication dans la migraine le BUTALBITAL est-il utilisé ?
Crise migraineuse aiguë
Quel est le mécanisme d’action du PIZOTIFÈNE ?
Le pizotifène est un antagoniste de la sérotonine agissant principalement sur les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C. Il a également certaines activités antihistaminiques et anticholinergiques.
Pour quelle indication dans la migraine est utilisé le PIZOTIFÈNE ?
Tx prophylactique
