Tuberculosis Flashcards
Fármacos de primera línea
Isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida, estreptomicina
Fármacos de segunda línea
Aminoglucósidos (kanamicina, amikamicina), fluoroquinolonas, capreomicina, etionamida, ácido paraaminosalicílico, cicloserina
Nuevos antituberculosos
Bedaquilina, delamanid
Las cepas multirresistentes no responden a
Tto con rifamcipina e isoniazida
Cepas extremadamente multirresistentes
Rifampicina, isoniazida y uno o más de 2a línea
Isoniazida
Profármaco activado por catalasa, inhibe enoil-reductasa (ác micólicos)
Isoniazida: bactericida o bacteriostático
En cepas de crecimiento rápido, la isoniazida actúa como agente bactericida.
En cepas en reposo, actúa como bacteriostático.
¿Cómo se hacen resistentes a isoniazida?
- Pueden aparecer mutaciones en el gen (KatG) que codifica la catalasa que activa a la isoniazida. Recuerda, ¡es un profármaco!
- Pueden aparecer mutaciones en el gen de la enoilreductasa.
- Puede darse una superproducción de la enoilreductasa
Farmacocinética de la isoniazida
Oral o IV.
Distribución amplia, también por LCR
Vida media 2-4 horas.
Eliminación: metabolización, acetilación, hidroxilación
Efectos adversos de la isoniazida
- A nivel hepático, puede aparecer hepatitis y necrosis. Suelen aparecer alteraciones en las analíticas que generalmente son reversibles.
- El uso de isoniazida puede traer consigo un déficit de vitamina B6, lo cual provocará trastornos neurológicos: neuritis, convulsiones, atrofia óptica, ataxia, parestesias…
- Pueden aparecer trastornos varios tales como erupciones cutáneas, eosinofilia, anemia, vasculitis, artritis, alteraciones gástricas… etc.
Mejor fármaco antituberculoso en cuanto al índice beneficio/riesgo
Isoniazida
La rifampicina deriva de
Rifamicina B
La rifampicina también puede actuar sobre
- Micobacterias: M. tuberculosis, M. bovis, M. kansaii, M. leprae
- Bacterias Gram+: Staphylococcus aureus
- Bacterias Gram-: Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, E. coli, Legionella, Klebsiella.
Rifampicina: bactericida o bacteriostático?
La rifampicina es un antibiótico bactericida que actúa inhibiendo la RNA polimerasa al unirse a la subunidad ß de este enzima. Al inhibir a la RNA polimerasa bacteriana, el DNA no puede traducirse a proteínas.
Cómo se hacen las bacterias resistentes a la rifampicina
Una mutación en el gen rpoß, que codifica la síntesis de la subunidad ß de la RNA polimerasa, haría variar el sitio de unión del fármaco, de modo que las bacterias con tal mutación se harían resistentes a la rifampicina.
Farmacocinética de rifampicina
Vía oral o intravenosa
Distribución amplia
Vía media 2-4 horas
Se excreta la mitad por el riñón y la otra mitad por el hígado
Efectos adversos rifampicina
- Inicialmente pueden aparecer alteraciones digestivas (náuseas, vómitos, etc.), dolor muscular, articular, erupciones cutáneas…
- Más tarde pueden aparecer trastornos hepáticos (ictericia, elevación de transaminasas, insuficiencia hepática…)
- También trastornos neurológicos: somnolencia, cefalea, mareos, parestesias…
- Reacciones inmunológicas: cuadro pseudogripal, púrpuras, anemia hemolítica…
Tras el uso de rifampicina, las secreciones corporales (saliva, moco, etc.) pueden aparecer de color
Rojo-anaranjado
Es importante destacar que la rifampicina es un …, y puede acelerar el metabolismo de muchos fármacos, haciendo que su tiempo de actuación se reduzca. Esto puede ser peligroso, porque puede aminorar los efectos de los anticonceptivos (embarazos no deseados), corticoides (menos efecto), hipoglucemiantes, anticoagulantes, ß-bloqueantes, digitálicos, antifúngicos, antirretrovirales, inmunosupresores… etc.
Inductor enzimático
… inhiben metabolización de la rifampicina
Ciertos antivirales
Rifampicina también sirve para
- Tratamiento de lepra
- SARM si se asocia a vancomicina
- Legionella asociado a eritromicina
- Profilaxis de meningitis
Rifabutina es un derivado de
Rifamicina S
Rifabutina
Vida media más prolongad, menos interacciones farmacológicas.
Puede acumularse en la córnea, provocar uveítis y artralgia.
*La rifabutina apenas se utiliza en clínica. Solo recurrimos a ella en cepas resistentes a la rifampicina (como sustituto) y en pacientes sometidos a tratamiento con antivíricos inhibidores de la proteasa, que, recordemos, interactuaban con la rifampicina.
El etambutol inhibe
Enzima arabinosiltransferasa (embB)
El etambutol (ETB) es un fármaco tuberculostático, que actúa solo en fase de crecimiento activo de la colonia.
Farmacocinética etambutol
Vía oral (80%)
Buen volumen de distribución, no LCR
Vida media ronda las 2-4 horas
Eliminación: renal, filtración, secreción
Toxicidad del etambutol
Reacciones de hipersensibilidad y neuritis retrobulbar irreversible
La pirazinamida no actúa sobre
Micobacterias atípicas
Cómo actúa la pirazinamida
Cuando la pirazinamida penetra al interior de M. tuberculosis, el enzima pirazinamidasa la desamina y la convierte en ácido pirazinoico, capaz de inhibir al enzima ácido graso sintasa I, de modo que se inhibe la síntesis de ácidos micólicos.
Además, el ácido pirazinoico puede llegar a la membrana bacteriana y competir con otras sustancias intracelulares por la bomba de protones [H+]
La pirazinamida solo es activo en
pH ligeramente ácido: 5,5
Qué fármaco es util en la tuberculosis meníngea
Pirazinamida
Farmacocinética de pirazinamida
Vía oral
Distribución amplia
Vida media 10-16 horas
Eliminación por metabolismo hepático y excreción renal
Toxicidad de pirazinamida
Hepatotoxicidad, hiperuricemia lo cual puede derivar en gota.
Fiebre, dolor, molestias digestivas
Tratamiento estándar
El tratamiento estándar de la tuberculosis dura 6 meses. Los dos primeros meses se administra isoniazida (H), rifampicina (R) y pirazinamida (Z). Los cuatro meses siguientes, utilizaremos solamente dos fármacos: la isoniazida (H) y la rifampicina (R).
Tratamiento clásico
El tratamiento clásico (el que se aplicaba hace años) era más largo (18-24 meses), lo que propiciaba la aparición de resistencias. Los dos primeros meses se administraba isoniazida, etambutol y estreptomicina, y los siguientes meses (16-22 meses) se eliminaba la estreptomicina y se continuaba únicamente con isoniazida y etambutol.
Tratamiento alternativo
El tratamiento alternativo (CPI) de la tuberculosis es administrar durante 2 meses isoniazida, rifampicina y etambutol, y los 7 meses siguientes eliminar el etambutol y continuar con isoniazida y rifampicina. En total, 9 meses.
Cepas resistentes a isoniazida
Etambutol durante 9 meses
Cepas resistentes a rifampicina
Etambutol y pirazinamida durante 12-18 meses
Resistencias a rifampicina e isoniazida
Etambutol, pirazinamida y fluoroquinolona durante 18-24 meses
En cepas multirresistentes
Isoniazida junto a 4 antimicrobianos de segunda
Profilaxis de tberculosis
Para la profilaxis de la tuberculosis en personas en contacto con el paciente infectado, utilizaremos preferentemente la isoniazida durante 2-3 meses, pudiendo ampliarse el tratamiento a 6 meses.
Bedaquilina
Es un inhibidor de la ATP sintetasa (deja sin energía a la bacteria). Actúa preferentemente sobre Mycobacterium tuberculosis, M. avium, M. intracellulare, etc., no obstante, también ejerce cierta actividad antimicrobiana ante microorganismos Gram+ y Gram-.
La bedaquilina es eficaz frente a cepas de micobacterias «durmientes», lo cual es algo cojonudo, pues muchos de los antituberculosos clásicos solamente actúan frente a cepas en crecimiento activo.
La bedaquilina se administra por vía oral, y es per se un profármaco. Se metaboliza a nivel hepático (CYP3A4) y puede interaccionar con la rifampicina.
Como efectos adversos destacables aparecen: mareos, náuseas, diarrea, vómitos… (banalidades), y un alargamiento del Q-T (un poco más grave, como sabes).
Delamanid
El delamanid es un inhibidor de la síntesis de ácidos micólicos, ergo solamente actúa frente a micobacterias. Es un antituberculoso realmente potente, y actúa también frente a bacilos intracelulares. Al igual que la bedaquilina, se administra por vía oral, pero este fármaco no tiene metabolismo hepático. Puede provocar náuseas, cefalea, vómitos, insomnio, parestesias, ansiedad, temblor… y también prolongación de Q-T.
