Tema 38. Antineoplásicos Flashcards
Otras funciones de los protooncogenes
por ejemplo, actúan como promotores en muchos de los complejísimos procesos de neosíntesis del DNA; también actúan en determinadas secreciones, codificando proteínas funcionales (enzimas), estructurales, etc.
Genes que nos protegen
p53, Rb1
Tanto la represión de genes supresores como la activación de protooncogenes puede traer consigo consecuencias como:
Proliferación celular masiva.
• Aparición de nuevas células sin capacidad de diferenciación.
• Capaces de invadir tejidos circundantes.
• Capaces incluso de pasar al torrente circulatorio e invadir tejidos lejanos, («meta-stasis»), o
lo que es lo mismo: «más allá de permanecer».
Cuanto más rápido se reproduzcan las células tumorales, … será la actividad de los fármacos antineoplásicos
Mayor
Ventajas de tratamientos combinados
- Cubrimos un mayor campo de actuación. Un tumor puede estar formado por muchas células de distintas dinastías (subpoblaciones heterogéneas). Con tratamientos combinados, podemos atacar a más células distintas que con uno solo.
- Evitamos la aparición de resistencias, pues matamos a más células, de modo que dificultamos su capacidad de mutar y sobrevivir al tratamiento.
- Disminuimos los efectos adversos de los fármacos. Mejor dos fármacos y la mitad de dosis de cada uno, que el doble de dosis de un solo fármaco, pues recuerda, muchos efectos adversos en farmacología son dosis-dependientes.
Dos tipos de fármacos antineoplásicos
Citotóxicos (más antiguos y no selectivos) y dirigidos (más nuevos, selectivos y caros)
¿Dónde va a haber mayores efectos adversos con los fármacos citotóxicos?
En aquellos tejidos que presenten de por sí gran tasa de reproducción celular: médula ósea hematopoyética, epidermis, mucosas del tracto gastrointestinal, etc.
Clasificación de fármacos citotóxicos
- Antimetabolitos. Estos fármacos son, por lo general, análogos de bases nitrogenadas. Por ello, pueden «colarse» en la fiesta de la replicación del DNA, parando el proceso, e inhibiendo de tal modo la reproducción celular. También pueden inhibir enzimas implicadas en tal mecanismo.
- Productos naturales, obtenidos de plantas, hongos, animales… Estos fármacos pueden actuar a muchos niveles: inhibiendo la mitosis, inhibiendo las topoisomerasas… Dentro de esta categoría, también podemos incluir los denominados «antibióticos antitumorales».
- Agentes alquilantes, que se unen e inactivan a infinidad de componentes celulares.
- Compuestos de platino.
Clasificación de fármacos antineoplásicos dirigidos
Hormonas, inhibidores de quinasas, anticuerpos monoclonales, inhibidores de la angiogénesis, y finalmente, inductores de la respuesta inmune antitumoral.
Reacciones adversas de antineoplásicos inmediatas (horas-días)
Náuseas, vómitos, anafilaxia, hiperuricemia, insuficiencia renal, flebitis
Reacciones adversas de antineoplásicos tempranas (días-semanas)
Leucopenia, trombopenia, alopecia, estomatitis, diarreas
Reacciones adversas de antineoplásicos diferidas (semanas-meses)
Anemia, aspermia, lesión hepática, fibrosis pulmonar
Reacciones adversas de antineoplásicos tardías (meses-años)
Esterilidad, hipogonadismo, carcinogénesis, leucemias, linfomas, tumores sólidos
Los fármacos citotóxicos de productos naturales se pueden dividir en:
Inhibidores de mitosis, inhibidores de topoisomerasas, antibióticos antitumorales
Tipos de fármacos antimetabolitos
Análogos del ácido fólico, donde destaca el metotrexato
Análogos de bases nitrogenadas pirimidínicas, como el 5-fluoruracilo y la citarabina. Análogos de bases nitrogenadas púricas, como la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina.
Mecanismo de acción de fármacos antimetabolitos
Estos fármacos tienen como mecanismo de acción fundamental la inhibición de la síntesis de nucleótidos, ya sea directamente («colándose en la fiesta»), o bien indirectamente, (inhibiendo los enzimas implicados en este proceso).
En resumen; gracias a los antimetabolitos, se va a acabar produciendo un bloqueo de la síntesis del DNA, inhibiéndose así considerablemente la proliferación celular en las colonias tumorales.
Fármaco más importante de los análogos del ácido fólico
Metotrexato
El metotrexato (análogo de ácido fólico) es útil en…
Tumores sólidos como en otros más difusos, tales como la leucemia aguda. Aparte de antineoplásico citotóxico, el metotrexato también actúa como inmunosupresor, (a dosis más bajas), estando indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide.
¿Cuáles son los análogos de bases nitrogenadas piramidínicas?
5-fluoruracilo, citarabina
¿Qué enzima inhibe el 5-fluoruracilo?
Timidilato sintetasa, también inhibe síntesis de timidina
El 5-fluoruracilo actúa de dos maneras:
directa (incorporándose al RNA) e indirecta (inhibiendo la timidilato sintetasa).
¿Para qué se usa el 5-fluoruracilo?
Tumores sólidos, tratamiento paliativo.
Efectos adversos 5-fluoruracilo
Diarrea, síndrome de mano-pie
¿Qué enzima inhibe la citarabina?
DNA polimerasa alfa
Aplicaciones de citarabina
Leucemia, meningitis linfomatosa y linfoma no Hodgkin
Análogos de bases nitrogenadas púricas
6-mercaptopurina, 6-tioguanina. Son inactivos y luego dan lugar a tio-IMP y 6-tio-GMP.
¿Qué bloquea el tio-IMP?
Síntesis del ácido adenil-succínico (precursor adenosina)
¿Qué bloquea el 6-tio-GMP?
Síntesis de ácido xanitílico (precursor guanina)
¿Para qué sirven los análogos de bases nitrogenadas púricas (tio-IMP, 6 tio-GMP)?
Para la leucemia y adyuvante en tratamientos combinados.
Tipos de productos naturales
Inhibidores de mitosis, inhibidores de las topoisomerasas, antibióticos antitumorales
Cuáles son los inhibidores de la mitosis
Alcaloides derivados de la vinca (flor de malva), taxanos (tejo del Pacífico)
¿Sobre qué proteína actúan los derivados de la vinca?
Tubulina
¿Qué fase bloquean los alcaloides de la vinca?
Metafase
Los alcaloides de la vinca se usaron para carcinoma colorrectal, renal, testicular, de mama, leucemias pero no se usan por sus efectos adversos
Neurotóxicos
Acción de taxanos
Favorecen creación tubulina
¿Qué fase bloquean los taxanos?
Metafase-anafase
¿En qué cánceres se usan los taxanos?
Mama, ovario, próstata, estómago, cabeza, cuello
¿Qué taxanos hay?
Podemos destacar dos: el paclitaxel o taxol (natural, extraído directamente del Tejo del Pacífico), y el docetaxel, un derivado semisintético.
Toxicidad de taxanos
Neurotoxicidad
¿Cuáles son los inhibidores de las topoisomerasas?
Inh I:irinotecán, topotecán
Inh II: etopósido
Inhibidores de la topoisomerasa I
Irinotecán, topotecán. Relativamente útiles en tumores sólidos. Efectos secundarios: diarrea, leucopenia.
Inhibidores de la topoisomerasa II
Destacaremos aquí únicamente el etopósido, un fármaco útil en leucemia, linfomas y también en tumores sólidos: (testículo y pulmón). Como reacciones adversas, destaca la neuropatía.
Antibióticos antitumorales
- Inhibien topoisomerasa II
- Intercalación de las dos hebras de DNA
- Alteración de mecanismos de transporte de células tumorales
- Pueden metabolizarse en el interior de las células por enzimas del citocromo P450, dando lugar a radicales libres
Fármaco más importante de las antraciclinas (antibióticos antitumorales)
Doxorubicina
Sobre qué tumores actúan los antibióticos antitumorales (Doxorubicina)
Sarcomas, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, de ovario, de próstata, linfomas, leucemia… etc.
Toxicidad de antibióticos antitumorales
Cardiotoxicidad
En qué fase los agentes alquilantes destruyen el ADN
G1/S. En este momento, las bases nitrogenadas se encontrarán
separadas, y será entonces cuando el agente alquilante bloquee la funcionalidad de la molécula de DNA.
Alquilantes
- Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida)
- Alquilsulfonatos (busulfano)
- Nitrosoureas (carmustina)
- Etileniminas (tiotepa)
- Alquilantes atípicos (procarbazina)
Fármaco con dos grupos alquilantes
Mecloretamina
Reacciones adversas de alquilantes
Cistitis hemorrágica que se puede corregir con mesna
Sobre qué tumores actúan los fármacos alquilantes
Tumores sólidos, linfomas, leucemias
Fármacos más importantes de los compuestos de platino
Cisplatino
Cuál es la forma activa del cisplatino
Derivado acuo
Mecanismo de acción del cisplatino
El cisplatino acuo es capaz de reaccionar con las proteínas (grupo sulfhidrilo), pero sobre todo va a actuar a nivel del DNA, con gran afinidad por el nitrógeno 7 de la guanina, dando lugar a puentes intracatenarios (entre dos guaninas de una misma hebra) o intercatenarios (uniendo covalentemente una adenina con una guanina de la hebra complementaria).
Como resultado, se bloquea la transcripción y la replicación, de modo que puede producirse un daño irreparable en el DNA que provoque la apoptosis de la célula tumoral.
Reacciones adversas del cisplatino
Nefrotoxicidad, ototoxicidad, neuropatías, mutaciones en el DNA que pueden desencadenar leucemias a largo plazo, náuseas y vómitos muy intensos…
En qué tumores se usa el cisplatino
Tumores sólidos como cánceres testiculares u ováricos
Hormonas
- Glucocorticoides: linfomas, leucemia linfocítica
- Gestágenos: cáncer endometrial, síndrome caquexia-anorexia
- Moduladores del receptor estrogénico
- Antagonistas del receptor estrogénico
- Inhibidores de la aromatasa
- Agonistas sintéticos y antagonistas GnRH: cáncer de próstata
- Antiandrógenos
Cuál es el más importante de los moduladores del receptor estrogénico
Tamoxifeno
De qué derivan los moduladores del receptores estrogénico
Estilbeno
Cómo actúa el tamoxifeno
Se crea un complejo fármaco-receptor, se une a otro igual y se dimeriza. Va al núcleo y reconoce una secuencia específica del DNA. En algunos órganos puede interactuar y en otros no.
De qué es antagonista el tamoxifeno
Tejido mamario: acción antitumoral
Hipotálamo-hipófesis: aumenta FSH/LH
De qué es agonista el tamoxifeno
Tejido óseo: acción antirresortiva
Endometrio: acción proliferativa
Hígado: disminuye LDL
Área genital: mejora vaginitis atrófica
El tamoxifeno es muy eficaz en…
Cáncer de mama porque es antagonista estrogénico y es un cáncer muy estrógeno-dependiente
Administración, metabolización y excreción del tamoxifeno
Se administra por vía oral, se metaboliza en el hígado dando lugar a metabolitos activos hidroxilados (4-OH-tamoxifeno) y se excreta por vía biliar, (heces).
Principal antagonista del receptor estrogénico
Fulvestrant (tanto en mama como en útero)
Cómo se administra el Fulvestrant (antagonista del receptor estrogénico)?
Por vía intramuscular
Inhibidores de la aromatasa
• Los inhibidores inespecíficos, (muy poco utilizados), donde destaca la aminoglutetimida.
• Los inhibidores específicos. Dentro de ellos, hay dos subcategorías:
- Los que tienen estructura esteroidea, (donde destaca el exemestano)
- Y los no esteroideos (anastrozol y letrozol).
El exestemano (ant estrógenos, esteroideo) se une de manera…
Irreversible
Anastrozol y letrozol (inh estrógenos, no esteroideo) se une de manera…
Reversible
Los fármacos inhibidores de la aromatasa se usan en mujeres…
Postmenopáusicas
Los inhibidores de la aromatasa tienen menos riesgos
Cardiovasculares porque no tocan el receptor estrogénico
Efectos secundarios de inhibidores de la aromatasa
Mayor incidencia de fracturas y osteoporosis, hipercolesterolemia, sudoración excesiva, sofocos, artralgias y fatiga
Hay dos tipos de antiandrógenos
Esteroideos (ciproterona) y no esteroideos, donde podemos destacar la flutamida, la bicalutamida y la enzalutamida
Los antiandrógenos actúan de dos maneras distintas
- Impiden que la dihidrotestosterona se una a su receptor (antagonismo competitivo)
- Impiden correcto acoplamiento funcional entre fármaco-receptor y el DNA
Los antiandrógenos vienen acompañados de agonistas de GnRH
Sino, se estimula la síntesis de LH, estimula las células de Leydig y se produce testosterona
Para qué se usan antiandrógenos (+ agonistas GnRH)
Para tratar carcinoma de próstata avanzado y metastásico
Pubertad precoz en niños, hirsutismo, virilización en las mujeres, neurosis obsesivo compulsiva y alopecia androgenética
Otra vía para tratar lo mismo que se haría con antiandrógenos
Antagonistas de la GnRH: abarelix, cetrorelix
En qué otro sitio se sintetiza testosterona
Cápsula suprarrenal, sintetiza androstenodiona
Para bloquear síntesis de androstenodiona en cápsula renal
Abiratenona: inhibe CYP17
Fármacos inhibidores de quinasas
Imatinib, erlotinib, sorafenib, temsirolimus
Imatinib
Inhibe tirosin-quinasas: Bcr-Abl, c-kit, PDGFR
El Imatinib bloquea la síntesis de Bcr-Abl, c-kit, PDGFR, ¿en qué cánceres se expresan?
Bcr-Abl: leucemia mieloide crónica
C-kit: cáncer de estómago, pulmón y leucemias
PDGFR: leucemia, glioma y cáncer de próstata
Erlotinib
Solo sobre las células que expresan proteína EFGR como cánceres de pulmón no microcíticos y cáncer de páncreas
Sorafenib
Inhibe tirosín-quinasas, también puede inhibir serín-treonín-quinasas.
Útil en cáncer hepatocelular y cáncer renal.
Temsirolimus
Inhibe mTOR, se usa en carcinoma renal y linfoma de células del manto
Anticuerpos monoclonales antineoplásicos
Trastuzumab, rituximab, cetuximab
Trastuzumab
Contra HER2, aparece en cáncer de mama y estómago
Rituximab
Contra CD20, aparece en leucemia linfoide crónica y linfoma no Hodgkin
También se puede usar “ofatumumab”
Cetuximab
Contra EGFR, aparece en carcinoma colorrectal y cánceres de cabeza y cuello
También se puede usar “panitumumab”
Ejemplo de MAB conjugados
Brentuximab-vedotin, contra proteína CD30
Útil en linfoma de Hodgkin y linfoma anaplásico de células grandes
Trastuzumab-emtansina, actúa contra HER2
Útil en cáncer de mama
Ambos inhiben la tubulina
Inhibidores de la angiogénesis (inhiben VEGF)
Sunitinib, sorafenib (más bien sobre el receptor)
Bevacizumab, aflibercept, ramucirumab
¿En qué cánceres se usa Bevacizumab?
Cáncer colorrectal, renal y pulmonar
Activadores de la respuesta inmune antitumoral
Nivolumab, ipilimumab
Primera y única terapia monoclonal anti PD-1
Nivolumab
Para qué sirve el Nivolumab
Cáncer de pulmón y melanoma
Ipilinumab
Contra antígeno CTLA-4, útil en melanoma
