Sulfanamidas e trimetoprima Flashcards
Principais considerações com relação as Sulfanamidas e trimetoprima:
- A síntese dos ácidos nucleicos fundamenta-se numa sequência metabólica de derivados do ácido fólico, da qual participam diferentes enzimas redutases e sintetases que podem ser inibidas por quimioterápicos sulfamídicos e diaminopirimidínicos, como a trimetoprima e a pirimetamina.
- As sulfonamidas e as diaminopirimidinas bloqueiam, sequencialmente, a biossíntese de tetraidrofolatos (a forma ativa do ácido folínico) por inibirem sintetases, que transformam o ácido paraaminobenzoico em ácido fólico (as sulfas), e redutases, que reduzem o ácido fólico a ácido folínico (a pirimetamina e a trimetoprima). Não havendo a formação de tetraidrofolatos, fica comprometida a síntese de bases purínicas e pirimidínicas que iriam originar os ácidos nucleicos
- O uso associado de sulfonamidas e diaminopirimidinas tem ação sinérgica sobre microrganismos sensíveis a estas drogas.
Mecanismo de ação Sulfanamidas e trimetoprima:
– As sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido paraaminobenzoico (PABA) e, dessa forma, inibem a conversão de PABA em ácido fólico, pois são inibidores competitivos da enzima bacteriana Diidropteroato sintetase. → Efeito bacteriostático
– Já a Trimetoprima, que muitas vezes vem associada a uma sulfa, (ex: cotrimoxazol = sulfametoxazol + trimetroprima) inibe a conversão do ácido fólico em ácido folínico. É um efeito sinérgico com as sulfonamidas.
Usando sulfas precisamos prescrever ácido fólico para os pacientes?
Não, as células humanas utilizam ácido folínico pré-formado (obtido pela alimentação), pois não são capazes de sintetizá-lo.
O uso de trimetoprim prolongado ou em doses altas requer a prescrição de ác. folínico.
Espectro de ação SULFONAMIDAS:
Os microorganismos sensíveis são aqueles que precisam sintetizar o próprio ácido fólico. As bactérias capazes de utilizar o folato pré-formado não são afetadas.
– A primeira classe de substâncias com atividade contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas.
– Além das bactérias, possuem ação contra fungos e protozoários.
– Em função da resistência adquirida, hoje alguns organismos são mais sensíveis: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Clamydia trachomatis, Nocardia braziliensis, Actinomyces.
– Não tem ação contra Enterococos, Pseudomonas aeruginosa e micobactérias.
– Possuem ação contra Paracoccidioides brasilienses, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii e Plasmódios da malária humana (associado com pirimetamina ou trimetoprima)
Sinergismo das Sulfonamidas:
– A trimetoprima é um dos agentes mais ativos que exerce efeito sinérgico quando utilizado com uma sulfonamida.
– Trata-se de um poderoso inibidor competitivo seletivo da diidrofolato redutase microbiana, a enzima que reduz o ácido fólico à ácido folínico.
Resistência as sulfanamidas:
– Acredita-se que as bactérias resistentes às sulfonamidas se originem por mutação e seleção aleatórias ou por transferência de resistência através de plasmídeos.
– Geralmente é persistente e irreversível.
– A resistência às sulfonamidas representa, provavelmente, a consequência de uma constituição enzimática alterada da célula bactéria, que pode ser caracterizada por:
1) Menor afinidade da diidropteroato sintetase pelas sulfonamidas
2) Destruição e inativação da droga
3) Diminuição da permeabilidade bacteriana
4) Efluxo ativo da droga
5) Via metabólica alternativa para síntese de um metabólito essencial
6) Produção aumentada de um metabólito essencial ou um antagonista do fármaco (ex: alguns estafilococos resistentes são capazes de sintetizar uma quantidade de PABA 70x maior que cepas originais sensíveis).
Absorção, Destino e Excreção sulfanamidas:
– Rápida absorção pelo trato gastrointestinal, principalmente pelo Intestino Delgado (com exceção das Sulfonamidas especialmente desenvolvidas para efeitos no intestino).
– Níveis plasmáticos máximos são alcançados em 2 a 6h, dependendo do fármaco.
– Todas se ligam às proteínas plasmáticas, particularmente a albumina. O grau de ligação é determinado pela hidrofobicidade do fármaco específico e pela sua pKa (em pH fisiológico, aqueles que possuem pKa elevado exibem baixo grau de ligação às proteínas plasmáticas, e vice-versa).
– As sulfonamidas distribuem-se por todos os tecidos do corpo.
– Penetram facilmente nos líquidos pleural, peritoneal, sinovial, ocular e outros líquidos corporais semelhantes.
– As sulfonamidas atravessam rapidamente a placenta e alcançam a circulação fetal. As concentrações obtidas nos tecidos fetais são suficientes para causar tanto efeitos antibacterianos como tóxicos. Seu uso deve ser reservado a situações definidas de grande benefício.
– Sofrem alterações metabólicas in vivo, particularmente no fígado. O principal derivado metabólico é a sulfonamida N4-acetilada. A acetilação ocorre em diferentes graus, dependendo do fármaco, e não é vantajosa, uma vez que esses produtos carecem de atividade antibacteriana, mas preservam o potencial tóxico.
– As sulfonamidas são eliminadas do organismo em parte na sua forma inalterada e, em parte, como produtos metabólicos. A maior fração é excretada na urina (filtração glomerular), de modo que a meia vida das sulfonamidas no organismo depende da função renal.
– São eliminadas em pequenas quantidades das fezes, na bile, no leite e em outras secreções.
ATENÇÃO! Na urina ácida, as sulfonamidas mais antigas são insolúveis e podem precipitar, formando depósitos cristalinos passíveis de causar obstrução urinária.
Principais considerações com relação a Sulfadiazina:
▪ Administrada por via oral de 6/6h
▪ Rápida absorção pelo trato GI
▪ Concentrações sanguíneas máximas alcançadas de 3 a 6h após a administração de uma dose.
▪ Cerca de 55% do fármaco ligam-se às proteínas plasmáticas.
▪ Excreção renal na forma livre e acetilada.
acetilada.
ATENÇÃO! Em adultos ou crianças tratados com sulfadiazina, deve-se garantir uma ingestão de líquidos adequada para reduzir o risco de cristalúria.
▪ Existe associação entre Sulfadiazina e Trimetoprima (Triglobe)
▪ Em associação com a Pirimetamina (Espiramicina na gestante) constitui o tratamento de escolha da Toxoplasmose.
OBS: O tratamento da toxoplasmose utiliza o esquema acima, com sulfadiazina e pirimetamina, por 4 a 6 semanas, em conjunto com ácido folínico 5-10 mg/dia pelo mesmo período (pois a pirimetamina age da mesma forma que a trimetropima e o TTO para toxoplasmose é prolongado.
▪ Pode ser utilizada no Tracoma ativo (C. trachomatis) -
Principais considerações com relação a Sulfassalazina:
▪ Pouco absorvida pelo trato GI
▪ Utilizada na Doença Inflamatória Intestinal (colite ulcerativa); Enterite regional; Colite granulomatosa; Doença de Crohn.
▪ É degradada por bactérias intestinais a Sulfapiridina, uma sulfonamida ativa que é absorvida e finalmente excretada na urina, e 5-aminossalicilato, que atinge altos níveis nas fezes. Este é o agente mais eficaz na Doença Inflamatória Intestinal.
OBS: Os Aminossalicilatos (sais de ácido 5- aminossalicílico) são comercializados com o nome Mesalazina.
OBS: Sulfassalazina e Mesalazina são as principais drogas utilizadas no tratamento de Retocolite ulcerativa. Os corticosteroides são mais eficazes nos casos agudos.
Efeitos adversos Sulfassalazina:
o Hipersensibilidade
o Aumento de TGO e TGP, alterações hematológicas (discrasias sanguíneas, raras) e de fertilidade (oligospermia, com infertilidade reversível em homens)
o Anorexia, cefaleia, náuseas, vômitos, distensão abdominal
o Bócio e hipoglicemia
ATENÇÃO! Mulheres grávidas e nutrizes:
o A sulfasalazina interfere com o metabolismo normal do ácido fólico, que deve ser suplementado no período pré-concepção.
o A taxa de malformações com seu uso é quase igual à da população em geral.
o Deve ser utilizada com cautela durante a amamentação
o A mesalazina é considerada segura durante a gestação, sendo uma alternativa para pacientes em uso de sulfasalazina que queiram engravidar
Principais considerações com relação a Sulfadiazina de Prata:
▪ Administração tópica
▪ É utilizado para reduzir a colonização microbiana e a incidência de infecções de feridas decorrentes de queimaduras.
▪ Não deve ser utilizada em infecção profunda.
▪ A prata é liberada lentamente da preparação, em concentrações que são seletivamente tóxicas para os microorganismos.
▪ É bactericida devido ao íon prata que é liberado localmente por ação de enzimas bacterianas e tissulares.
▪ A prata age sobre radicais sulfidrilas e aminas da microorganismo, causando a precipitação de proteínas, e lesa a parede e a membrana citoplasmática, causando a morte celular. Este efeito não é observado nos tecidos porque a prata é muito pouco absorvida.
▪ Deve ser reservada para situações mais complexas, dado desenvolvimento de resistência. Exemplos: queimaduras de 2o e 3o grau, feridas extensas como pé diabético e escaras de decúbito
▪ Baixo custo.
ATENÇÃO! A sulfadiazina de prata não deve ser utilizada de forma banal, para evitar desenvolvimento de resistência. Em queimaduras de primeiro grau, por exemplo, pode não ser necessário utilizar esta pomada. Deve-se avaliar cada caso antes de prescrever automaticamente. Se é um paciente jovem e hígido, possivelmente a queimadura vai evoluir bem. Se é um paciente diabético, não controlado, o risco de a queimadura evoluir para infecção é maior e, por isso, pode ser melhor utilizar o ATB.
Principais considerações com relação a Sulfadoxina:
▪ Administração por via oral e intramuscular
▪ Meia vida longa
▪ Eliminação muito lenta; ação ultraprolongada (7 dias)
▪ É utilizado em combinação Pirimetamina.
▪ Apresentações:
o Comprimidos de 500mg de sulfa + 25 mg de pirimetamina.
o Ampola 2,5ml
▪ Usos:
o Profilaxia e Tratamento da malária da malária causada por Cepas de Plasmodium falciparum (em caso de resistência, utilizar quininas ou tetraciclinas).
o Toxoplasmose (especialmente no tratamento de manutenção para evitar recaídas da encefalite toxoplásmica em paciente com imunodeficiência) – avaliar risco x benefício em grávidas.
o Pneumocistose em HIV positivos.
Principais considerações com relação ao Cotrimaxazol:
▪ Sulfametoxazol (800 ou 400mg) + trimetoprima (160 ou 80mg).
▪ Baixo custo: Bactrim (800+160) R$16,70; Bactrisan (400+80) R$9,59
▪ Usos clínicos:
o ITU não complicada (3 dias), prostatites (30 dias), uretrites
o Rinossinusites agudas e infecções brônquicas (Haemophilus e pneumococo)
o Infecção por Salmonella e Shigella (é opção às tetraciclinas, fluoroquinolonas e ampicilina)
o Toxoplasmose, malária, paracoco e primeira escolha para pneumocistose
o Nocardiose e actinomicose
o Isosporíase (protozoário oportunista associado à baixa imunidade → investigar HIV em pacientes diagnosticado com Isospora belli) e pediculose (piolhos)
o Brucelose (é a primeira escolha em gestantes)
o Acne (é opção, além dos macrolídeos e da clindamicina)
ATENÇÃO! No caso da infecção por Pneumocystis jiroveci (PCP), o TTO de escolha é o cotrimoxazol por 21 dias, com dose variável dependendo da gravidade da doença. Já os quadros graves requerem terapia parenteral. Em pacientes alérgicos às sulfas, as opções terapêuticas incluem: pentamidina, dapsona-trimetoprima ou clindamicina-primaquina.
OBS: Nas rinossinusites agudas, a primeira escolha é o uso de amoxicilina, seguida de cefalosporinas de 2ª e 3ª gerações e macrolídeos. Com o aumento da resistência e a ocorrência de hipersensibilidade, o Cotrimoxazol também é considerado uma opção.
Reações adversas Cotrimaxazol:
– Trato urinário: Cristalúria (Sulfadiazina e sulfametoxazol).
– Sistema hematopoiético: Anemia hemolítica aguda, agranulocitose, anemia aplástica.
– Hipersensibilidade: Exantemas morbiliformes, escarlatiniformes, urticariformes, erisipeloides, penfigoides, purpúricos e petequiais. Também pode provocar eritema nodoso ou eritema multiforme do tipo Síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa e fotossensibilidade.
– É o antibiótico mais relacionado com dermatite esfoliativa.
– Petéquia: Principalmente por alergia à sulfa em pacientes com AIDS.
– Febre medicamentosa: O paciente tem febre como reação ao antibiótico, não como resposta à doença.
– Hepatopatia (necrose focal ou difusa hepática, cefaleia, náuseas, vômitos, hepatomegalia com alteração do hepatograma, icterícia).
– Pancreatite, nefrite, bronquite, pneumonite (raros).
– Kernicterus: Encefalopatia em recém-nascidos, devido ao deslocamento da bilirrubina da albumina plasmática e sua impregnação nos núcleos da base do cérebro.
– Em pacientes com AIDS, Cotrimoxazol pode provocar hipercalemia por ação tubular renal (talvez por usarem dose mais elevada) – efeito semelhante ao diurético amilorida (hidroclorotiazida).
– Rabdomiólise é uma complicação rara e mais comumente vista em pacientes imunocomprometidos.
– A sulfasalazina pode causar reação de hipersensibilidade: febre, artralgia, erupção cutânea.
Interações Medicamentosas Cotrimaxazol:
– Comprometem o metabolismo hepático de: álcool, anticoagulantes orais (warfarina → risco de sangramento), fenitoína (tem janela terapêutica estreita), metotrexato, hipoglicemiantes orais (sulfoniureias → o uso de sulfa pode potencializar a hipoglicemia) e tiopental. Há risco de toxicidade por essas drogas.
– Aceleram o metabolismo de anticoncepcionais orais e ciclopropano.
– Antiácidos reduzem sua absorção (deve-se tomar o antibiótico 1h antes do antiácido, pelo menos).
– Sinergismo com derivados pirimídicos e macrolídeos.
