AIDS Flashcards
Estrutura do HIV:
Estrutura
− Morfologicamente, o vírion do HIV é uma partícula icosaédrica de cuja superfície despontam espículas formadas por glicoproteínas de superfície e transmembrana (gp120 e gp41, respectivamente).
− Quando o vírus brota da célula infectada ele carreia consigo um envoltório lipoproteico roubado de sua membrana e, nesse “envelope externo”, além das glicoproteínas virais encontram-se moléculas oriundas do hospedeiro, como o complexo principal de histocompatibilidade (MHC).
− O HIV contém ainda um capsídeo (envelope interno) composto pelo antígeno p24. Dentro do capsídeo estão encerrados o genoma viral (RNA fita dupla) e enzimas como a transcriptase reversa, integrasse e protease.
Como é o ciclo do HIV?
A partir de contato sexual/acidente pérfuro-cortante etc, o HIV:
- ultrapassa a barreira mucosa
- se dissemina para o tecido linfático
- atinge linfócitos locais e as células dentríticas
- essas células começa a expressar correceptores CXCR4 e CCR5
- disseminação hematogênica em 5 dias
- a partir de 3 semanas há um pico de viremia
- em semanas ou meses, início de resposta imune específica que contém parcialmente a infecção, a partir daí o ELISA Anti-HIV é positivo
Tipos de cotnaminação pelo HIV:
• Sexual − Penetração anal receptiva − Penetração anal insertiva − Penetração vaginal receptiva − Penetração vaginal insertiva − Sexo oral receptivo
• Mãe-Filho
− Intraútero
− Intraparto
− Aleitamento
- Transfusão de sangue e hemoderivados
- Uso de drogas injetáveis (compartilhamento)
O que é gp120?
Glicoproteína do envelope viral, localizada externamente e que se liga ao seu receptor de membrana específico, o CD4.
Onde há receptores tipo CD4?
→ Linfócitos T CD4 e seus precursores no timo e medula óssea
→ Monócitos, macrófagos e eosinófilos
→ Células de Langerhans cutâneas, células dendríticas (epitélio cervicovaginal, amígdalas e adenoide) e células da glia do SNC
A ligação com a molécula de gp120 depende não apenas de receptores CD4, como também de correceptores, principalmente CCR5 e CXCR4.
O que é gp41?
Glicoproteína transmembrana que promove a fusão com a membrana da célula infectada.
O que é antígeno p24
Localizado no capsídeo viral, sendo importante na identificação do vírus em testes diagnósticos.
Principais enzimas do HIV:
Transcriptase reversa:
Integrase:
Protease:
Ciclo de replicação HIV:
- Ligação da gp120 com o receptor CD4.
- Uma vez ligado ao seu receptor CD4, a gp120 sofre uma mudança conformacional que expõem o sítio de ligação para os correceptores correspondentes: CCR5 ou CXCR4.
- A ligação a um desses correceptores, por sua vez, promove uma outra mudança conformacional na célula, levando à exposição da gp41 (que estava “escondida” embaixo da gp120): A gp41, então, promove a FUSÃO entre o envelope externo do vírus e a membrana da célula, permitindo sua entrada na mesma.
- No citoplasma da célula infectada, há a inoculação do capsídeo (envelope interno contendo genoma e enzimas virais).
- Início do processo de transcrição reversa, em que a enzima transcriptase reversa realiza a transcrição do RNA genômico em DNA dupla-fita. Há, então, a abertura do capsídeo e liberação do DNA pró-viral.
- Com a ativação da célula infectada, o DNA pró-viral tem acesso ao poro nuclear e é exportado para o núcleo.
- Por ação da enzima viral integrase o DNA pró-viral é incorporado ao genoma da célula hospedeira.
- Uma vez integrado ao genoma do hospedeiro, o DNA pró-viral começa a ser “lido” e, tanto RNA mensageiro quanto RNA genômico começam a ser sintetizados. O RNAm é traduzido em proteínas que, por sua vez, se organizam próximo à membrana plasmática, onde são clivadas pela enzima viral protease tornando-se funcionalmente ativas.
- O capsídeo é então montado (com incorporação do RNA genômico e enzimas), e brota da superfície celular “roubando” parte de sua membrana (que constitui o envelope externo do vírus) − A progênie viral recém-liberada está pronta para infectar novas células!
Como o HIV gera mutações?
Devido à baixa fidelidade da enzima transcriptase reversa, a cada ciclo replicativo surgem mutações genéticas vantajosas que vão transformando o vírus inicial em uma nova quase-espécie. Assim, o HIV consegue estar sempre “um passo à frente” do sistema imune, o que garante uma replicação viral persistente.
Como é resumidamente a patogênese do HIV?
A doença causada pelo HIV é essencialmente caracterizada por uma queda progressiva na contagem de linfócitos T CD4 (linfócitos T helper). A perda dessas células ― que têm o papel de “maestros” do sistema imune – resulta no aparecimento de infecções e neoplasias oportunistas, culminando num estado de profunda imunodeficiência.
Dividida em três momentos:
1) Infecção Primária e Disseminação Local do Vírus
2) Estabelecimento de Uma Infecção Crônica Com Replicação Viral Persistente
3) Doença Avançada
Como é a Infecção Primária e Disseminação Local do Vírus?
▪ A maioria das infecções pelo HIV é adquirida pela via sexual, logo, o primeiro contato entre o vírus e o hospedeiro costuma se dar na mucosa genital.
▪ O HIV pode atravessar o epitélio de uma mucosa íntegra “pegando carona” em células dendríticas (que transitam entre esta camada e a lâmina própria) ou pode ser diretamente inoculado na lâmina própria através de uma solução de continuidade na mucosa (ex: DST ulcerativa). Uma vez na submucosa, ele procura as células CD4, em geral linfócitos T helper dispersos pelo interstício.
▪ Esses linfócitos podem estar em repouso, parcialmente ativados ou ativados, sendo que a cada momento existem proporções variáveis de células em cada estado (em caso de DST, haverá mais células ativadas). São as células “ativadas” as responsáveis pelos primeiros ciclos de replicação viral no organismo (primeiras horas da infecção)!
▪ Os vírions produzidos nesta etapa são drenados para os linfonodos regionais, onde encontram uma grande concentração de alvos suscetíveis, isto é, mais linfócitos T CD4 ativados. A partir daí, a multiplicação viral se torna exponencial e o HIV invade a corrente circulatória atingindo bilhões de cópias/ml nas próximas semanas (pico inicial de viremia), disseminando-se por todos os órgãos e tecidos do corpo.
▪ Essa amplificação inicial do HIV será “freiada” pelo surgimento de uma resposta imune adaptativa especificamente voltada contra ele (que utiliza os braços celular − CD8 − e humoral − Linfócitos B − da imunidade). No entanto, tal resposta consegue apenas um controle parcial da viremia. Por este motivo, a magnitude do pico inicial de viremia NÃO é fator prognóstico, porém, a viremia basal, após cerca de 6 meses a 1 ano (que reflete a capacidade do sistema imune em atingir um “estado de equilíbrio” com o vírus, determinando o set point da carga viral), permite uma previsão muito mais acurada da taxa de progressão da doença. Desse modo, quanto mais alto for o set point da carga viral, mais rápida será a evolução para a fase de imunodeficiência, pois menor é a capacidade do indivíduo em conter a r eplicação do HIV!
▪ Observa-se, então, um amplo espectro da doença, visto que alguns pacientes evoluem em pouquíssimo tempo para a fase sintomática (AIDS), enquanto outros levam anos para chegar lá ou mesmo não atingem tal estágio (“controladores de elite”).
Como é o Estabelecimento de Uma Infecção Crônica Com Replicação Viral Persistente?
▪ A replicação viral persiste mesmo após o estabelecimento de uma resposta imune adaptativa. Desse modo, ainda que o indivíduo continue assintomático, enquanto seus níveis de CD4 forem suficientes para manter a competência imunológica (latência clínica), a todo momento o vírus pode ser encontrado no sangue, pois NÃO EXISTE uma latência virológica!
▪ Os alvos do HIV são justamente as células controladoras do sistema imune, logo, quanto mais o sistema imune tentar destruir o vírus (produzindo linfócitos T CD4 específicos contra ele), mais substrato será oferecido ao mesmo para sua replicação.
Por que o sistema imune é ineficaz de combater o HIV?
O passo essencial na montagem de uma resposta imune adaptativa é a seleção e proliferação de linfócitos T CD4 específicos contra determinado agente, o que se inicia pelo processo de apresentação de antígenos pelas “células apresentadoras”, como as células dendríticas e os macrófagos. Deste passo (seleção de linfócitos T CD4+ específicos contra o agente) dependem todos os passos subsequentes, como a seleção e proliferação de linfócitos T CD8 (braço “celular” da imunidade) e linfócitos B produtores de anticorpos (braço “humoral” da imunidade). O problema é que a montagem da resposta imune adaptativa leva de DIAS A SEMANAS! Neste período, entretanto, o HIV já se tornou diferente, adquirindo mutações genéticas que modificaram as características dos antígenos que inicialmente se queria combater. Assim, quando os linfócitos T CD4 específicos contra o vírus inicial estiverem “prontos para a briga”, os novos vírus que surgiram (que não são reconhecidos por tais linfócitos) irão “deitar e rolar” nessas células “fresquinhas, ativadas e indefesas”… Como tal sequência de eventos se repete sucessivamente, pode-se dizer que o HIV está sempre “um passo à frente do sistema imune” e, por conseguinte, a infecção jamais consegue ser erradicada!
Como é a fase de doença avançada da AIDS?
▪ Na maioria dos indivíduos que não recebe Terapia Antirretroviral (TARV), ou nos quais o tratamento falha, instala-se um estado de imunodepressão profunda, caracterizado pela queda na contagem de linfócitos T CD4 para < 350 céls/μl. Neste momento, diversas infecções e neoplasias oportunistas podem surgir, mesmo nos pacientes que até então se mantiveram assintomáticos. Sem o devido controle da replicação viral o CD4 continua caindo, e não raro pode chegar a “zero”.
▪ Por Que o CD4 Cai? Na infecção pelo HIV, a todo momento os linfócitos T CD4 são destruídos, sendo que aqueles que apresentam especificidade contra o vírus tendem a ser destruídos primeiro. Com o tempo, a capacidade do organismo em sustentar a produção de novos linfócitos T CD4 é exaurida (possivelmente pela destruição de precursores no timo), e sua contagem entra em declínio progressivo!
Quais os mecanismos de destruição de linfócitos TCD4+ vistos na AIDS?
→ Destruição direta pela replicação viral (efeito citopático).
→ Destruição indireta mediada pelo próprio sistema imune do hospedeiro, que reconhece e agride as células infectadas (citotoxicidade de linfócitos TCD8, células natural killer e anticorpos anti-HIV).
→ Exaustão celular ou anergia (disfunção qualitativa) e apoptose, ambos desencadeados pela ativação imune exagerada.
O que é a Ativação Aberrante do Sistema Imunoinflamatório:?
No curso da infecção pelo HIV os linfócitos T CD4 e outras células de defesa são ativados de forma contínua e exagerada. Tal processo ― além de facilitar a replicação viral ― acarreta duas outras consequências: 1) Essas células acabam entrando em “fadiga” (exaustão celular), o que prejudica suas funções imunológicas; 2) Podem ocorrer lesões orgânicas associadas ao estado inflamatório crônico, como a aterosclerose acelerada secundária à disfunção endotelial (Síndrome do Envelhecimento Acelerado).
• Osteopenia/Osteoporose.
• Diversas formas de câncer.
• Doenças cardiovasculares (ex.: IAM, AVC).
• Diabetes Mellitus (indução de resistência à
insulina).
• Doença renal crônica.
• Doença hepática crônica.
• Disfunção neurocognitiva (encefalopatia do
HIV)
4 consequências da relação entre o corpo humano e o HIV infectante:
1) Fornecimento de substrato para a replicação do HIV (linfócitos T CD4 ativados) - imunodepressão
2) Fadiga e apoptose das células de defesa
3) Síndrome do envelhecimento acelerado
4) Fenômenos autoimunes
Como é a Infecção Primária/Aguda Pelo HIV?
- Ocorre nas primeiras semanas da infecção pelo HIV, quando o vírus está sendo replicado intensivamente nos tecidos linfoides. Durante essa fase, tem-se CV elevada e níveis decrescentes de linfócitos, em especial os T-CD4, uma vez que estes são recrutados para a reprodução viral. O indivíduo, nesse período, torna-se altamente infectante.
- Como em outras infecções virais agudas, a infecção pelo HIV é acompanhada por um conjunto de manifestações clínicas, denominado Síndrome Retroviral Aguda (SRA), onde os principais achados clínicos incluem: febre, cefaleia, astenia, adenopatia, faringite, exantema e mialgia, podendo ocorrer ainda esplenomegalia, letargia, astenia, anorexia, depressão e síndrome de mononucleose infecciosa.
- A SRA é autolimitada e a maior parte dos sinais e sintomas desaparece em 3 a 4 semanas, no entanto, linfadenopatia, letargia e astenia podem persistir por vários meses. A presença de manifestações clínicas mais intensas e prolongadas (por período superior a 14 dias) pode estar associada à progressão mais rápida da doença.
O que é Latência Clínica e Fase Assintomática?
• Nessa fase, o exame físico costuma ser normal, exceto pela linfadenopatia, que pode persistir após a infecção aguda.
- Linfonodomegalia generalizada persistente: presença de linfonodos aumentados envolvendo dois ou mais sítios não-contíguos, além de linfonodos inguinais, por mais de 3 ou 6 meses, sem que haja uma causa alternativa.
• Podem ocorrer alterações nos exames laboratoriais, sendo a plaquetopenia um achado comum. Além disso, anemia (normocrômica e normocítica) e leucopenia leves podem estar presentes.
• Enquanto a contagem de linfócitos T CD4 permanece > 350 céls/mm³, os episódios infecciosos mais frequentes são geralmente bacterianos, como as infecções respiratórias ou mesmo TB.
• Com a progressão da infecção, começam a ser observadas apresentações atípicas das infecções, resposta tardia à antibioticoterapia e/ou reativação de infecções antigas.
• À medida que a infecção progride, sintomas constitucionais (febre baixa, perda ponderal, sudorese noturna, fadiga), diarreia crônica, cefaleia, alterações neurológicas, infecções bacterianas (pneumonia, sinusite, bronquite) e lesões orais, como a leucoplasia oral pilosa, tornam-se mais frequentes, além do herpes-zoster. Nesse período, já é possível encontrar diminuição na contagem de linfócitos T CD4, situada entre 200 e 300 céls/mm³.
Cite alguns marcadores de imunodepressão:
candidíase oral é um marcador clínico precoce de imunodepressão grave, associada ao subsequente desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Além disso, diarreia crônica e febre de origem indeterminada, bem como a leucoplasia oral pilosa, também são preditores de evolução para AIDS.
Síndrome de imunodeficiência adquirida, definição:
- Definida pelo aparecimento de infecções oportunistas e neoplasias.
- Entre as infecções oportunistas, destacam-se: Pneumocistose, neurotoxoplasmose, tuberculose pulmonar atípica ou disseminada, meningite criptocócica e retinite por citomegalovírus.
- Entre as neoplasias, destacam-se: Sarcoma de Kaposi (SK), linfoma não Hodgkin e câncer de colo uterino, em mulheres jovens. Nessas situações, a contagem de linfócitos T CD4 situa-se < 200 céls/mm³, na maioria das vezes.
A partir de que momento os testes diagnósticos sorológicos tem valor?
Até a soroconversão acontece, geralmente, em torno de 2 a 3 semanas e pode vir ou não acompanhada de sintomas. Até a soroconversão se completar, o indivíduo situa-se na janela imunológica da doença.
Quais os marcadores de infecção pelo HIV?
Marcadores na corrente sanguínea de acordo com o período que surgem após a infecção, seu desaparecimento ou manutenção ao longo do tempo.
- RNA viral (5 dias)
- P24
- IgM (2-3 semanas ou mais)
- IgG Ttotal
Como proceder quando há suspeita clínica e a sorologia vem negativa?
Pedir carga viral.
