Quinolonas

Question 1

Históricos das quinolonas:

Answer 1

• 1ª Geração: 1962 Ácido Nalidíxico→ contraenterobactérias em vias urinárias;• 2ª Geração: (1975) adição de flúor no anelquinolônico: Norfloxacina → enterobactérias +P. aeruginosa: infecções de vias urinárias +intestinais. Ciprofloxacina (1983)• 3ª Geração: Levofloxacina (1985)→ açãosistêmica + gram negativos, gram positivos eestafilococos;• 4ª Geração: Trova, Clina, Sita→ infecçõessistêmicas + gram negativos + anaeróbios;

Question 2

Relação estrutura atividade nas quinolonas:

Answer 2

Observe na molécula de uma quinolona teórica quecada radical confere uma característica à molécula, tantode farmacocinética quanto de dinâmica.

Ex. radical que confere caráter epiletogênico, radical que aumenta o espectro de ação, radical que vence determinada resistência…

OBS.: isso tbm é visto na cadeia lateral das penicilinas

Question 3

Mecanismo de Ação quinolonas:

Answer 3

• Bactericidas
– Inibem a síntese do DNAbacteriano
– Atuam nas subunidades A da DNA-girase(topoisomerase II), inibindo a síntese doDNA nas bactérias Gram negativas.

OBS: A DNA-girase (topoisomerase II) é responsávelpelo superespiralamento negativo no DNA durante atranscrição reduzindo o tamanho intracelular da cadeiade ácido nucléico e permitindo a transcrição ou areplicação.

– Algumas atuam também sobre atopoisomerase IV (responsável pelaseparação das fitas de DNA durante a divisãocelular), tendo importante ação sobre asGram positivas.

• Consequências:
– Alongamento bacteriano
– Produção de exonucleases - produzidas quando a bactéria é alongada e agem naprópria bactéria, degradando-a.
– Degradação cromossomial

Question 4

Resistência Bacteriana quinolonas:

Answer 4

• Origem cromossômica ou mediada porplasmídeo
– Alteração enzimática: muda a afinidadeda quinolona sobre a subunidade A;
– Modificação dos canais porínicos:dificulta a entrada do fármaco nabactéria;
– Bombas de efluxoATENÇÃO!
– Uso indiscriminado → resistência de P.aeruginosa (gram – de ambiente hospitalar) e S.aureus (gram +).– Resistência cruzada
– O uso de fluorquinolonas é capaz de induzirresistência a múltiplos antimicrobianos, aomenos em contexto hospitalar. Essa classeapresenta grande potencial de uso abusivo,devido a excelente biodisponibilidade oral,amplo espectro, baixa toxicidade e, em algunscasos, preços cada vez menores.

Question 5

Espectro de ação quinolonas:

Answer 5

• Gram negativos:– E.coli– K.pneumonie– Enterobacter– Salmonella e Shigella– Campylobacter– P. aeruginosa
• Gram positivos:– S.pyogenes– S.aureus– S.pneumoniae → não é 1ª escolha!
• Outros:– Clostridium– Cocos anaeróbios– C. tracomatis– B. fragillis

Question 6

Absorção quinolonas:

Answer 6

Absorção oral é afetada por cátions divalentes(antiácidos etc.), p.ex.: Mg. Fe, Ca• Alimento não compromete absorção oral, maspode retardar o alcance das concentraçõesséricas máximas.

Question 7

Distribuição quinolonas:

Answer 7

– Níveis sistêmicos relativamente baixosdas de primeira geração e daNorfloxacina limitam seu uso aotratamento de ITU
– Concentração em urina, rim, bile,macrófago e neutrófilo, pulmão éMAIOR do que a do sangue
– Concentração em osso, líquidoprostático e líquido cefalorraquidiano éMENOR do que a do sangue.– Pefloxacino e ofloxacino
 atingem líquido ascético
– Atravessa a placenta
– Ciprofloxacina, Ofloxacino, Perfloxacinopresentes no leite humano

Question 8

Eliminação quinolonas:

Answer 8

– Renal, via secreção tubular ou filtraçãoglomerular, exceto Trova e Moxi.ATENÇÃO! As Fluorquinolonas de eliminação não-renalsão contraindicadas em pacientes com insuficiênciahepática.

Levofloxacina 85-90% de eliminação renal

Moxifloxacina 30-60% de eliminação renal

S: Meia-vida relativamente longa da Levo, Moxi,Trova permitem administração única diária =comodidade posológica.OBS: Paciente com infecção urinária não adianta fazermoxifloxacina (Avalox®) mesmo tendo a disposiçãoporque o mesmo não concentra na urina, não gerando oefeito esperado.

Question 9

Efeitos colaterais quinolonas:

Answer 9

• Sintomas digestivos: náuseas, vômitos,diarreia e dor abdominal, se for administradopor via oral.
• SNC: inibição dos receptores do GABA,sonolência, insônia, cefaleia, fadiga, depressão(mais com Cipro)
• Fotossensibilidade: escurecimento da pele,uso prolongado com Perfloxa (+ comum emidosos);
• Hipersensibilidade: urticária, eosinofilia,erupção maculopapular, febre;
• Raro: Aumento de transaminases(principalmente com uso de Moxifloxacina),leucopenia, lesão renal;
• Lesão de cartilagem em animais deexperimentação. Ruptura do tendão de Aquiles ou tendinite raramente ocorrem. Em casos deartralgia e dor em tendões: suspender o uso!!

ATENÇÃO! Não usar em gestantes e avaliar relaçãorisco/benefício em crianças;• Gatifloxacina: em idosos e DM(descompensação diabética): hiperglicemia ehipoglicemia → retirada do mercado;• Prolongamento do intervalo QTc foi observadomais com o uso de Sparfloxacina do que comMoxifloxacina,

S: Outros efeitos colaterais das Quinolonas no SNC:Manias, insônia, psicose aguda e delírio foram os eventosadversos psiquiatricos mais frequentes; Convulsão degrande mal, estado de confusão, convulsões e miocloniaforam os eventos adversos neurológicos maisfrequentes.

Efeitos musculoesqueléticos como artralgia também podem ocorrer.

Question 10

Interações medicamentosas quinolonas:

Answer 10

• Teofilina, warfarina e digoxina têm seumetabolismo hepático inibido: risco deINTOXICAÇÃO!! Maior concentração dessesfármacos caso sejam utilizadosconcomitantemente as quinolonas. Podeocorrer convulsões quando utilizadoconcomitante a teofilina, sangramento quandocom warfarina e pode gerar intoxicação digitálicacom a digoxina;
• Uso associado com antiácidos: ↓biodisponibilidade, forma complexos nãoabsorvíveis (cátion + quinolonas);• Complexos vitamínicos: Fe/Zn: ↓biodisponibilidade (utilizar em horáriosdiferentes);• Probenecida: ↑ concentração sérica dasquinolonas;• Usar com cautela em pacientes comantiarrítmicos da classe III (amiodarona) e classeIA (quinidina, procainamida).

Question 11

Usos Clínicos quinolonas:

Answer 11

• Infecções complicadas de trato urinário;
• Infecções respiratórias causadas por P.aeruginosas em pacientes com fibrose cística;
• Otite externa invasiva causada por P.aeruginosas;
• Osteomielite bacilar Gram negativa crônica;
• Erradicação de Salmonella typhi em portadores;
• Gonorréia;
• Prostatite;
• Cervicite;
• Antrax.
OBS: Pneumonias adquiridas na comunidade: Sãocausadas principalmente por S. pneumoniae, pode sertratada com uma quinolona respiratória ou amoxicilina(baixo custo) ou cefalexina ou macrolídeos.

ATENÇÃO! São contraindicados na gravidez!

Question 12

Indicações pediátricas quinolonas:

Answer 12

– Usado após falha de tratamentos específicos
– Infecções crônicas recorrentes por P.aeruginosa em pacientes com fibrose cística;
– Infecções urinárias multirresistentes;
– Otite média crônica (+6 sem) e supurativa porP. aeruginosas;
– Osteomielite aguda ou subaguda;
– Infecções neonatais graves: sepse, meningite,abscesso cerebral,
– Pneumonias hospitalares;
– Infecções gastrintestinais multirresistentes;
– Infecções do SNC: verticulites e meningitespor Gram -;
– Infecções em imunodeprimidos, semhospitalização;
– Profilaxia para meningite por N. meningitidesou H. influenza do tipo B → dose única

OBS: Dose: Ciprofloxacina 20 a 30 mg/Kg/dia, 12/12 h;Ácido Pipemídico 15 a 40 mg/Kg/dia, 12/12 h.

Question 13

1 geração quinolonas:

Answer 13

ITU - em desuso

GRAM - :E.coli; Proteus mirabilis; Klebsiella; Morganella morganii;

ENTEROBACTÉRIAS

ÁcidoNalixídico
ÁcidoOxolínico
ÁcidoPipemídico

Question 14

2 geração quinolonas:

Answer 14

Infecções sistêmicas

GRAM-, incluindo Pseudomonas aeruginosa, GRAM+, Micobactérias(ofloxacina)

Norfloxacina, Ofloxacina, Ciprofloxacina, Pefloxacina, Lomefloxacina

Question 15

3 geração quinolonas:

Answer 15

Infecções sistêmicas e respiratórias

GRAM- (contra P.aeruginosa perdem para a Ciprofloxacina – 2ªgeração), GRAM+(Pneumococos, especialmente), QUINOLONAS RESPIRATÓRIAS

– Espectro: E. coli; Salmonella; Shigella;Proteus; Enterobacter; Yersinia; Morganella;Citrobacter; N. menigitidis; N. gonorrhoeae;H. influenzae; H. ducreyi; M. catarrhalis;Campylobacter; Vibrio cholerae; V.parahaemolyticus; Pausteurella multocida;Aeromonas; Legionella pneumophila; Bortedella pertussis; S. aureus coagulase + e – e ORSA. + PSEUDOMONAS AERUGINOSA + Micoplasma sp,Chlamydia sp, Legionella sp, Streptococos(principalmente pneumococo)

– Menor ação contra Pseudomonas aeruginosado que a Ciprofloxacina.

Question 16

4 geração quinolonas:

Answer 16

INFECÇÕES SISTÊMICAS GRAVES

GRAM-(Pseudomonas, Serratia, etc)

GRAM+(M. tuberculosis eleprae; Anaeróbios intestinais; Atípicos: Clamidia, Micoplasma, Legionella).

Trovafloxacina, Clinafloxacina, Sitafloxacina

Question 17

Ácido Nalidíxico:

Answer 17

– 1ª quinolona sintetizada
– Espectro: E. coli; Proteus mirabilis;Klebsiella; Enterobacter; Morganellamorganii.
– Pseudomonas aeruginosa é RESISTENTE!
– Tratamento de Infecções urinárias porenterobactérias
– Dose: 1 g de 6/6 h de 1 a2 semana
– Profilaxia da Infecção urinária recidivante
– Apresentação: Comprimidos de 500mg esuspensão 250mg/5ml

Question 18

Ácido Oxolínico:

Answer 18

– Espectro: E. coli; Proteus mirabilis;Klebsiella; Enterobacter; Morganellamorganii.– Pseudomonas aeruginosa é RESISTENTE! + Estafilococos

– Tratamento: Infecções urinárias agudas,crônicas e recidivantes.– Apresentação: Comprimidos 750 mg.

Question 19

Ácido Pipemídico:

Answer 19

– Espectro: Estafilococos, enterobactérias, P.aeruginosa
– Tratamento: Infecções urinárias agudas e crônicas por GRAM negativos resistentes à 1ªgeração e P. aeruginosa. Dose: 400 mgde 12/12 h por 7 a 10 dias. Prostatite aguda. Dose: 400 mg de12/12 h por 1 mês;– Apresentação: Comprimido de 200 mg e 400mg e Xarope 200 mg/5ml.

Question 20

Espectro Norfloxacina:

Answer 20

– Espectro: E. coli; Salmonella; Shigella;Proteus; Enterobacter; Yersinia; Morganella;Citrobacter; N. menigitidis; N. gonorrhoeae;H. influenzae; H. ducreyi; M. catarrhalis;Campylobacter; Vibrio cholerae; V.parahaemolyticus; Pausteurella multocida;Aeromonas; Legionella pneumophila; Bortedella pertussis; S. aureus coagulase + e – e ORSA.

Question 21

Usos Norfloxacina:

Answer 21

 Cistites e pielonefrites agudas ecrônicas. Dose: 400 mg de 12/12 h por3, 7 a 10 dias
 Infecções urinárias recidivantes.Dose: 400 mg de 12/12 h por 3 meses;
 Prostatites agudas e crônicas por E.coli. Dose: 400 mg de 12/12 h por 4 a6 semanas;
 Uretrite e cervicite gonocócica: únicade 800mg
 Diarreia dos viajantes. Dose: 400 mgde 12/12 h por 2 a 3 dias (E. coli).
 Infecções gastrintestinais. Dose: 400mg de 12/12h por 7 dias.
 Febre tifoide. Dose: 400 mg de 12/12hpor 7 dias.– Profilaxia: Em imunodeprimidos, no lugarde Sulfametoxazol e Trimetropima. Dose:400 mg de 8/8 h ou de 12/12 h.

– Profilaxia: Em imunodeprimidos, no lugarde Sulfametoxazol e Trimetropima. Dose:400 mg de 8/8 h ou de 12/12 h.

Question 22

Principais considerações ciprofloxacina:

Answer 22

– É a mais potente das de 2ª geração: 4 a 8 vezes mais para Enterobactérias e P.aeruginosa.
– Espectro: E. coli; Salmonella; Shigella;Proteus; Enterobacter; Yersinia; Morganella;Citrobacter; N. menigitidis; N. gonorrhoeae;H. influenzae; H. ducreyi; M. catarrhalis;Campylobacter; Vibrio cholerae; V.parahaemolyticus; Pausteurella multocida;Aeromonas; Legionella pneumophila; Bortedella pertussis; S. aureus coagulase + e – e ORSA. + PSEUDOMONAS AERUGINOSA
– Falhas: Pneumococo, estreptococos,enterococos, anaeróbios, clamídia,micoplasma.

Question 23

Usos clínicos ciprofloxacina:

Answer 23

– Tratamento: Salmoneloses; Osteomielites;Gram + (menos ORSA); Shigeloses; Febretifoide; Prostatite; Micobacteriosesatípicas; Micobacterium tuberculosis.
 Infecções urinárias, pulmonares ecutâneas por P aeruginosa. Dose:500 a 1000 mg de 12/12 h.
 Infecções urinárias agudas ecrônicas. Dose: 250 mg;
 Infecções respiratórias H. influenzae Enterobacter. Dose: 500 mg;
 Infecções sistêmicas (sepse, intraabdominal, meningite). Dose: 400mg de 8/8 h IV.
 Gonorréia. Dose única 500 mg de12/12 h por 7 dias.
 Cancróide. Dose: 500 mg de 12/12 hpor 7 dias.
 Endocardite estafilocócica. Dose:750 mg + 300 mg de Rifampicina de12/12 h por 28 dias.
 Diarréia dos viajantes. Dose: 500 mgde 12/12 h por 3 dias (E. coli).

ATENÇÃO! Crianças de 1 a 6 anos: metabolizamCiprofloxacina mais rápido do que os adultos,necessitando de doses maiores e intervalos menores.

Question 24

Espectro Ofloxacina:

Answer 24

E. coli; Salmonella; Shigella;Proteus; Enterobacter; Yersinia; Morganella;Citrobacter; N. menigitidis; N. gonorrhoeae;H. influenzae; H. ducreyi; M. catarrhalis;Campylobacter; Vibrio cholerae; V.parahaemolyticus; Pausteurella multocida;Aeromonas; Legionella pneumophila; Bortedella pertussis; S. aureus coagulase + e – e ORSA. + PSEUDOMONAS AERUGINOSA

OBS: maior ação para M.tuberculosis, M. lepare e Micobatériasatípicas em comparação a Ciprofloxacina

Question 25

Usos clínicos ofloxacina:

Answer 25

 Cervicites e uretrites/ clamídias.Dose: 200 mg de 12/12 h por 9 dias;
 Tuberculose. Dose: única 300 mg por6 a 8 semanas;
 Insuficiências respiratórias, urinárias,dermatológicas, biliares, ginecológicae entérica. Dose: 200 a 400 mg de12/12 h

Question 26

Principais considerações com relação a Levofloxacina:

Answer 26

– Dose única diária
– Uso ORAL e EV
– Menor ação contra P. aeruginosa do que Ciprofloxacina
– Não atravessa a barreira hematoencefálica
– Isômero levogiro da Ofloxacina

Question 27

Espectro Levofloxacina:

Answer 27

 Gram+: Streptococos faecalis, Streptococos agalactiae, Streptococos pnemoniae, Streptococos pyogenes, Staphlylococos epidermidis, Staphylococos Saprophyticus.
 Gram-: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, E.coli, H. influenza, H. parainfluenza, K. oxytoca, K. pneumonie, M. catarrhalis, P. mirabilis, P. aeruginosa.
 Chlamydia pneumonie, e Mycoplasma pneumonie.

Question 28

Usos clínicos Levofloxacina:

Answer 28

– Tratamento:
 Infecções respiratórias;
 Infecções cutâneas;
 Infecções do trato urinário;
 Osteomielite;
 Artrite séptica.
OBS: Dose para todos os tratamentos: 500 mg a cada 24 h durante 5 a 14 dias; Infusão IV lenta: 5 mg/ml.

Question 29

Monofloxacina:

Answer 29

• Moxifloxacina: 1996 Avalox® → custo bem maior que a Levo
– Espectro:
 Levofloxacina + anaeróbios;
 Ação contra Gram - (4-8x mais potente contra pneumococo)
– Tratamento:
 Os mesmos da levofloxacina;
 Infecções abdominais;
 Infecções de cabeça e pescoço;
 Infecções mistas aeróbias/anaeróbias;
 Sinusites crônicas
OBS: Dose: 400 mg, 1 vez ao dia.
ATENÇÃO! Ajuste da dose para função hepática, mas não para renal;
ATENÇÃO! Cuidado com os bradicárdicos e usuários de macrolídeos, antipsicóticos e anti-arrítmicos: o uso concomitante pode prolongar o intervalo QT no ECG;

Question 30

Moxi e Gemifloxacino apresentam, em comparação com Ciprofloxacino e Levofloxacino, as seguintes vantagens:

Answer 30

 Atividade superior in vitro contra Gram-positivos
 Maior atividade contra pneumococo, incluindo cepas resistentes a Levofloxacino.
 Vantagens farmacocinéticas e farmacodinâmicas.