Macrolídeos

Question 1

Principais considerações macrolídeos:

Answer 1

Os macrolídeos são inibidores da síntese protéica bacteriana usados como alternativas aos β-lactâmicos, principalmente em infecções respiratórias. São antibióticos de alto peso molecular, com dificuldade de ultrapassar barreiras biológicas, mas que atingem altíssima concentração intracelular.

Question 2

Mecanismo de Ação macrolídeos:

Answer 2

– Inibem a síntese de proteínas por meio de sua ligação irreversível à subunidade ribossômica 50s dos microorganismos sensíveis.
– São agentes bacteriostáticos.
– A atividade antimicrobiana aumenta em pH alcalino.
– A eritromicina acumula-se 100x mais em Gram+, atinge classicamente altos níveis intracelulares
– Dificuldade em ultrapassar barreiras biológicas.

Question 3

Resistência aos macrolídeos:

Answer 3

Resistentes: S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae

ATENÇÃO! Como as lincosamidas (clindamicina e lincomicina), as estreptograminas e o cloranfenicol também atuam na subunidade 50S, pode haver resistência cruzada entre esses antibióticos e os macrolídeos.

Question 4

Espectro de Ação macrolídeos:

Answer 4

– Os macrolídeos são ativos contra bactérias gram-positivas, cocos gram-negativos, bactérias atípicas e anaeróbicas. Os macrolídeos não são ativos contra a maioria dos bacilos gram-negativos entéricos. Os macrolídeos acumulam-se 100 vezes mais em gram-positivos, o que determina sua maior ação nesse grupo.

Question 5

Usos Terapêuticos macrolídeos:

Answer 5

– Como alternativa a alérgicos a penicilina para:
 Infecções do trato respiratório por estreptococos do grupo A;
 Pneumonia por S. pneumoniae;
Azitromicina 500 mg - 1cp ao dia por 5 dias
 Prevenção de endocardite após procedimento odontológico;
 Infecções superficiais de pele (Streptococcus pyogenes);
 Profilaxia de febre reumática (faringite estreptocócica);
 Alternativa para o tratamento da sífilis.
– Primeira escolha pra pneumonias com atípicos.

Question 6

Efeitos Adversos macrolídeos:

Answer 6

– Raramente causam efeitos colaterais consideráveis, e estes são muito mais comuns com a eritromicina;
– Hepatite colestática (+ comum): Ligada ao efeito do estolato de eritromicina, e raramente aos demais ésteres;
– Intolerância digestiva: Provocada pelo efeito pró-cinético da eritromicina;
– Reações de hipersensibilidade;
– Aumento do intervalo QT (semelhante ao encontrado em quinolonas);
– Comprometimento auditivo transitório;
– Superinfecções: por Candida sp. e Clostridium difficile (colite pseudomembranosa).

Question 7

Absorção eritromicina:

Answer 7

a) Sofre absorção incompleta, porém adequada, na parte superior do intestino delgado.
b) É inativada por ácidos gástricos, sendo necessária sua administração em forma de comprimidos de revestimento entérico.
c) Foram formulados ésteres de eritromicina (estearato, estolato e etilsuccinato), que melhoram sua estabilidade em meio ácido e facilitam sua absorção.

Question 8

Distribuição eritromicina:

Answer 8

a) Distribuem-se ampla e rapidamente por todos os tecidos, exceto cérebro e LCR.
b) Não atravessa BHE.
c) Liga-se de 70-80% a proteínas, pode chegar a 96%.
d) Atravessa a barreira placentária e também é eliminada pelo leite materno.

Question 9

Eliminação eritromicina:

Answer 9

a) T1/2 de eliminação é de cerca de 1,6 horas.

b) É excretada na forma ativa pela bile, NÃO sendo necessário o ajuste de dose em nefropatas.

Question 10

Espectro de ação eritromicina:

Answer 10

 Cocos Gram + aeróbios (estafilo e estrepto), clostrídios, corinebactérias e bacilos.
 Gram - (N. gonorrhoeae, N. meningitidis e H. influenza)
 Espiroquetas: leptospiras e treponemas
 Actinomicetos, Chlamydia sp.
 Gastroenterite por Campylobacter
 M. pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Vibrio cholerae, Legionella, Entamoeba histolytica e micobactérias atípicas.

Question 11

Usos Clínicos eritromicina:

Answer 11

 Infecções por Mycoplasma pneumoniae;
 Coqueluche: Tratamento e profilaxia dos contactantes;
 Difteria;
 Infecções por clamídias (preferir azitromicina);
 Legionelose (preferir azitromicina);
 Sífilis: alternativa à penicilina;
 Tétano: alternativa à penicilina;
 Infecções estreptocócicas e estafilocócicas: alternativa à penicilina.
OBS: Outros efeitos:
1) Apresenta um efeito adicional pró-cinético (via receptor motilina), que aumenta o esvaziamento gástrico, utilizada em alguns casos de gastroparesia.
2) Efeito anti-inflamatório

Question 12

Efeitos colaterais eritromicina:

Answer 12

 Hepatite colestática pelo estolato – Efeito colateral particular, que surge após 10 a 20 dias de tratamento e caracteriza-se por início súbito de náuseas, vômitos e cólicas abdominais. Com frequência a dor simula colecistite aguda, com falso abdome agudo. Em seguida, pode aparecer icterícia, febre, leucocitose, eosinofilia e aumento de transaminases. A biopsia hepática revela lesão colestática e as manifestações desaparecem dentro de poucos dias após a suspensão do medicamento.

Question 13

Absorção Claritromicina

Answer 13

a) Rápida absorção pelo trato gastointestinal após sua administração oral
b) Não sofre ação do suco gástrico e nem interferência pela alimentação.
c) Rápido metabolismo de 1ª passagem no fígado. Biodisponibilidade = 50%

Question 14

Distribuição Claritromicina

Answer 14

a) Tanto a Claritromicina quanto o seu metabólito, que também é ativo, distribuem-se amplamente por todo o organismo
b) Atingem concentrações intracelulares elevadas (superiores às plasmáticas), principalmente nas células fagocíticas
c) Cerca de 40 a 70% ligam-se a proteínas plasmáticas.

Question 15

Metabolização Claritromicina

Answer 15

a) Feita pelo fígado, gerando vários metabólitos, sendo um deles ativo (14-hidroxi-CL).
OBS: Existe possibilidade de interações!

Question 16

Eliminação Claritromicina

Answer 16

a) Excreção predominantemente renal, mas também apresenta eliminação hepática considerável. Suas doses devem ser ajustadas em pacientes nefropatas, mas não é necessário o ajuste em hepatopatas.
b) t1/2 da Claritromicina e da 14-hidroxiclaritromicina é de 3-7 horas (uso 2x/dia) e 5-9 horas, respectivamente.

Question 17

Espectro Claritromicina

Answer 17

 Em comparação com a eritromicina, a claritromicina é mais ativa contra bactérias atípicas, como clamídias, micoplasmas e legionelas, e também contra cocos gram-positivos (estreptococos e estafilococos).
 Apresenta maior atividade contra H. influenzae, Moraxella. catarrhalis, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, e mantém atividade contra Streptococcus pneumoniae, justificando seu emprego em infecções de vias aéreas superiores e inferiores.
 Boa atividade contra M. leprae, M. avium-intracellulare e outras micobactérias atípicas, e também contra alguns protozoários (T. gondii; Cryptosporidium sp.; Plasmodium sp.), assim como a azitromicina.

Question 18

Claritromicina

Answer 18

 Infecções de VAS e VAI;
a) Faringites, amigdalites, sinusites, otite média, bronquite aguda e crônica agudizada, (bronco)pneumonias
b) Haemophilus influenza
 Piodermites: Impetigo, furunculose e celulite (por estreptococos e estafilococos);
 Infecções por clamídias (preferir azitromicina);
 Legionelose (preferir azitromicina).
 Helicobacter pylori
 Toxoplasma gondii: alternativa pra sulfa em SIDA, associada à pirimetamina.
 M. avium (associada com etambutol e ofloxa ou ciprofloxacina) e M.leprae.

Question 19

Absorção azitromicina:

Answer 19

a) Rápida absorção intestinal após administração por via oral;
b) Não deve ser administrada com alimentos (43% de redução);
c) Antiácidos (hidróxido de alumínio e magnésio) diminuem as concentrações séricas máximas);
d) Biodisponibilidade de 40%;
e) Comprimidos parecem ter melhor absorção do que cápsulas.

Question 20

Distribuição azitromicina:

Answer 20

a) Distribuem-se amplamente em todos os tecidos, exceto LCR;
b) Atinge altas concentrações no interior das células, principalmente nos macrófagos, monócitos, PMN e fibroblastos;
c) Cerca de 30 a 50% ligam-se a proteínas plasmáticas.

Question 21

Metabolização azitromicina:

Answer 21

a) Sofre algum metabolismo hepático;

b) Gera metabólitos inativos.

Question 22

Eliminação azitromicina:

Answer 22

a) 72% é eliminado na forma ativa;
b) A eliminação se dá, principalmente, pela via hepática e pela mucosa intestinal (50% da dose absorvida);
c) Eliminação urinária é lente e é responsável por apenas 6%;
d) t1/2 de eliminação é de 40 a 68 horas, devido aos extensos sequestros e ligações teciduais.

Question 23

Espectro azitromicina:

Answer 23

 Em geral, é menos ativa do que a Eritromicina em gram-positivos (estreptococos e enterococos) e mais ativa contra gram-negativos (H. influenzae e Campylobacter spp) e bactérias atípicas, não apresentando grandes diferenças quando em comparação com a Claritromicina.
 Boa atividade contra M. avium-intracellulare e outras micobactérias atípicas, e também contra alguns protozoários (T. gondii; Cryptosporidium sp.; Plasmodium sp.), assim como a Claritromicina.
 Muito ativa contra M. catarrhalis, Chlamydia spp., M. pneumoniae, Fusobacterium spp, N.gonorrhaeae, Escherichia coli, Salmonella, Shigella e Yersinia.

Question 24

Usos terapêuticos azitromicina:

Answer 24

 Uretrite não-gonocócia: Chlamydia trachomatis (Dose única, 1g);
 Usos semelhantes à claritromicina, incluindo infecções respiratórias e dermatológicas;
 Sífilis primária e secundária;
 Cancróide (H.ducreyi);
 Doença de Lyme;
 Micobactérias atípicas, febre tifoide não complicada.
 Gonorreia
 Infecções pulmonares – alternativa valiosa para pneumonias;
 Doença dos legionários (Legionella pneumophila) – Dose: 500mg, VO, 1x/dia, durante 10 a 14 dias.

Question 25

Absorção espiramicina:

Answer 25

a) Rápida absorção via oral;

b) Não sofre interferência pelos alimentos

Question 26

Distribuição espiramicina:

Answer 26

a) Não atravessa BHE;
b) Alcança alta concentração na placenta, mas não atravessa. No entanto, níveis sanguíneos fetais variáveis já foram referidos. Dessa forma, o tratamento precoce com espiramicina pode prevenir a transmissão do T. gondii para o feto e até agir contra o agente em alguns tecidos fetais, o que não garante ação terapêutica no cérebro fetal.

Question 27

Metabolização espiramicina:

Answer 27

a) Metabolização hepática e lenta – formação de metabólitos ativos.

Question 28

Eliminação espiramicina:

Answer 28

a) t1/2 de aproximadamente 8 horas;
b) Eliminação majoritariamente biliar, sendo a concentração biliar 40x maior do que a concentração plasmática;
c) Também é eliminada pelo leite materno, não sendo recomendada durante a lactação.

Question 29

Usos terapêuticos espiramicina:

Answer 29

 Tratamento de Toxoplasmose em gestantes (3g/dia, durante toda gestação). NÃO deve ser usada para tratamenro de Infecção congênita, Uveíte toxoplásmica e nem para a toxoplasmose do indivíduo imunocomprometido. Nessas situações, a toxoplasmose deve ser tratada com a associação de sulfadiazina com pirimetamina
 Infecção por cocos Gram + em pacientes alérgicos à penicilina;
 Gengivites e outras infecções leucodentárias

Question 30

Reações adversas espiramicina:

Answer 30

 Relatos de hemólise em pacientes com deficiência de G6PD (raro)
 Prolongamento do segmento QT
 Reações agudas ao fármaco – Stevens Johnson

Question 31

Efeitos diversos macrolídeos:

Answer 31

 Febre, eosinofilia e erupções cutâneas, que podem ocorrer isoladamente ou em combinação.
 Hepatite colestática (ESTOLATO de eritromicina).
 Superinfecção por Candida sp.
 Hipersensibilidade
 Colite pseudomembranosa (Clostridium difficile).
 Claritromicina: rara trombocitopenia, taquicardia ventricular e psicose maníaca aguda. (W. Tavares, 2002).
 Perda auditiva dose-dependente.

OBS: Claritromicina e Azitromicina são melhor toleradas e causam menos efeitos adversos que a Eritromicina.

Question 32

Interações Medicamentosas eritromicina:

Answer 32

• A eritromicina potencializa os efeitos de: astemizol, carbamazepina, glicocorticóides, ciclosporina, digoxina; alcalóides do esporão do centeio, terfenadina, teofilina, valproato e warfarina. O mecanismo provável é a interferência no metabolismo mediado pelo citocromo P450.
• Eritromicina e Claritromicina tem padrão de interação medicamentosa semelhante devido à semelhança estrutural.
• A azitromicina parece estar ausente dessas interações, pois a estrutura é distinta.