Seminarium_Modul 2 Formulering Flashcards
Parenteralia
1.1 De vanligaste vägarna att injicera parenteralia är intravenöst, intramuskulärt och subkutant. Ange för dessa tre parenterala administreringsvägar möjliga fysikaliska system för en beredning och normalintervall av injektionsvolymer för respektive administreringsväg.
Inte olja fas i intervenös för att vi kan inte ha olja i blodet, det påverkar alveoler
Injektion: Momentant
Infusion: Längre tid (Större volym). Mer än 15 ml —> Celler sprängas
Dessa intervall är vanliga, men det måste inte vara det (Det kan vara 1ml)
Mer än 5 ml subkutant, skulle huden sprängas för att vi har lite volym subkutant som huden kan inte ta emot den höga volymen.
1.2 En viktig fråga vid administrering av parenterala beredningar är deras säkerhet. Vilka farmaceutiska grundkrav ställs på parenterala beredningar för att dessa skall vara säkra att administrera?
Pyrogenfria behöver de inte vara om beredningen är hög i volym. För att testa det —> Försöksdjur som injiceras med beredningen.
SAL: 1 enhet som är kontaminerad per 10^6 enheter
Steril: Fri från liv, avdödning och filtrering
Samma osmotisk tryck som i kroppen
Om man frisätter LM som är bas eller syra kan buffert i vårt system neutraliserar det snabbt.
Löslighet
Hållbarhet
Ovan 2 är anledning till isohydriska.
Flerdos måste vara konserverad (Lägg till det i kravet).
1.3 Beskriv i form av ett schematiskt förlopp som visar relevanta konsekutiva fysikaliska processer frisättningen från nedanstående typer av parenterala depåpreparat. Diskutera också för respektive depåpreparat vilka formuleringsfaktorer som kan användas för att styra frisättningshastigheten.
a) Vattensuspension
b) Oljelösning
1.3 Beskriv i form av ett schematiskt förlopp som visar relevanta konsekutiva fysikaliska processer frisättningen från nedanstående typer av parenterala depåpreparat. Diskutera också för respektive depåpreparat vilka formuleringsfaktorer som kan användas för att styra frisättningshastigheten.
a) Vattensuspension
Upplösning – diffusionstransport i vävnadsvätska – absorption till blodkärl
Upplösningssteget vanligen hastighetsbestämmande, väsentliga formuleringsfaktorer:
1- Löslighet API
2- Partikelstorlek API
Partiklar måste ha upplösningssteg och diffusionssteg.
b) Oljelösning
Diffusionstransport i oljefas – fördelning o till v - diffusionstransport i vävnadsvätska – absorption till blodkärl
Diffusionstransport eller fördelning till vävnadsvätska vanligen hastighetsbestämmande, väsentliga formuleringsfaktorer är:
1- Viskositet och volym olja
2- Koncentration API i vehikel
3- Fördelningskoefficient o/v: Det kan man styra genom att löslighet i oljefasen
1.4 Det finns ett stort antal insulinberedningar som är godkända läkemedel där utformningen av dessa produkter varierar, bl.a. för att styra effektdurationen av insulin (kortverkande, medellångverkande och långverkande preparat). Redogör för hur formuleringen av nedanstående produkter har varierats för att styra deras farmakokinetiska egenskaper.
a) Novorapid
b) Novomix
c) Tresiba
1.4 Det finns ett stort antal insulinberedningar som är godkända läkemedel där utformningen av dessa produkter varierar, bl.a. för att styra effektdurationen av insulin (kortverkande, medellångverkande och långverkande preparat). Redogör för hur formuleringen av nedanstående produkter har varierats för att styra deras farmakokinetiska egenskaper.
a) Novorapid
b) Novomix
c) Tresiba
Insulin finns i blodcirkulationen som hexamerer där insulinmolekylerna hålls samman i komplex med zink. Monomeren utövar effekten efter frisättning från hexamer.
Novorapid
Injektionsvätska i form av lösning för sc injektion. Snabbverkande. Från produktresumé: ” I NovoRapid har aminosyran prolin ersatts med asparaginsyra i position B28, vilket minskar tendensen att bilda hexamerer, som kan ses med lösligt humant insulin. NovoRapid absorberas därför snabbare från subcutis jämfört med lösligt humant insulin.”.
Novorapid (Diabetes LM som används för att man ska banta med): Lösning som är kortverkande, (innan patienter ska käka).
Från aminosyra bytt till asparaginsyra, ingen hexamer
Insulin molekyl: Stor att ta sig därifrån, men om den är i monomer blir det lättare.
Novomix – sc injektion
Injektionsvätska i form av suspension för sc injektion.
Kombination av snabbverkande och långsamverkande (kallad bifasisk). Kombination av snabbverkande monomerer och långsamt absorberande insulin från partiklar som finns i subkutan depå.. Från produktresumé: I insulin aspart är aminosyran prolin ersatt med asparaginsyra i position B28 och därmed minskar tendensen att hexamerer som kan ses med lösligt humant insulin bildas. Insulin aspart i den lösliga fasen av NovoMix 70 utgör 70% av det totala insulinet; detta absorberas snabbare från den subkutana vävnaden än den lösliga insulinkomponenten i bifasiskt humant insulin. De återstående 30% är i kristallin form som protamin-kristalliserat insulin aspart; detta insulin har en utdragen absorptionsprofil liknande den för humant isofant (NPH) insulin.”
Novomix (Mix, innebär att kort och snabb, kristallin som var protaminsulfat som är upplösningsstyrt —> Suspension —> Medellångverkande
Tresiba – sc injektion
Injektionsvätska i form av lösning för sc injektion. Långsamverkande. Långsamverkande genom bildandet av hexamerkomplex som långsamt frisätter monomerer från subkutan depå. Från porduktresumé: ”Efter subkutan injektion bildas lösliga och stabila multihexamerer, vilket skapar en depå av insulin i den subkutana vävnaden. Insulin degludek-monomererna separerar gradvis från multihexamererna vilket ger en långsam och kontinuerlig tillförsel av insulin degludek i blodet.”
Långverkande 42h (1-2 dygn), inte mer än detta, för att det finns risk att man inte kan justera, hypoglykemi eller hyperglykemi.
Komplexbundet med degludek, att det bildar stabila hexamerer och de separeras gradvis och de frigör monomerer och det var inte suspension. Immunreaktioner, grispankreas om man har då fel aminosyror. Insulin är intressant med formuleringar, för att insulinet ger ekonomi.
Ophtalmica (oftalmiska/olulära läkemedel)
2.1 I nedanstående figur visas koncentrationen i kammarvattnet i ögat som funktion av pH av en lösning som i en experimentell in vivo-studie administrerades i ögat i form av lösningar av två aktiva substanser, nämligen Pilokarpin (en svag bas) och OJR 571 (en läkemedelskandidat som är oladdad över hela pH-intervallet). Diskutera möjliga förklaringar till den kraftiga effekten av pH på upptaget av aktiv substans i ögat.
Ophtalmica (oftalmiska/olulära läkemedel)
2.1 I nedanstående figur visas koncentrationen i kammarvattnet i ögat som funktion av pH av en lösning som i en experimentell in vivo-studie administrerades i ögat i form av lösningar av två aktiva substanser, nämligen Pilokarpin (en svag bas) och OJR 571 (en läkemedelskandidat som är oladdad över hela pH-intervallet). Diskutera möjliga förklaringar till den kraftiga effekten av pH på upptaget av aktiv substans i ögat.
Möjliga faktorer som påverkar/styr kurvornas utseende:
1- Effekt av pH på permeabilitet av cornea /passage genom epitel (epitel skadas vid mycket låga pH)
2- Effekt av pH på tårproduktion i ögat och borttransport av droppar (låga och höga pH)
3- Effekt av pH på laddning av API (gäller pilokarpin, svag bas)
Utanför 7.4 pH —> Irriterat öga och tår produktion ökar.
Konc beror på permeabilitet och tid för att LM ska nå ögat.
Sur och basisk pH—> lägre mängd som kommer in
PH 1 i ögat, det fräter ner och vi får snabb LM som kommer in —> Blindhet
Efter fysiologiskt pH, håller den sig plant (För en bas beredning), blir oladdad, oavsett om det blir tår produktion.
Kommentarer till profilerna i grafen:
Mycket lågt pH (ca 2): Skador på cornea, ökat upptag
Låga pH (4-6): Irritation och tårproduktion samt för pilokarpin laddad substans.
Omkring neutralt pH (7-8): Ökad grad av oladdad pilokarpin i kombination med mer gynnsamma pH ur toleranssynpunkt. Pilokarpin helt oladdad vid ca pH 9.
Höga pH (9-10): Ökad grad av oladdad pilokarpin (Pilokarpin helt oladdad vid ca pH 9) ger goda förutsättningar för upptag men ökat pH kan igen åka irritation och tårflöde (syns för OJR 571).
2.2 Flytande och halvfasta läkemedel för administrering i ögat kan utformas på en rad olika sätt för att påverka det lokala upptaget och effekten av läkemedlet i ögat. Beskriv funktionen för de hjälpämnen som ingår i nedanstående produkter och hur dessa kan påverka upptaget av aktiv substans i ögat.
a) Taptiqom (Lösning)
b) Simbrinza (Suspension)
c) Prednisolon mibe
d) Noviform
2.2 Flytande och halvfasta läkemedel för administrering i ögat kan utformas på en rad olika sätt för att påverka det lokala upptaget och effekten av läkemedlet i ögat. Beskriv funktionen för de hjälpämnen som ingår i nedanstående produkter och hur dessa kan påverka upptaget av aktiv substans i ögat.
a) Taptiqom (Lösning)
Glycerol: Viskositet höjare - förlänga kontakttiden mellan lösningen och ögat genom att öka dess tålighet och förbättra dess förmåga att stanna kvar på ögatens yta
Dinatriumfosfatdodekahydrat: buffert
Dinatriumedetat: kelaterande agent som används för att binda metaller och förhindra deras negativa inverkan på lösningen. FUNGERAR SOM ANTIOxidANT
Polysorbat 80: Vätmedel (öka lösningens förmåga att blandas med tårar och spridas jämnt över ögats yta)
Saltsyra och/eller natriumhydroxid för att justera pH
Vatten för injektionsvätskor.
Ytaktivt, påverkar ytspänning, för att det påverkar droppstorlek
Lägre ytspänning —> Mindre droppar !!!!!!
Engångsdos = ingen konserveringsmedel
Taptiqom: Mot Högtryck i ögat
b) Simbrinza (Suspension)
Bensalkoniumklorid Propylenglykol Karbomer 974P Borsyra Mannitol: Borsyra (osmolalitet)
NatriumkloridTyloxapol: Natriumklorid (osmolalitet)
Saltsyra och/eller natriumhydroxid (för att justera pH)
Renat vatten
KONSVERVERINGSMEDEL
Viskosisitehöjare
Simbrinza: Mot högtryck i ögat
c) Prednisolon mibe
Prednisolon mibe
Ögondroppar, suspension. Kontroll av pH och osmolalitet (irritation), konserverade.
Sannolikt viskös suspension (HPMC) för längre kontakttid. Svårlösligt derivat i partikulär form som efter upplösning snabbt kan penetrera epitelet i cornea (”Prednisolonacetat har visats snabbt penetrera hornhinnan efter lokal administrering av en suspension”). Möjligen kan partiklarna pga viss adhesion till cornea vara svårare att skölja bort och således ge längre kontakttid. Hjälpämnen:
Borsyra (osmolalitet)
Natriumcitrat: buffert
Natriumklorid (osmolalitet)
Hypromellos (viskositet) -förbättra dess förmåga att stanna kvar på ögats yta och därmed öka upptaget av den aktiva substansen.
Polysorbat 80 (vätmedel)
Natriumedetat (komplexbildare) -
Bensalkoniumklorid (konservering)
Natriumhydroxidlösning eller saltsyralösning för pH-justering
Vatten för injektionsvätskor.
Prednisolon mibe: Kortikoider, som har låg löslighet, därför gör man suspension.
d) Noviform
Noviform
Ögonsalva mot lättare yttre ögoninflammationer. Fet salva, vanligt för ögonsalvor (irritation, uppehållstid).
Syfte: Ökad kontakttid, förlängd effekt, ökad lokal tillgänglighet.
Förpackning: Tub. Dosering: En salvsträng (½-1 cm) appliceras på insidan av ögonlocken 1-2 gånger dagligen. Salvan kan under en begränsad tid lägga sig som en hinna över ögat varför det är lämpligt att applicera en dos i samband med sänggåendet (synstörningar).
Hjälpämnen (per gram salva):
Cetostearylalkohol (konsistensgivare) – 24,5 mg
Ullfett (salvbas) – 161,4 mg - fet bas som används för att ge salvan dess grundläggande struktur och mjukgörande egenskaper. Det kan bidra till att återfukta och skydda ögat genom att bilda en skyddande barriär som förhindrar fuktavdunstning och skyddar mot yttre påverkan
Vitt vaselin (salvbas)
Flytande paraffin (konsistensgivare)
Enbart blandning av feta salvbaser eller salvbaser och konsistensgivare för att erhålla rätt konsistens (mängdangivelser oklart). Ullfett innehåller naturliga emulgatorer men inget vatten ingår.
