Läkemedels hållbarhet Flashcards
Förpackning och förvarning
Förpackning och förvarning
Tabletter: Problem kan vara att tabletter blir mjuka eller API är hydrolyskänslig och bryts ner av fukt.
Fysikalisk hållbarhet: Att tabletter blir mjuka.
Kemisk hållbarhet: Att de bryts ner av fukt.
Nitroglycerin: Kan avdunsta och interagera med förpackningen och påverka dosen.
Vissa ögonberedningar: Lösning som är ljuskänslig kan få problem med kemisk hållbarhet.
Pulver eller garnolat: Beredningen görs innan patienten får LM:et. Olika nedbrytningshastighet om beredningen förvaras i kylskåp eller i rumstemp.
“Begränsad hållbarhet” är ett gammalt begrepp.
Vad innefattar hållbarhetsbegreppet?
Vad innefattar hållbarhetsbegreppet?
Innefattar: Kemiska, fysikalisk och mikrobiologiska hållbarheter:
Ett läkemedel ska vara hållbart. LM är komplexa kemiska system, därför förändras över tid:
Hållbarhet: Förmåga att motstå dessa förändringar.
Produkten ska uppfylla specifikationer hela den tänka lagring och användningstiden.
Produkten får förändras, men förändringar måste ligga inom gränser, så att man har kontroll på dessa förändringar.
En lång lagring och användningstid: Utgår man från att LM ska förändras, men man måste prediktera hållbarhet för att säkerställa en hållbart.
- Kemiskt:
Bibehållen kemisk struktur hos verksam substans - Fysikaliskt:
Produkten ska ej förändras fysikalisk - Mikrobiologiskt:
Ej tillväxt av mikroorganismer
Ett läkemedel måste vara hållbart: För att terapeutisk effekt inte ska förändras ska man tänka på. Effekt ska vara samma under tillverkning, analys och lagring, samt försäljning och användning:
* Tillverkning
* Analys
* Lagring
Produkten ska kunna vara hållbar och kunna lagras
Mikrobiell hållbarhet
Mikrobiell hållbarhet
Vad påverkar:
▪ Kontamination
▪ Förstörelse efter tillväxt (spoilage)
Faktorer:
▪ Val av förpackning
▪ Val av konserveringsmedel
▪ Tillverkning
Fysikalisk hållbarhet
Fysikalisk hållbarhet
Vad påverkar:
▪ Sorption
▪ Utfällning
▪ Fasseparation
▪ Sedimentering
Faktorer:
▪ Val av förpackningsmaterial
▪ Val av lösningsmedel
▪ Val av emulgator
▪ Viskositetshöjare
▪ Tillsats av hjälpämnen
Olika bekymmer beroende på beredningsformer:
Olika bekymmer beroende på beredningsform
Olika bekymmer beroende på beredningsform
Lösningar:
Kemiska hållbarhet problemen är: Hydrolys, oxidation, isomerisring
Fysikaliska hållbarhet problemen är: Fällning och sorption
Emulsion: Fysikaliskt instabila
Kemiska hållbarhet problemen är: Hydrolys, oxidation, racemisering
Fysikaliska hållbarhet problemen är: Koalescens, flockulering, gräddsättning och fasinversion
För att undvika fysikaliska problemen är det viktigt att undvika temperatur växlingar.
Suspension:
Kemiska hållbarhet problemen är: LM i löst form är känsliga för nedbrytning
Fysikaliska hållbarhet problemen är: Kristallväxt (Kopplat till temperatur växlingar) och kakning (Kopplat till formulering och lagring): Kakningen kan man hantera med viskositethöjare eller ytaktivt ämne.
Fast beredningsform:
Kemiska hållbarhet problemen är: Hydrolys (Med fukt i luften) och oxidation
Fysikaliska hållbarhet problemen är: Efterhårdning av tabletter (Att de blir hårda), söndertrasning av tablett (Att de blir mjuka), missfärgning och upplösning av kapselhöljet: Detta kommer att påverka delbarheter och upplösning, så att kapseln lösas upp t.ex.
Kemisk hållbarhet
Kemisk hållbarhet
Vad påverkar:
▪ Hydrolys: Syror och amider som penicillin
▪ Oxidation: En vanlig nedbrytningsväg. LM kan utsättas av syre
▪ Isomerisering (Racemisering)
De översta är viktigaste
▪ Fotokemisk nedbrytning
▪ Polymerisering
Faktorer: Kemiska hållbarhet kan påverkas via nedan:
▪ Temperatur: Sänka temp under lagring. Lägre temp minskar reaktionshastighet. Generellt sett så ger ökande temperaturer ökande reaktionshastigheter
▪ pH: Om vi har syror eller baser
▪ Koncentration av reaktanter: Man kan göra suspension istället för lösning
▪ Ljus: Förpackning som skyddar mot ljus —> Mindre energi i systemet och lägre reaktionshastighet
▪ Tillsats av hjälpämnen: Antioxidant
Tillsätt inte flera hjälpämne för att maskera dålig tillverkning och förvaring.
Hydrolys
Hydrolys: Vanligaste nedbrytningssätt
Innebär att bindningar bryts på grund av närvaro av vatten
▪ Vanligaste nedbrytningsvägen
▪ Vattenmolekyl attackerar grupper som är känsliga för hydrolys.
Ex på läkemedel som är hydrolyskänsliga:
▪ Antibiotika
▪ Barbiturater
▪ Vitaminer
▪ ASA
Faktorer som påverkar hydrolys - Förhindra hydrolys genom dessa faktorer:
* Temperatur
* pH
* Lösningsmedel: Lösningsmedel som inte är vatten
Hur kan man förhindra hydrolys?
▪ pH-inställning / val av buffert
▪ Val av lösningsmedel
▪ Solubilisering
▪ Suspension: Från lösning till suspension
▪ Komplexbildning
▪ Kemisk substitution
▪ Frystorkning
▪ Förvaringsföreskrifter: Förvara i torr miljö
Formulering, förpackning och tillverkning (I syfte att minska förutsättningar för hydrolys)
Kemiska strukturer känsliga för hydrolys:
Estrar
Amider (Till karboxylsyra - Paracetamol)
Laktoner (Antibiotika)
Karbameter
Ex.; hydrolys av acetylsalicylsyra
Ex.; hydrolys av acetylsalicylsyra
- För hydrolyskänsliga läkemedel är det viktigt att välja rätt pH
- En pH-profil visar hur reaktionshastigheten förändras vid olika pH
I diagram med:
Y-axel: Hastighetskonstant
X-axel: pH-värde
ASA: Reaktionen går snabbt vid sura pH och ännu snabbare vid basiska pH.
Långsammare reaktion vid fysiologisk pH. Vid hydrolys finns alltid en optimal pH där reaktionen går långsammare
Oxidation
Oxidation: Komplex reaktion
▪ Oxidation är den näst vanligaste nedbrytningsvägen för läkemedel (efter hydrolys).
▪ Substanser som oxideras förlorar elektroner: Ökar kol-syre bindningar och reducerar kol-väte bindningar —> Oxidationstalet ökar
Kan ske i kontakt med syre i luft eller vatten.
Spontan reaktion
Kan ske via kedja processer
Oxidationen av adrenalin gör att man får problem med att man får annan aktivitet och effekt på adrenalinet.
Ex på oxidationskänsliga läkemedel och hjälpämnen:
* Vitaminer
* Steroider
* Adrenalin
* Dopamin
* Morfin
* Oljor och fetter
Faktorer som påverkar oxidation:
* Syre
* Metalljoner
* pH
* Temperatur
* Ljus
Hur kan man förhindra oxidation?
▪ Byt atmosfär: Avgasa som inte släpper igenom syre
- Kvävgas: Genom att ersätta syret i luften med en inert gas, såsom kvävgas, minskar man tillgången på syre och därmed risken för oxidation.
▪ Antioxidantia: Kombineras med Metallkomplexbildare:
1. Reduktionsmedel
2. Stoppar kedjereaktion
▪ Metallkomplexbildare
- EDTA
▪ Förpackning som inte är genomsläpplig (Glas eller Aluminium)
▪ Förvaringsinstruktioner
Racemicering
Racemicering: Omlagring från aktiv eller den andra formen:
Substanser som kan genomgå racemicering, har olika aktivitet och kan skilja från biverkningar
Adrenalin: Är hydrolys, oxidations och racemicerings känslig.
Vid låg pH och hög temperatur —> Racemicering
Över pH 5 —> Oxidations risk
▪ Ger många gånger produkter som är inaktiva
▪ Enantiomerer kan ge olika biverkningar
Ex på läkemedel känsliga för racemisering:
* Hyoscyamin (belladonna)
* Adrenalin
* Tetracyklin
Faktorer som påverkar racemisering:
* pH
* Temperatur
Hur kan man förhindra racemisering?
▪ pH-inställning
▪ Förvaringsföreskrifter
Kemisk hållbarhet i fasta system
Kemisk hållbarhet i fasta system: Kemiska hållbarhet är kopplat till även fasta system:
Påverkas av:
▪ Mängd vatten i systemet
▪ Omgivande fukthalt
▪ Fastfasstruktur: Ta intill sig fukt
▪ Hjälpämnen
▪ Temperatur
▪ Ljus
▪ Syre
Hur beskriver vi ett läkemedels hållbarhet?
Hur beskriver vi ett läkemedels hållbarhet?
Begreppet hållbarhetstid (shelf-life) används för att beskriva ett läkemedels hållbarhet. Hållbarhetstiden förkortas t10%.
Hållbarhetstiden ska vara satt så att:
▪ Max 10% av deklarerad halt läkemedel har brutits ned.
▪ Läkemedlet har bibehållna egenskaper
▪ Inga toxiska nedbrytningsprodukter har bildats.
▪ Ett preparat bör ej lagerhållas mer än 5 år
För extemporeläkemedel är hållbarhetstiden satt lika med förbrukningstiden!
Att förutsäga hållbarhet
Att förutsäga hållbarhet
- Hållbarhet kan förutsägas genom att bestämma en läkemedelssubstans reaktionsordning (hur reaktionshastigheten beror på koncentrationen av reaktanter)
- Reaktionsordningen kan vara 0:te, 1:a, 2:a osv.
- 0:te och 1:a är särskilt viktiga i farmaceutiska sammanhang. 0:e och 1:a är viktiga ordningar
- Olika reaktionsordning ger olika koncentration-tid-profiler:
Att förutsäga hållbarhet görs oftast via konc. mot tid plott: Antingen linjär eller icke-linjär diagram
Man kan bestämma reaktionsordningen genom att prediktera vilken ordning man har, men man måste ändå bevisa det med labb.
0:te ordningens reaktionskinetik
0:te ordningens reaktionskinetik
▪ Nedbrytningshastigheten oberoende av reaktanternas koncentration.
▪ Ger konstant minskning av koncentrationen
0:te ordningens reaktionsordning gäller exempelvis för:
* Nedbrytning av läkemedel i suspensioner
* Många nedbrytningsreaktioner i fasta beredningar
Y-axel: konc.
X-axel: Tid
C0 = ursprungskoncentrationen: Där linjen skär Y-axel
k0 = hastighetskonstanten (Enhet: koncentration/tidsenhet): Viktigt för att avgöra vilken ordning, olika ordningar har olika enheter på K.
Ju snabbare LM bryts ner —> Desto brantare linje och högre värde på K.
Att räkna på 0:te ordningens kinetik
Att räkna på 0:te ordningens kinetik - Räta linjnes ekvation:
Y-axel: konc.
X-axel: Tid
Förändringen i koncentration per tidsenhet är konstant:
-dC / dt = k0
Integrering ger ekvationen: Ct = C0 – k0 * t
Hållbarhetstid: t10% = 0.1*C0 / k0
Halveringstid: t50% = 0.5*C0 / k0
C0 = ursprungskoncentrationen
k0 = hastighetskonstanten (Enhet: koncentration/tidsenhet)
