Oral biofarmaci Flashcards
Vad är biofarmaci?
Vad är biofarmaci?
Är en del av galenisk farmaci som undersöker hur val av substans, påverkar LM frisättning och dess upptag.
Biofarmaci undersöker effekten av:
1. Substansens fysikalkemiska egenskaper …
2. Läkemedelsformens utformning …
3. Administreringsväg …
på: hastigheten och mängden aktiv substans som absorberas
Olika LM produkter kan utformas på olika sätt, beroende på administreringsväg och LM:ets funktion.
Vad händer egentligen när du tar en tablett?
Vad händer egentligen när du tar en tablett?
1- Absorption
Transportvägar:
- Transcellular passiv diffusion: Vanligaste. Läkemedlet passerar direkt genom cellmembranet och in i cellen genom diffusion över lipidlagret. Detta sker vanligtvis för läkemedel som är små och lipofila LM.
-”Lipinski ́s rule of 5”:
Bra absorption är troligt om: (Förutsäga / sannolikhet att något absorberas bra):
Om den uppfyller 3, har LM sannolikt bra absorption:
*Det är färre än 5 vätebindningsdonatorer (Summan av NH och OH). Antal H bundna till N och O.
*MW under 500
*Log P under 5
*Det är färre än 10 vätebindningsacceptorer (summan av N and O) - Paracellulär passiv diffusion: Genom celler. Vid paracellulär passiv diffusion passerar läkemedlet mellan cellerna istället för genom dem.
-Små hydrofila läkemedel - Bärarmedierad transport: Med bäraremolekyler. Denna mekanism involverar transport av läkemedel över cellmembranet med hjälp av specifika bärarmolekyler.
-Influx/Efflux
2- Distribution: LM:et fördelar sig mellan blodet och olika organ, beroende på den aktiva substansen (Fett eller vatten miljö). Denna distribution sker under en tid som beror på blodgenomströmning.
* Fördelningen mellan:
-blod och plasmaprotein
-plasma och intersititum (mellan cellerna)
-interstitium och intracellulära utrymmet (vävnader)
- Beror på fysikalkemiska egenskaper av den aktiva substansen och sammansättningen av organet
- Tiden för att uppnå jämvikt för varje organ beror av blodgenomströmningen i organet
3- Metabolism och Elimination:
Metabolism är en enzymatisk process som omvandlar den läkemedelsmolekylen till en molekyl som är mer lättutsöndrad.
Elimination av LM substanser varierar, då den är beroende på om substansen är polär eller opolär, via njure eller lever.
Polära läkemedel tenderar att elimineras genom njurarna. Dessa läkemedel filtreras från blodet till njurarna och utsöndras sedan med urinen. Opolära läkemedel kan elimineras genom levermetabolism eller utsöndring i gallan och sedan elimineras via avföring.
Ovan nämns alltså ADME-egenskaper, där förloppet sker under en tid som beror på den enskilda individen.
Det viktigaste att åstadkomma med en beredning är ett den aktiva substansen kan lösas upp och gå i lösning —> Bra absorption för att bygga på terapeutik koncentration.
Förloppet: Patienten tar sin tablett och sväljer ner det —> kommer till magsäcken, den måste lösas upp och falla sönder för att gå i lösning på molekylär nivå.
Löslighet blir det hastighetbestämmande steget för hela förloppet.
Absorption via mag-tarm kanalen
Absorption via mag-tarm kanalen
Tarmväggens uppbyggnad - Tarmväggens olika lager:
- Mucosa: Längst in. Det inre lagret av organväggen.
- Submucosa
- Cirkulärt muskellager
- Longitudinellt muskellager
Cirkulärt muskellager och Longitudinellt muskellager är musleklager
- Serosa (bindväv)
Mag-tarm kanalen:
1- Matstrupe: För LM att komma ner. Har inte mycket funktion, då den transportera saker ner till magsäcken.
2- Magsäcken: Skyddar tarmen och bryter ner mat.
3- Tunntarm: Flytande material kommer ner från magsäcken, när nedre magmunnen öppnar sig. Näring absorberas mest i tunntarmen, även LM, tack vare den stor ytan och en lång väg.
4- Tjocktarm
5- Kolon
Matstrupe
Magsäck
Magsäckstömning
Matstrupe: Transponera saker från munnen till magsäcken:
-25 cm lång och 2 cm i diameter
-Uppgift: transportera föda till magsäcken: LM stannar inte kvar i matstrupen, då det tar 10-14 sek för att komma ner till magsäcken.
-Tid: 10-14 sekunder
-Peristaltiska rörelser för ner materialet som svalts: Flytande beredningar kommer ner lättare. Medan tablett kan fastna eller irritera slemhinnan, man ska man inta tabletten med vatten.
-Gravitationen kan underlätta passagen
-Läkemedlet kan fastna!
Magsäck; Bryta ner mat och skyddar tarmen. Detta möjliggörs med lågt pH och HCl, som säkerställer att inga mikroorganismer kommer ner till tarmen. Ur ett LM perspektiv, måste aktiva substanser klara sig av det sura pH:et, där ingen kemisk nedbrytning får förekomma. Aktiv substans som inte klarar av pH måste skyddas mot detta pH, genom ett hölje som inte bryts ner tills pH är hög.
Uppgifter:
-Tillfällig förvaring av föda
-Bryta ner föda
-Skydda tarmen mot skadliga ämnen
Saltsyran i magsäcken ger ett pH på 1-3,5
Hållbarheten hos läkemedlet viktigt, kan skyddas med enterodragering
Magsäckstömning:
-Fastande: 5-30 minuter
-Födointag: upp till 2 timmar
Ovan anges tid i magsäcken, tills den kommer ner till tarmen.
En beredning börjar oftast sönderfalla och lösas upp: LM som lösas upp i magsäcken, kommer ner, men fast tablett inte kommer ner när magmunnen öppnar upp.
Magtömning
Magtömning
Skillnad mellan en fast och lösning beredning i magsäcken:
Den fasta beredningen måste lösas upp i magsäcken innan den kommer ner till magsäcken, därför, uppkommer oftast högre andel av den fasta beredningen än den lösliga beredningen i magsäcken.
Det finnas en högre andel av den fasta beredningen i magsäcken under en längre tid jämfört med en lösning.
En lägre andel av den ursprungliga lösningen som finns kvar i magsäcken vid någon given tidpunkt jämfört med en fast beredning.
Tunntarm
Tjocktarm
Uppgifter:
Tunntarm
Uppgifter:
-Nedbrytning av föda
-Absorption av näringsämnen
- 4-5 meter lång, 2,5-3 cm i diameter
- pH stiger till 6 – 7,5
- Tiden för passage är 3-4 timmar (oberoende av föda): Längre tid befinner sig föda och LM.
- Submukosa, villi och microvilli förstorar arean av en cylinder med upp till 600 gånger: Dessa strukturer “villi och mikorvilli” förstorar ytan vilket ger goda förutsättningar att LM absorberas, då tunntarmen är genomsläpplig för att upptaget ska ske. Här sker mest absorption och upptag
Tjocktarm: Kortare. Här sker absorption av vatten och joner (Tjocktarmen är genomsläpplig struktur)
Uppgifter:
-Absorption av vatten
-Jonbyte
-Förvaring av feces
- 1,5 meters lång
- Bakteriell metabolism sänker pH till ca 6,5
- Tiden för passage är 2 – 48 timmar: Svårt att förutbestämma upptag i tjocktarmen på grund av detta tidsintervall)
- Det finns inte villi men microvilli ökar arean av en cylinder med 10-15 gånger
- Absorption av modifierad läkemedel med modifierad frisättning och låglösliga läkemedel
- Viktigt att läkemedlet har bakteriell stabilitet!
Man vill modifiera frisättningen, genom att kolla på absorption och kolla om LM klarar av bakterier, med tanke på att bakteriell stabilitet är viktig för LM:s hållbarhet.
Upptag i tunntarm och kolon (Tjocktarm)
Upptag i tunntarm och kolon (Tjocktarm):
För ett LM som har hög permeabilitet: Resulterar det i ingen större skillnad i F (biotillgänglighet) i kolon eller tunntarmen.
För ett LM som har låg permeabilitet: Skillnader uppkommer, då får vi lägre F i kolon än F i tunntarmen för dessa substanser. Detta beror på att tjocktarmen har vanligtvis en mindre absorptionsyta och därmed mindre förmåga att absorbera läkemedlet jämfört med tunntarmen.
Om ett LM ska frisättas och tas upp i hela mag-tarmkanalen, måste den ha högre permeabilitet.
Vad beror det på att det finns en större skillnad i F när det gäller låga permeabilitet?
Det beror på lägre yta i kolon, man får inte upptag, därför har vi låg permeabilitet som beror på låg yta.
MAD =
MAD = maximalt absorberbar dos: Uppskatta den dos som man kan administrera via oral administrering. MAD uppskattar alltså hur stor dos mag-tarm kanelen kan absorbera. MAD är alltså en förenkling som tar hänsyn till löslighet och hur lätt ett LM går över till lösning och absorberas, men den tar inte hänsyn till metabolism, elimination osv.
MAD = S × Ka × S IWV × S ITT
S = Löslighet i pH 6.5 (Enhet = mg/ml)
Ka = Transporthastighet över intestinala epitelet (Enhet = 1/min)
S IWV = Tunntarmens vätskevolym (~250 ml)
S ITT = Passagetiden genom tunntarmens (~270 min)
MAD anger alltså hur stor dos hinner tas upp, innan den aktiva substansen hinner tas upp. MAD (Maximum Absorbable Dose) anger den maximala dosen av en substans som kan tas upp i kroppen innan mättnad uppstår, det vill säga innan absorptionen når sitt maximala utnyttjande.
Biotillgänglighet (F)
Biotillgänglighet (F)
- Definition: Hastigheten (rate) och omfattningen (extend) med vilken en aktiv substans blir tillgänglig i systemkretsloppet oförändrad
- Kan bestämmas med farmakokinetiska studier t ex genom plasma koncentrations- tidskurvor
Vad påverkar biotillgängligheten?
- Upplösningshastighet (och löslighet): Om den går i lösning eller ej. Där upplösningen bör inträffa snabbat
- Sönderfall och frisättning
- Stabilitet vid administreringsställe: Om den påverkas av det sura pH i magsäcken.
- Transporten över cellmembranet till blodomloppet
- Lever-och tarmmetabolism
Biotillgänglighet (F): Anger alltså andel av administrerad dos som når systemet.
För en intervenös administrering —> F = 100%
Oralt administrering: Kommer att behöva passera membran och påverka F.
F = fa × (1 - EG) × (1 - EH)
fa – fraktion absorberad över tarmepitelet
EG – tarm-metabolism
EH – lever-metabolism
Bioekvivalens
Bioekvivalens
* Bioekvivalens
= Två preparat innehållande samma läkemedelssubstans är bioekvivalenta om deras biotillgänglighet efter administrering av samma dos är så pass lika att preparatens effekt och säkerhet kan förväntas vara desamma.
- Visas i första hand genom jämförande farmakokinetiska studier, i speciella fall genom effektstudier och i vissa fall genom frisättningsstudier (in vitro).
- En formulering med
-samma administreringsväg …
-samma läkemedelssubstans …
-samma styrka …
som en referensprodukt, kan testas för bioekvivalens.
F är relevant om man vill undersöka om en preparat är bioekvivalent med ett annat preparat.
Om F-värden av de båda preparaten är så lika, är de bioekvivalenta till varandra.
Farmakokinetiska studier
Farmakokinetiska studier: Man ställer upp en konc. mot tid kurva, där man får ut parametrar som Cmax och AUC. Där man jämför referens med LM, där normalt anses en 20% skillnad i AUC och Cmax inte påverka effekt & säkerhet.
AUC - Area under concentration-tid-kurvarn
Cmax - Max koncentration
Tmax - Time för att nå Cmax
Utförs i friska frivilliga om inte läkemedlet är potentiellt toxiskt, då testas det istället på patienter
Special-fall: Striktare gränser för F och bioekvivalens om substanser har snävt terapeutisk fönster:
1) Läkemedel med smalt terapeutiskt index (NTI) har striktare gränser för bioekvivalens
- Skillnaden bör inte vara större än 10%
2) Läkemedel med hög intraindividuell variabilitet
- Öka antalet personer i studien
- Multipla doser
- Öka den 20%-iga gränsen
- Likvärdighet anses uppfyllt om
- Likvärdighet anses uppfyllt om det 90% konfidensintervallet för kvoten test/referens för både AUC och Cmax ligger inom 80-125%.
- Eftersom hela konfidensintervallet måste ligga inom dessa gränser betyder att skillnaden i medelvärde är betydligt mindre än 20%.
Om en referens ligger vid 100% på farmakokinetiskt referensintervall, där Produkt A ligger inom intervallet 80-125%. Medan Produkt B ligger utanför intervallet med låg konfidensintervall.
Produkt A —> Bioekvivalent
Produkt B —> Inte bioekvivalent: Om en produkt ligger utanför detta intervallet, speciellt om det är långt utanför och med lågt konfidensintervall, anses den inte vara bioekvivalent.
Farmakodynamisk studie
Farmakodynamisk studie: Effekt studier.
* Utförs när en farmakokinetisk studie inte är lämplig.
* För ett läkemedel som inte absorberas till den systemiska cirkulationen sker utvärdering av bioekvivalens genom att använda säkerhet och effektvariabler t.ex. anti-inflammatorisk kräm, ögondroppar.
Till exempel, om ett läkemedel inte absorberas till den systemiska cirkulationen, som vissa topikala krämer eller ögondroppar, kan det vara svårt att genomföra en vanlig bioekvivalensstudie baserad på plasmakoncentrationer. I sådana fall kan man istället utvärdera bioekvivalens genom att jämföra effekten av läkemedlet på dess avsedda mål, såsom antiinflammatorisk effekt för en kräm eller ögontrycksänkande effekt för ögondroppar.
In vitro BE testning; biowaiver
In vitro BE testning; biowaiver: Baseras på löslighet och permeabilitet
Löslighet i av referens substans och bioekvivalenten i olika pH ska vara samma
En biowaiver baseras på lösligheten och permeabiliteten hos läkemedelssubstansen, samt att upplösningsprofilerna i pH 1.2, 4.5 och 6.8 för referens och testprodukt är densamma
För att erhålla en biowaiver måste upplösningsprofilerna för både referens- och testprodukterna i olika pH-miljöer, såsom pH 1.2, 4.5 och 6.8, vara jämförbara. Detta innebär att de bör uppvisa liknande löslighetsegenskaper och upplösningsmönster vid dessa pH-nivåer för att bedömas som bioekvivalenta.
Biofarmaceutiska klassificeringssystemet (BCS)
Biofarmaceutiska klassificeringssystemet (BCS)
BCS Klass 1:
Hög löslighet och hög permeabilitet
Snabb upplösning i pH 1,2, 4,5 och 6,8 (Snabb upplösning 85% på 30 min)
BCS Klass 3:
Hög löslighet och låg permeabilitet
Väldigt snabb upplösning i pH 1,2, 4,5 och 6,8 (Väldigt snabb upplösning 85% på 15 min)
Men många av substanser har komplex struktur och hamnar i klass II (Med låg löslighet och hög permeabilitet) och IV (Med låg löslighet och låg permeabilitet)
Substanser av Klass 1 och 3 kan man göra biowaiver studier på, som ett sätt för att påvisa bioekvivalens för att bevisa att vi har jämförbara upplösningsprofiler.
Upplösningsprofilerna ska vara liknande i alla tre media (Med pH 1,2, 4,5 och 6,8) mellan test- och referensprodukten för att produkterna ska anses vara biowaivers.
Får inte innehålla hjälpämnen som påverkar mag-tarmkanalens rörelse och eller absorptionen.
