Löslighet och upplösning Flashcards
Vad menas med löslighet?
Vad menas med löslighet?
- Ett ämnes löslighet definieras som den maximala mängd av materialet som vid jämvikt i systemet kan lösas i ett visst lösningsmedel.
- Den lösning som då uppstår definieras som mättad. Lösningar kan även vara övermättade (När det börjar fälla ut) och undermättade (Som man kan lösa lite mer). Undermättade lösning vill man helst ha, för att annars riskerar man att man få utfällningar om temperatur förändras.
- Vid diskussion om löslighet ska lösningsmedel, temperatur och pH anges.
- Löslighet anges i ett antal olika enheter.
% (w/w) - (gram solut/gram lösningsmedel)×100
% (w/v) - (gram solut/mL lösningsmedel)×100
Om det kräver mer än 10 000 ml för att lösa substans mängd –> Klassificeras substansen om olöslig (Denna rankningen ger alltså indikation om substansen är lättlöslig eller svårlöslig)
Det beror på administreringsvolym och dos.
Begrepp - Löslighet kan vara (Inneboende- eller skenbar löslighet):
Begrepp - Löslighet kan vara (Inneboende- eller skenbar löslighet):
- Inneboende löslighet (S0):
- Inneboende löslighet (S0): Innebär den mängd av ett fast ämne som kan lösas upp i en vätska
Nedan nämns de krav för att en lösning ska ha inneboende löslighet:
-det fasta ämnet, ex läkemedelssubstansen befinner sig i sin neutrala, oladdade form
-det fasta ämnet föreligger i sin stabila polymorf
-benämns även mättad koncentration (Cs)
- Ibland anges den skenbara lösligheten (apparent solubility); Denna term används då det inte är den termodynamiskt stabila lösligheten som anges.
- Fasta fasen påverkar apparenta löslighetsvärdet:
-Polymorfa material (olika kristallpackning)
-Amorfa material (ingen kristallstruktur)
-Salter
-Samkristaller
Fasta tillståndet kan påverka både upplösningen och lösligheten:
-Ett amorft tillstånd: Saknar en ordnad position hos ämnets atomer. Ökad mängd amorft material ger bättre löslighet och upplösning.
-En kristallin struktur: Berör ämnen med en ordnad position hos ämnets atomer. Består av flera polymorfer. Mer stabil fysikalisk. Detta påverkar upplösningen och lösligheten, den stabila polymorfen har alltid lägst löslighet.
Inneboende löslighet (S0): Mängd fast ämne som löses upp i en vätska. Detta fasta ämnet kan vara LM substans och befinner sig i neutrala oladdade form samt föreligger i sin stabila polymorf. Den koncentration som bestäms vid löslighetskoncentrationerna är den mättade koncentrationen, Cs
Skenbar/apparent löslighet: Den löslighet som kan mätas upp och inte behöver motsvara den termodynamiska lösligheten, som motsvarar den lösligheten för den stabilaste kristallformen (kristallin).
Vad menas med upplösning?
Vad menas med upplösning?
- Dissociation av molekyl från kristallstruktur (energikrävande).
- Hålrum skapas i lösningsmedlet (energikrävande).
- Molekylen löses i hålrummet (energigivande).
Om man har hög affinitet, är det alltså energimässigt nyttigt.
- Upplösning: Definieras som ”överföring av en molekyl från dess fasta fas till lösning”.
- Kontrolleras av affiniteten mellan lösningsmedlet och det material som ska lösas upp och är beroende av yttre omständigheter som ex temperatur.
Upplösning av läkemedel från en fast partikel
Upplösning av läkemedel från en fast partikel
En fast partikel som ligger i bulk lösning, kan den lösas upp.
Upplösningshastigheten beror på dess löslighet, area på olöst substans i kontakt med lösningsmedel, diffusionskonstanten för molekylen och tjockleken på diffusionsskiktet
Ficks första lag.
- dm/dt = upplösningshastighet
- Cs = lösligheten
- C = koncentrationen i lösningen vid tid t
- A = area på olöst substans i kontakt med lösningsmedel
- D = diffusionskonstanten för molekylen
- h = tjockleken på diffusionsskiktet
Löslighets hastighet: Hur snabbt LM mängd maximalt kan vid ss lösas i ett visst lösnignsmedel. Viktigt då lösningen kan bli mättad/undermättad eller övermättade. Faktorer som påverkar löslighetshastigheten är bla pH, elektrolyter, ytaktiva ämnen, partikelstorlek.
Upplösnings hastighet: Hastigheten av överföring av en molekyl från dess fasta fas till lösning. upplösning påverkas av partiklestorlek, surfaktant, Noyes whitneys ekvations parametrar, konc substans och hjälpämnen.
När mäts upplösningshastighet?
När mäts upplösningshastighet (Viktigt att LM går i lösning på ett reproducerbart sätt)?
Under produktutveckling och hela produktens livstid!
- Under preformuleringsfasen
-Upplösning av olika derivat av substanser
-Beroendet av olika salt, solvat, polymorfer.
-Beroendet av pH, temp., jonstyrka, omrörningshastighet. - Under utvecklingsfasen
-Kontroll vid uppskalning av syntes.
-Beredningsformens påverkan
-Tillsatsämnen - Slutlig beredningsform
-Hållbarhetsstudier (ex sker omkristallisering?) - Under beredningens livstid
-Batchkontroll
Metoder:
* Omrörda kärl
* Roterande disk
Metoder för mätning av upplösningshastighet: Vilka metoder använder man för att mäta löslighet?
Metoder för mätning av upplösningshastighet: Vilka metoder använder man för att mäta löslighet?
Omrörda kärl (stirred vessels):
Man sätter LM i kärl, därefter sänker man kärlen i bad med viss temperatur och ökar rörelsehastigheten. Med denna metod kan upplösningshastigheten mätas för beredningen.
I denna metod har man formuleringen på botten av kärlen sen har en form av omrörare (en paddel) som kan ha olika utformning och den snurrar runt. Anledningen till att vi har en omrörning = vill ej ha stillastående vattenalger, vill ej få konc. gradient i upplösningskärlet.
Upplösningshastighet bestäms som mängd upplöst material per tidsenhet. I denna metod är ytan hos den färdiga beredningen ej konstant.
Rotating Disk:
* Upplösningshastighet för substans
* IDR = intrinsic dissolution rate
* Oberoende av partikelstorlek etc.
Har en typ av hållare, en liten disk som mäter den inneboende upplösningshastigheten och korrigerar för materialets yta, mäter upplösningshastigheten för en viss substans. Har en viss definierad yta som hela tiden är i kontakt med upplösningsmedlet.
Varför är löslighet och upplösning viktigt?
Varför är löslighet och upplösning viktigt?
Biotillgänglighet
Formulering av lösningar
För att den aktiva substansen måste gå i en lösning för att den kan gå över membran. Oavsett beredningsform, beter de aktiva substanser sig som lösning i kroppen.
Ex.; Läkemedelsfrisättning
Ex.; Läkemedelsfrisättning
- Processen där läkemedlet lämnar beredningen och överförs till kroppsvätska
- Upptag sker därefter genom absorption av (normalt) löst läkemedel
Frisättningshastighet: Att LM frisätts i viss hastighet, men det är samma som upplösningshastighet, det ska vara reproducerbart för varje tablett.
Biofarmaceutiska klassificeringssystemet (BCS)
Biofarmaceutiska klassificeringssystemet (BCS): Förklarar vikten av löslighet, man vill helst ha hög lösligt och hög permeabilitet.
Men många av substanser har komplex struktur och hamnar i klass II (Med låg löslighet och hög permeabilitet) och IV (Med låg löslighet och låg permeabilitet).
Löslighet och permeabilitet kan grupperas i olika klasser.
Om en aktiv substans som har hög permeabilitet, men låg löslighet kan man bearbeta den innan tillverkningen
- Hög löslighet: maxdos löslig i 250 ml vätska i pH intervallet 1-6,8.
- Hög permeabilitet: 90% av dosen absorberas.
Läkemedel och löslighet
Läkemedel och löslighet
- Nya läkemedel har ofta
- Hög molekylvikt
- Hög lipofilicitet
- Leder ofta till bra absorption och hög selektivitet
- men…ger ofta upphov till löslighetsproblem
Klass II: Har hög permeabilitet men låg löslighet
30% av LM på marknaden tillhör klass II.
Det blir mer och mer problematik med Klass II, större och komplexa LM (De nya LM) är problem för löslighet.
”The developability classification system” (DCS)
”The developability classification system” (DCS)
DCS IIa: Upplösningsbegränsade APIer
DCS IIb: Löslighetsbegränsade APIer
IIb: Löslighet begränsad
De flesta LM tillhör IIb
”Löslighetsförbättringsstrategier”
”Löslighetsförbättringsstrategier”
DCS IIa: ”Upplösningsbegränsade APIer”
Partikelstorleksreducering
- Mikronisering
- Nanonisering
- Mala ner till mikro- eller nano partiklar
Påskyndar upplösning: Med hjälp av hjälpämnen nedan:
- Sprängmedel
- Upplösningsförbättrare
- Hydrofila smörjmedel
DCS IIb: Löslighetsbegränsade APIer. IIb: Begränsas av löslighet
Kemisk modifiering
- Polymorfer
- Saltbildning
- Samkristaller
- Prodrug
- …
Formulering
- Fasta dispersioner
- Spraytorkning
- ”Hot melt extrusion”
- Komplexbildning med cyklodextriner
Faktorer som påverkar upplösningshastigheten
Faktorer som påverkar upplösningshastigheten
A: Area i kontakt med lösningsmedel —> Partikelstorlek, Dispergerbarhet och Porositet
Cs: Lösligheten —> pH, temperatur, jonstyrka och närvaro av andra ämnen
C: Koncentration i bulk —> Volym upplösnings-media, adsorption och fördelningsjämvikter mm.
h: Tjocklek diffusionsskikt —> Omrörningshastighet
D: Diffusionskoefficient —> D=kT/6prh, Viskositet och Molekylstorlek
Partikelstorlek (Mindre) ➔ A (Högre) ➔ upplösningshastighet (Högre)
Med nano partiklar —> ökar man lösligheten
Vad gör man om lösligheten är för låg?
Vad gör man om lösligheten är för låg?
1- Minska partikel storlek
2- Använda fett-baserad system
3- Co-kristaller
4- Amorfor
5- Polymorf
6- Cyklodextriner
7- Surfaktant
8- Salt
9- Co-lösning
I flytande system kan man göra salt, co-lösningar, polymorf osv.
Löslighetsbegränsningar
Löslighetsbegränsningar: Fettlösliga material delas in i två undergrupper:
Fastfasbegränsad löslighet ”brick-dust”:
Läkemedelsmolekyl (Bensen – Fenol):
* Hydrofob
* Platt
* Rigid
* Mindre
Låg löslighet i både polära och opolära lösningsmedel
Löslighetsbegränsad löslighet ”grease balls”:
Läkemedelsmolekyl:
* Hydrofob
* Lipofil
* Stor
* Flexibel
Låg löslighet i polära lösningsmedel men någorlunda löslig i opolära lösningsmedel
Avgörande vid val av formuleringsstrategi!
Upplösningshastighet: Hur lätt det lämnar den fasta fasen.
Formuleringsstrategier fastfasbegränsade substanser
Formuleringsstrategier fastfasbegränsade substanser (Om den är som sten):
* Prodrug
* Saltbildning
* Samkristaller
* Fasta dispersioner
* Partikelstorleksreducering (ger främst ökad upplösningshastighet)
Genom att bryta kristallstrukturen eller skapa ett mer oordnat tillstånd kan den skenbara lösligheten förbättras.
Man påverkar den skenbara lösligheten, inte den inneboende löslighet.
Prodrugs
Prodrugs
- Inaktiva (delvis inaktiva) kemiskt modifierade läkemedel.
- Kemisk eller enzymatisk aktivering in vivo.
- Ökad löslighet och/eller permeabilitet
Prodrug handlar om att man kopplar på en grupp som kan öka lösligheten
Dessa substanser har en gemensamhet, att man kopplar på fosfat grupp till dessa substanser. .
En fosfat grupp ökar lösligheten
Fastfasförändringar
Fastfasförändringar
Om något är i kristall form kan man omvandla den till polymorf, där man kan bilda en metastabil. Där utmaningen är att stabilisera (Den gula), då den kan gå över till stabil, vilket leder till att löslighet och terapeutiska effekt förändras.
Polymorf: Metastabil vill gå över till stabil för att det är energimässigt bättre. Stabilform blir långsammare. Snabbare lösning och högre upplösnings hastighet med metastabil, men man måste stabilisera den för att den omlagras mot den stabila och man får problem med utfällning
Hydrate kan man också bilda för att öka substansens löslighet, där man har inte vatten i den fasta fas, att det ligger kvar rester i kristall struktur. Med vatten i strukturen, minskar man lösligheten, beror på att vatten finns nära och vill inte gå till vatten utanför.
Hydrate: Man har inte vatten i sin fasta fas.
Salter: Krävs att man har joniserbara grupper.
Co-kristall: Man behöver inte ha joniserbara, man kan ha neutrala grupper.
Exempel Furosemid
Exempel Furosemid
Upplösningshastighet och lösningen ökar
Man gör salt av det.
Faktorer som påverkar löslighet
Faktorer som påverkar löslighet
- Systemets energi
– Temperatur - Läkemedelssubstansen
– Molekylär struktur hos substansen (kemisk modifiering / salt)
– Kristallstruktur (hydrat/solvat/amorf)
– Liten eller stor molekyl
– Hydrofob eller hydrofil - Lösningsmedlet
– pH
– hjälplösningsmedel
– komplexbildning
– utsaltningseffekter
– solubilisering i micell
Faktorer som påverkar löslighet: pH
Faktorer som påverkar löslighet: pH
LM substanser är ofta svaga syror eller baser, för att pKa finns och kan vara i jämvikt mellan laddade och oladdade formen som beror på pKa och omgivnings pH.
Svag bas:
B + H3O+ = BH+ + H2O-
S = (B) + (BH+)
S0 = (B)
pH = pKa + log S0 / (S – S0)
pH=pKa —> S=2S0
pH=pKa-1 —> S=10 S0
pH=pKa-2 —> S=100 S0
Svag syra:
HA + H2O = H3O+ + A-
S = (HA) + (A-)
S0 = (HA)
pH = pKa + log (S – S0) / S0
pH=pKa —> S=2S0
pH=pKa+1 —> S=10 S0
pH=pKa+2 —> S=100 S0
S = lösligheten vid önskat pH
S0 = den inneboende lösligheten.
Svag bas är bra att använda för oral substans, då den i tarmen ökar pH (basisk miljö) och det blir oladdad och kan absorberas.
pH beroende löslighet har med lösningens egenskaper att göra, pka värdet kommer bestämma om den är laddad eller inte. Ska det vara lösligt i tex vatten ska den vara polär, dvs laddad. pH är en faktor som påverkar lösligheten om det rör sig om en svag syra eller en svag bas.
pH är viktigt, särskilt om man har en läkemedelssubstans med joniserbara-grupper. Många substanser är svaga syror eller baser. När ett läkemedeladministreras oralt → har surare pH i magen, sen lite mer neutralt och till och med lite basiskt pH i tarmen.
Ändringen i pH kommer att påverka laddningen och därmed lösligheten och absorptionsförmågan hos den aktiva substansen. Hur jämvikterna ställer in sig för en svag bas och för en svag syra beskrivs av hendersson hasselbachs ekvation.
Om man har en svag syra och pH:t ökar → lösligheten ökar. Tvärtom om man har en svag bas och pH:t minskar → lösligheten ökar-Alltså får man högre löslighet när substansen är laddad. Detta kan utnyttjas vid formulering och administrering av läkemedlet. En amfolyt är ett ämne som kan reagera både som syra och som bas. Exempel: vatten, H2O, och vätekarbonatjon, HCO3–
Faktorer som påverkar löslighet:
Hjälplösnigsmedel/Ickeelektrolyter
Faktorer som påverkar löslighet
Hjälplösnigsmedel/Ickeelektrolyter
- Dielektricitetskonstanten hos lösningsmedlet påverkar dissociationsgraden hos ett salt.
- Tillsatser av ickeelektrolyter (ex etanol) minskar dielektricitetskonstanten och därmed lösligheten hos elektrolyter.
- Motsatsen gäller också!
- Mer lipofila substanser (icke-elektrolyter) får ökad löslighet vid tillsatser av icke-elektrolyter = hjälplösningsmedel (cosolvents)
Faktorer som påverkar löslighet: Komplexbildning/Cyklodextriner
Faktorer som påverkar löslighet Komplexbildning/Cyklodextriner
Bilda komplex med Cyklodextriner, som kan efterlikna en hink där dess insida är hydrofob.
Ett hydrofobt LM kan vara i insidan, men utsidan är löslig med vatten. Man påverkar inte den aktiva substansens löslighet, men man påverkar hinken och kopplar den i komplex.
Faktorer som påverkar löslighet: Utsaltningseffekter/Elektrolyter
Faktorer som påverkar löslighet
Utsaltningseffekter/Elektrolyter
Ett salt, med salter närheten kan den påverkas löslighet, salt + salt —> HCl i magsäcken, får man sämre löslighet.
Hydrotropa salter ökar lösligheten (saltar in) hos andra ämnen, ex Na bensoat, Na-p toluensulfonat.
Hydrotropa salter: Fungerar genom att de öppnar upp vattnets struktur och få mer ökad interaktion med vatten så att vattnet blir mer tillgänglig
Faktorer som påverkar löslighet: Solubilisering i miceller/Ytaktiva ämnen
Faktorer som påverkar löslighet
Solubilisering i miceller/Ytaktiva ämnen
Amfifila
– lipofil-hydrofil
Ansamlas i gränsytor
– Sänker ytspänning
– Väter (Ytaktiva ämnen med HLB 7-9)
– Emulgerar
– Solubiliserare - Bildar miceller
Användningen av ytaktiva ämnen, leder till att ytspänningen minskar.
