Dispersa system Flashcards
Emulsioner och suspensioner – farmaceutiska exempel
Emulsioner och suspensioner – farmaceutiska exempel
- Kutana
- Parenterala
- Orala
- Okulära
- Pulmonära läkemedel
Vad är ett disperst system?
Vad är ett disperst system?
Ett system där en fas,
t ex fasta partiklar (suspensioner) eller oljedroppar (emulsioner),
är dispergerade i en kontinuerlig fas (ofta vatten/buffert).
Fast partiklar eller olja droppar omgivna av vatten
Lösning: homogen blandning av en/fler ämnen som är lösbara i ett lösningsmedel, löst på molekylär nivå.
Disperssystem: i en suspension är fasta partiklarna dispergerade i kontinuerlig. Partiklarna ej lösliga i vätskan.
Vad finns det för olika typer av dispersa system?
Vad finns det för olika typer av dispersa system?
Vätska (Den dispersa fasen) i vätska (Det dispersionsmediumet) —> (Emulsion) (T.ex olja i vatten eller vatten i olja)
Fast fas (Den dispersa fasen) i vätska (Det dispersionsmediumet) —> (Suspension)
Vad är en suspension?
Vad är en suspension?
En farmaceutisk suspension är ofta en grov dispersion där olösliga fasta partiklar är dispergerade i en vätska, ofta vatten.
Dela in i olika grupper beroende på storlek:
- Kolloidal
Dispergerad fas <1mm
risk för agglomerering/partikeltillväxt - Grovdispers
Dispergerad fas >1mm
risk för sedimentation/gräddsättning
Farmaceutiska suspensioner:
Som alternativ
Farmaceutiska suspensioner:
Som alternativ till lösning: Anledning till att använda suspension än en vanlig lösning:
– Låg löslighet i vätskefas (ex ögondroppar, inhalationsberedningar, mixturer)
– Hög nedbrytningshastighet i lösning
– Obehaglig smak
Som alternativ till tablett
– Hög finhetsgrad i mag-tarm kanalen (ex antacida)
– Problem att svälja (oftast äldre och barn)
Annan anledning
– Depåpreparat för parenteral injektion
Vad är en emulsion?
Vad är en emulsion?
- En farmaceutisk emulsion består av två icke blandbara vätskor, där den ena är dispergerat i den andra (dispersions mediet)
- Olja i vatten (o/v) eller vatten i olja (v/o): Beror på administrerings väg:
I krämer är olja den kontinuerliga fasen.
I parenteralia måste vatten vara den kontinuerliga fasen.
Makroemulsioner:
- ”Vanligast”
- Droppstorlek 0.1-100 μm: Stora droppar
Mikroemulsion:
- Transparenta, låg viskositet, termodynamiskt stabila
- Droppstorlek 5-140 nm
- Kräver co-surfaktant
Makroemulsioner och mikroemulsion kräver olika stabiliseringar
Multipla emulsioner: Svåra att stabilisera
- (o/w/o) eller (w/o/w)
- ”Delayed action preparat”
- Stora hållbarhetsproblem
Farmaceutiska emulsioner
Farmaceutiska emulsioner
- Kutana
– O/w, w/o salvor krämer, lotioner, liniment - Parenteralia
– Droppar <1 mikro meter för intravenös injektion
– o/w svårlösliga läkemedel
– o/w parenteral nutrition (TPN) - Orala, okulära och pulmonella
– o/w svårlösliga läkemedel
Fysikaliska förändringar under lagring
Fysikaliska förändringar under lagring
En lösning ska vara homogent utspridd, där den dispersa fasen ligger jämlikt utspridd över hela lösningen.
Men fasta partiklar kan:
1- På grund av gravitation vandra nedåt till botten —> Sedimentering
2- Olja fasen vill vandra uppåt (På grund av densitet skillnad) —> Gräddsättning
3- Flockulering: Partiklar väljer att sätta ihop sig till ansamlingar, som man kan med rörelse (Skakning) lösa upp igen till utspridda partiklar.
4- Kakning / Koagulering: Att det bildas en kaka.
Formulering av suspensioner
Formulering av suspensioner
Formuleringskrav:
– Bildat sediment måste lätt kunna skakas upp: Lösningsmedlets viskositet kan man arbeta med.
– Ska kunna erhålla reproducerbar dos (sedimentationshastighet, viskositet): Man ska ha samma partikel storlek över hela lösningen.
– Kontrollerad partikelstorlek (homogenitet)
* Relativt låg löslighet av fast fas i vätskefas
* Snäv partikelstorleksfördelning
* Undvik metastabila kristallmodifikationer
Tillämpning av DLVO-teorin
Tillämpning av DLVO-teorin
Koagulering vill man inte alls ha.
Formulering av suspensioner
Findelning
Formulering av suspensioner
- Findelning i kvarn (ev våtmalning), Ø < 5μm
- Tillsats av vätska (+ ev vätmedel)
- Kakning?
- Flockulera med salt, joniskt ytaktivt ämne, polymer/polyelektrolyt
- Sterisk stabilisering
- För snabb sedimentation?
- Tillsätt viskositetshöjare (plastisk/pseudoplastisk beteende)
- Övriga tillsatser (buffert, konserveringsmedel, isotonimedel, smakämnen, färg …..) —> Beror på vilka krav som ställs på läkemedelsformen (administreringsväg, användning, …)
Olika formuleringsstrategier för att fysikalisk stabilisera en suspension under längre tid:
1.Fin fördelning i kvarn (mindre partiklar sedimenterar inte lika lätt)
2.tillsätt vätska (+ något ytaktivt ämne som fungerar som vätmedel)
- Undvik kakning: kontrollerad flockulering genom att flockulera systemet mha tex tillsätt salt, joniskt ytaktivt ämne. Icke joniska polymerer ämnen för att sterisk stabilisera och hindra partiklarna att komma nära varandra.
- tillsätt viskositets höjare (icke joniska surfaktanter eller polymerer) för att kontrollera sedementationen. Då får man mer trögflytande suspension och då kan partiklarna inte sedementera lika fort. Dessa bildar även ett lager runt partiklarna och hindrar på så sätt partikelaggregation. Viskositets höjaren ska vara plastiskt eller pseudoplastiskt för att underlätta administreringen av suspension. En flockulerad suspension har hög viskositet när stress är låg, men när stressökar(omröring) så minskar viskositeten. (Sedimentationen påverkas av reologiska egenskaper av den kontinuerliga fasen.)
- tillsätt buffert, konserveringsmedel osv
Testning hur den beter sig
Testning hur den beter sig
- Utvärdering av sedimentationsbeteende
-Sedimentationshastighet
-Sedimentationsvolym
-Redispergerbarhet - Utvärdering av partikelstorlek: Ta prover över tid
-Bestäms med olika ljusspridningsmetoder, partikelräknare, mikroskopering, våtsiktning etc… - Utvärdering av reologiskt beteende
-Viskositet
Formulering av emulsioner
Formulering av emulsioner
- Vad består vattendelen av?
– Vatten
– Vattenlösliga läkemedel - Vad består fettdelen av?
– Syntetiska oljor och fetter
– Naturliga oljor och fetter
– Fettlösliga läkemedel
– o/w svårlösliga läkemedel
– o/w parenteral nutrition (TPN)
Formulering av emulsioner, precis som suspensioner kan följande händelser
Formulering av emulsioner, precis som suspensioner kan följande händelser, som man inte vill ha, inträffa:
Formuleringsutmaningar = emulsioner är termodynamiskt instabila ➔
Formuleringskrav:
- Minska aggregatbildning och koalescens (förstärk repulsiva krafter mellan dropparna genom)
- stabilisering av dropparna med lämplig emulgator
- undvika salt - Minska gräddsättning
- liten droppstorlek
- hög viskositet på ytterfasen - Undvik fasinvertering
- rätt HLB-värde på emulgator
- förhållandet volymdispersfas / volymytterfas
Emulgatorer:
Underlättar
Emulgatorer:
Underlättar emulgeringen genom att sänka ytspänningen
➔ ger mindre droppar
➔ motverkar gräddsättning
Stabiliserar emulsionen genom att motverka aggregation och koalescens
▪ sänka ytspänningen = minskar drivkraften
▪ ge ytladdning på dropparna ➔ ökad repulsion (jonisk tensid, polyelektrolyt)
▪ bilda barriär mellan dropparna ➔ sterisk stabilisering (nonjonisk tensid, polymer)
▪ öka mekanisk styrka/viskositet på ytan
Emulgatorer
Emulgatorer
- Ytaktiva ämnen: Ex på emulagoator
- Anjoniska: Billiga men relativt toxiska, används endast för kutana beredningar (alkalitvålar, metalltvålar, aminotvålar, alkylsulfat)
- Katjoniska: Toxiska och antiseptiska egenskaper, endast kutana beredningar (kvatära ammoniumföreningar)
Anjoniska och katjoniska ytaktiva ämnen är toxiska.
- Nonjoniska: Minst toxiska (partialglycerider, sorbitanderivat (ex.: Span 20, 40…, Tween 80), polyetylenglykolestrar polyetylenglykoletrar): Är det man mest använder i farmaceutiska sammanhang.
- Hydrofila kolloider (protein och polysaccharider): Hindrar droppar att smälta samman genom att de bildar multimolekylära lager i gränsytan.
- Finfördelade fasta substanser
Pickering emulsions: Är mycket mindre än dropparna.
T.ex. Bentonit, Aluminium- och magnesium- Hydroxid (o/w), och talk (w/o): Sitter runt bubblan.
Men ytaktiva ämnen är vanligare !!!
Val av emulgatorer
Val av emulgatorer
Emulsionstyp beror på:
- Typ av emulgator
Beror av lösligheten hos tensiden i olja respektive vatten, bästa lösningsmedlet blir kontinuerlig fas.
HLB 8-16 ➔ o/v
HLB 3-6 ➔ v/o
HLB under 7 —> Vatten i olja
- Relativa volymen på de två faserna: Om det är 80% vatten, då är vatten den kontinuerliga fasen
Större volym ➔ större sannolikhet för kontinuerlig fas dvs. dispersionsmedium
Emulgatorer har olika HLB-värden, därför kan man använda sig av olika emulgatorer med olika HLB-värden för att kunna stabilisera lösningen.
Identifiering av emulsiontyp
Identifiering av emulsiontyp
Olja i vatten (o/v) eller vatten i olja (v/o)?
- Blandbarhet: Emulsioner kan spädas med den kontinuerliga fasen (dispersionsmedlet)
- Konduktivitet: Man undersöker om det dispersionsmedlet leder ström eller ej, då den vattenkontinuerliga emulsioner leder ström
- Färgning: Fettlösligt färgmedel som färger det dispersionsmedlet —> Kan vi dra slutsats att fett (olja) är den kontinuerliga fasen.
Tillverkning
Tillverkning
- Lös fettlösliga substanser i feta fasen —> Värm
- Lös vattenlösliga substanser i vatten fasen —> Värm
- Tillsätt dispersa fasen till kontinuerliga under omrörning: Kraftigare omrörning Homogenisator/ Turbinblandare. Bästa fysikaliska stabilitet vid droppstorlek 0,5-2,5 mikrometer —> Värm
- Tillsätt flyktiga substanser —> Kyl
Konservering av emulsioner
Konservering av emulsioner
- Skydda vattenfasen mot växt av mikroorganismer
- Observera konserveringsmedlets fördelning mellan olje- och vattenfas
- Allergirisker
Konserveringsmedlets måste vara i vatten där mikro-organismer växer.
Antimikrobialer: Hindra mikrobiell tillväxt i vatten.
Utvärdering av hållbarhet
Utvärdering av hållbarhet
· Makroskopisk utvärdering
Gräddsättning, koalescens
· Droppstorleks analys: Om droppstorlek förändras. Via analysen detekterar man en tidig koalscens
(Via Coulter counter, laser diffraktion)
· Viskositet
Påverkas av bla droppstorlek
Accelererad hållbarhetstestning
- Lagring vid olika temperaturer
40ºC - kyl/frys - 40 º C - kyl frys - 40ºC… - Centrifugering: Ökad gräddsättningshastighet
- Reologisk testning: Skjuvning stressar den dispersa strukturen
