Przewlekła białaczka szpikowa (CML) ✓

Question 1

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - definicja

Answer 1

nowotwór mieloproliferacyjny, którego istotą jest klonalny rozrost nowotworowo zmienionej wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku

Question 2

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - czynniki etiologiczne

Answer 2

Jedyny poznany - ekspozycja na promieniowanie jonizujące

Question 3

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - patogeneza

Answer 3

Wzajemna translokacja ramion długich ch. 9 i 22 → powstaje chromosom Philadelphia
→ dochodzi do połączenia genów BCR i ABL1 i powstania genu fuzyjnego BCR-ABL1

Produkt BCL-ABL1: białko BCL-ABR1 wykazujące stałą aktywność kinazy tyrozynowej →:

• wzmożona proliferacja klonu macierzystych komórek szpikowych
• zahamowanie apoptozy
• upośledzenie przylegania komórek białaczkowych do podścieliska szpiku

Question 4

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - objawy

Answer 4

Związane z dużą leukocytozą (>200-300tys/ul):

• utrata m.c.
• objawy leukostazy (zaburzenia przepływu w mikrokrążeniu - zab. świadomości, widzenia, ból głowy, objawy hipoksemii, priapizm)
• powiększenie śledziony (może być ból w L podżebrzu, uczucie pełności j.brzusznej - późny objaw)
• powiększenie wątroby

Question 5

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kiedy jest zazwyczaj rozpoznawane?

Answer 5

U 50% - przypadkowo przy morfologii

Question 6

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - przebieg

Answer 6

Faza przewlekła → faza akceleracji (przebieg 3-fazowy) → przełom blastyczny (przebieg 2-fazowy)

Nie musi być fazy akceleracji, transformacja może mieć charakter włóknienia szpiku

Question 7

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - przełom blastyczny - co przypomina?

Answer 7

Przypomina ostrą białaczkę, bo jest ↑liczby komórek blastycznych (w 70-80% mieloblastyczną=szpikową, w 20-30% limfoblastyczną)

Question 8

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - czym charakteryzują się faza akceleracji i przełom blastyczny?

Answer 8

Nagromadzenie aberracji cytogenetycznych, oporność na leczenie i złe rokowanie

Question 9

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - jakie systemy prognostyczne się stosuje?

Answer 9

Sokala
Hasforda
EUTOS
ELTS

Question 10

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kogo zaliczyć do grupy dużego ryzyka CML?

Answer 10

• chorzy dużego ryzyka wg. ELTS

- chorzy z dodatkowymi zmianami cytogenetycznymi dużego ryzyka

Question 11

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - rozpoznanie - jakie badania?

Answer 11

Morfologia krwi obwodowej
Biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku
Badania cytogenetyczne szpiku i molekularne krwi

Question 12

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - morfologia krwi obwodowej

Answer 12

Leukocytoza (zwykle w chwili rozpoznania jest 50-100tys/ul)
Przesunięcie w lewo obrazu odsetkowego granulocytów (może sięgać do blastów i obejmować promielocyty, mielocyty, metamielocyty)
Bazofilia
Rzadziej erytroblasty

Nadpłytkowość (u 1/3)
W chwili rozpoznania Hb zwykle prawidłowa

Question 13

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku

Answer 13

Szpik najczęściej bogatokomórkowy, ze zwiększonym odsetkiem komórek:

• linii neutrofilopoetycznej (obraz podobny jak w krwi obwodowej)
• linii megakariopoetycznej (chodzi o PLT)

Linia erytropoetyczna jest stłumiona, ew. zwiększony odsetek blastów

Question 14

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - badania cytogenetyczne szpiku

Answer 14

chromosom Ph, ew. inne aberracje cytogenetyczne

Question 15

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - badania molekularne krwi

Answer 15

gen BCR-ABL1:

• badanie jakościowe (RT-PCR) do ustalenia rozpoznanie
• badanie ilościowe (RQ-PCR) do monitorowania leczenia
• badanie mutacji tego genu odpowiedzialnych za oporność na leczenie

Question 16

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kryteria rozpoznania (ogólne)

Answer 16

Stwierdzenie:
-obecności chromosomu Ph (bad. cytogenetyczne)
LUB
-obecności genu BCR-ABL1 (bad. molekularne)

Question 17

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kryteria rozpoznania fazy akceleracji

Answer 17

wg WHO - obecność min. 1 z:

1. Przetrwała lub zwiększająca się leukocytoza >10tys/ul, nieodpowiadająca na leczenie
2. Przetrwała/zwiększająca się splenomegalia, nieodpowiadająca na leczenie
3. Przetrwała nadpłytkowość >1mln/ul, nieodpowiadająca na leczenie
4. Przetrwała małopłytkowość <100tys/ul (niezwiązana z leczeniem)
5. bazofilia >=20%
6. Odsetek blastów we krwi obwodowej lub szpiku 10-19%
7. Dodatkowe zmiany cytogenetyczne w komórkach Ph+ przy rozpoznaniu (trisomia 8, drugi chromosom Ph, izochromosom 17q, trisomia 19, kariotyp złożony, nieprawidłowości 3q26.2)
8. Dodatkowa klonalna aberracja chromosomowa w komórkach Ph+ w trakcie leczenia

Question 18

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kryteria rozpoznania przełomu blastycznego

Answer 18

wg WHO - obecność min. 1 z:

• blasty w krwi obwodowej lub szpiku >=20%
• pozaszpikowe nacieki białaczkowe (poza śledzioną)

Question 19

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - rozpoznanie różnicowe - stany przebiegające ze ↑l. neutrofilów

Answer 19

1. inne neo mieloproliferacyjne i mielodysplastyczno-mieloproliferacyjne
2. Odczyn białaczkowy - zakażenia, zwł. w bakteryjnym zap. płuc, ZOMR, błonicy, gruźlicy, grzybiczych
3. Inne neo wytwarzające czynniki wzrostu granulocytów (SCLC, rak jajnika, czerniak, HL)
4. Martwica tkanek, zawał serca, zap. mięśni, ostry krwotok

Question 20

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - leczenie - jakie opcje?

Answer 20

1. Inh. kinaz tyrozynowych
2. allo-HCT
3. interferon alfa i jego postać pegylowana
4. Hydroksymocznik
5. Leczenie fazy akceleracji i przełomu blastycznego

Question 21

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - jakie generacje inh. kinaz tyrozynowych w leczeniu?

Answer 21

I gen.: imatynib
II: dazatynib, nilotynib, bosutynib
III: ponatynib

Question 22

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - leczenie inh. kinaz tyrozynowych, stosowane przewlekle - jakie preparaty?

Answer 22

• Imatynib
• Dazatynib, nilotynib - gdy oporność na imatynib wywołana mutacjami genu BCR-ABL1
• Bosutynib - też można stosować w oporności na imatynib
• Ponatynib (gdy oporność na nilotynib, dazatynib i nie można imatynibu)

Question 23

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - na podstawie czego wybrać TKI?

Answer 23

dostępność, profil toksyczności, grupa ryzyka w skalach prognostycznych, choroby współistniejące, interakcje z innymi lekami, obecność różnych mutacji BCR-ABL1

Question 24

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - TKI pierwszej linii

Answer 24

imatynib (ta jest refundowana w PL), nilotynib, dazatynib, bosutynib

niektórzy zalecają rozpoczęcie II generacją (daza-, nilo-, bosutynib) w grupie pośredniego lub dużego ryzyka; lub u osób zmotywowanych do odstawienia TKI w przyszłości lub kobiet planujących ciążę

Question 25

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - co gdy w PL masz oporność na imatynib?

Answer 25

To jesteś w dupie, bo inne leki nie są w programie lekowym

Question 26

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kiedy można rozważyć zmianę TKI na inny TKI?

Answer 26

• Oporność (to nawet trzeba rozważyć)

- jeżeli nie uzyskano większej odpowiedzi molekularnej po 3-4 latach

Question 27

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - jaki TKI u chorych z mutacją T315I genu BCR-ABL1?

Answer 27

ponatynib

jak nie ma do niego dostępu, a jest faza przewlekła → allo-HCT

Question 28

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kryteria optymalnej odpowiedzi na TKI

Answer 28

Odpowiedź wyrażona ilością transkryptu BCR-ABL1 w skali międzynarodowej (IS):
=<10% osiągnięty po 3mcach
=<1% osiągnięty po 6 miesiącach
=<0,1% (=większa odpowiedź molekularna) osiągnięty po 12mcach leczenia i kiedykolwiek później

Question 29

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - remisja wolna od leczenia - co to?

Answer 29

U wybranych chorych w fazie przewlekłej, z optymalną odpowiedzią na leczenie I linii, u których uzyskano głęboką i długotrwałą odpowiedź molekularną
→ można rozważyć zakończenie leczenia TKI

u 30-50% utrzymuje się
Gdy nawrót - ponowne zastosowanie TKI jest skuteczne u 90-95%

Question 30

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - allo-HCT - u kogo?

Answer 30

• u chorych kwalifikujących się do allo-HCT w fazie przewlekłej z mutacją T315I (przy braku dostępu do ponatynibu)
• u chorych z niepowodzeniem i/lub nietolerancją leczenia min. 2 TKI
• gdy są spełnione wyjściowo kryteria ostrzeżenia lub niepowodzenia leczenia fazy przewlekłej którymkolwiek TKI w pierwszej linii

Question 31

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - allo-HCT - co robić?

Answer 31

typować HLA pacjenta i jego rodzeństwa

Question 32

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - interferon a i jego postać pegylowana - u kogo?

Answer 32

• u ciężarnych (monoterapia)

- u chorych niebędących kandydatami do allo-HCT po niepowodzeniu leczenia TKI (ew. w skojarzeniu z cytorabiną)

Question 33

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - hydroksymocznik

Answer 33

stosowany krótkotrwale w leczeniu cytoredukcyjnym przed potwierdzeniem rozpoznania lub jako leczenie paliatywne u wybranych

Question 34

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - jak leczyć fazę akceleracji i przełom blastyczny?

Answer 34

• TKI w dawce większej, gdy progresja → zmień na inny TKI
• jak niepowodzenie leczenia TKI II gen, daj ponatynib (III gen.)
• często w celu uzyskania remisji konieczna jest jednocześnie CTH (jak w ostrej białaczce)
• u każdego kwalifikującego się (w przełomie po uzyskaniu fazy przewlekłej) → allo-HCT

Question 35

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - monitorowanie skuteczności leczenia

Answer 35

Morfologia krwi co 2tyg. aż do całkowitej remisji hematologicznej, potem co 2-3 mce
Badanie cytogenetyczne (można po 3, 6 i 12mcach; ale jak optymalna odpowiedź molekularna to nie trzeba robić)
RQ-PCR (co 3 mce lub częściej gdy wątpliwości, przerwa w leczeniu)
Badania mutacji genu BCR-ABL1 (z krwi) i cytogenetyczne szpiku - gdy niepowodzenie leczenia

Question 36

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kiedy mówimy o całkowitej remisji hematologicznej?

Answer 36

• leukocyty <10tys/ul
• PLT <450tys/ul
• układ neutrofilopoetyczny bez odmłodzenia
• bazofile w rozmazie <5%
• śledziona niepowiększona w bad. fizykalnym

Question 37

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - monitorowanie działań niepożądanych TKI

Answer 37

• wątroba, nerki, elektrolity, m.c.
• gdy nilotynib: amylaza i lipaza w surowicy, EKG
• kontrolować czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego na nilotynibie i ponatynibie

Question 38

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - co gdy w leczeniu neutropenia lub małopłytkowość?

Answer 38

Neutrofile <1000/ul
PLT <50tys/ul
→ odstaw lek, aż neutrofile >1500 i PLT >75tys

Jeżeli sytuacja się powtórzy → ↓dawkę po zwiększeniu się wartości

Question 39

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - co można stosować w neutropenii wywołanej TKI?

Answer 39

G-CSF

Question 40

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - działania niepożądane TKI ogólne

Answer 40

• małopłytkowość, ↓neutrofili

- wątroba, nerki uszkodzone

Question 41

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - dział. niepożądane dazatynibu

Answer 41

wysięk opłucnowy

Question 42

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - dział. niepożądane nilotynibu

Answer 42

hiperglikemia, hipercholesterolemia, miażdżyca

Question 43

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - dział. niepożądane bosutynibu

Answer 43

biegunka i nudności

Question 44

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - dział. niepożądane ponatynibu

Answer 44

incydenty zakrzepowo-zatorowe

Question 45

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - najistotniejszy czynnik rokowniczy

Answer 45

odpowiedź na TKI

Question 46

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - rokowanie

Answer 46

Większość w fazie przewlekłej: przewidywana długość życia nie jest skrócona, a zgon najczęściej nie jest związany z CML

Na imatynibie: po 7 latach odsetek przeżyć wolnych od progresji i wystąpienia f. akceleracji/przełomu blastycznego - 80-94%

Średni czas przeżycia w przełomie blastycznym: <1 rok

Odsetek 3-letnich przeżyć chorych po allo-HCT: 80%