Przewlekła białaczka szpikowa (CML) ✓ Flashcards
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - definicja
nowotwór mieloproliferacyjny, którego istotą jest klonalny rozrost nowotworowo zmienionej wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - czynniki etiologiczne
Jedyny poznany - ekspozycja na promieniowanie jonizujące
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - patogeneza
Wzajemna translokacja ramion długich ch. 9 i 22 → powstaje chromosom Philadelphia
→ dochodzi do połączenia genów BCR i ABL1 i powstania genu fuzyjnego BCR-ABL1
Produkt BCL-ABL1: białko BCL-ABR1 wykazujące stałą aktywność kinazy tyrozynowej →:
- wzmożona proliferacja klonu macierzystych komórek szpikowych
- zahamowanie apoptozy
- upośledzenie przylegania komórek białaczkowych do podścieliska szpiku
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - objawy
Związane z dużą leukocytozą (>200-300tys/ul):
- utrata m.c.
- objawy leukostazy (zaburzenia przepływu w mikrokrążeniu - zab. świadomości, widzenia, ból głowy, objawy hipoksemii, priapizm)
- powiększenie śledziony (może być ból w L podżebrzu, uczucie pełności j.brzusznej - późny objaw)
- powiększenie wątroby
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kiedy jest zazwyczaj rozpoznawane?
U 50% - przypadkowo przy morfologii
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - przebieg
Faza przewlekła → faza akceleracji (przebieg 3-fazowy) → przełom blastyczny (przebieg 2-fazowy)
Nie musi być fazy akceleracji, transformacja może mieć charakter włóknienia szpiku
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - przełom blastyczny - co przypomina?
Przypomina ostrą białaczkę, bo jest ↑liczby komórek blastycznych (w 70-80% mieloblastyczną=szpikową, w 20-30% limfoblastyczną)
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - czym charakteryzują się faza akceleracji i przełom blastyczny?
Nagromadzenie aberracji cytogenetycznych, oporność na leczenie i złe rokowanie
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - jakie systemy prognostyczne się stosuje?
Sokala
Hasforda
EUTOS
ELTS
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kogo zaliczyć do grupy dużego ryzyka CML?
- chorzy dużego ryzyka wg. ELTS
- chorzy z dodatkowymi zmianami cytogenetycznymi dużego ryzyka
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - rozpoznanie - jakie badania?
Morfologia krwi obwodowej
Biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku
Badania cytogenetyczne szpiku i molekularne krwi
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - morfologia krwi obwodowej
Leukocytoza (zwykle w chwili rozpoznania jest 50-100tys/ul)
Przesunięcie w lewo obrazu odsetkowego granulocytów (może sięgać do blastów i obejmować promielocyty, mielocyty, metamielocyty)
Bazofilia
Rzadziej erytroblasty
Nadpłytkowość (u 1/3)
W chwili rozpoznania Hb zwykle prawidłowa
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku
Szpik najczęściej bogatokomórkowy, ze zwiększonym odsetkiem komórek:
- linii neutrofilopoetycznej (obraz podobny jak w krwi obwodowej)
- linii megakariopoetycznej (chodzi o PLT)
Linia erytropoetyczna jest stłumiona, ew. zwiększony odsetek blastów
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - badania cytogenetyczne szpiku
chromosom Ph, ew. inne aberracje cytogenetyczne
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - badania molekularne krwi
gen BCR-ABL1:
- badanie jakościowe (RT-PCR) do ustalenia rozpoznanie
- badanie ilościowe (RQ-PCR) do monitorowania leczenia
- badanie mutacji tego genu odpowiedzialnych za oporność na leczenie
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kryteria rozpoznania (ogólne)
Stwierdzenie:
-obecności chromosomu Ph (bad. cytogenetyczne)
LUB
-obecności genu BCR-ABL1 (bad. molekularne)
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kryteria rozpoznania fazy akceleracji
wg WHO - obecność min. 1 z:
- Przetrwała lub zwiększająca się leukocytoza >10tys/ul, nieodpowiadająca na leczenie
- Przetrwała/zwiększająca się splenomegalia, nieodpowiadająca na leczenie
- Przetrwała nadpłytkowość >1mln/ul, nieodpowiadająca na leczenie
- Przetrwała małopłytkowość <100tys/ul (niezwiązana z leczeniem)
- bazofilia >=20%
- Odsetek blastów we krwi obwodowej lub szpiku 10-19%
- Dodatkowe zmiany cytogenetyczne w komórkach Ph+ przy rozpoznaniu (trisomia 8, drugi chromosom Ph, izochromosom 17q, trisomia 19, kariotyp złożony, nieprawidłowości 3q26.2)
- Dodatkowa klonalna aberracja chromosomowa w komórkach Ph+ w trakcie leczenia
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kryteria rozpoznania przełomu blastycznego
wg WHO - obecność min. 1 z:
- blasty w krwi obwodowej lub szpiku >=20%
- pozaszpikowe nacieki białaczkowe (poza śledzioną)
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - rozpoznanie różnicowe - stany przebiegające ze ↑l. neutrofilów
- inne neo mieloproliferacyjne i mielodysplastyczno-mieloproliferacyjne
- Odczyn białaczkowy - zakażenia, zwł. w bakteryjnym zap. płuc, ZOMR, błonicy, gruźlicy, grzybiczych
- Inne neo wytwarzające czynniki wzrostu granulocytów (SCLC, rak jajnika, czerniak, HL)
- Martwica tkanek, zawał serca, zap. mięśni, ostry krwotok
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - leczenie - jakie opcje?
- Inh. kinaz tyrozynowych
- allo-HCT
- interferon alfa i jego postać pegylowana
- Hydroksymocznik
- Leczenie fazy akceleracji i przełomu blastycznego
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - jakie generacje inh. kinaz tyrozynowych w leczeniu?
I gen.: imatynib
II: dazatynib, nilotynib, bosutynib
III: ponatynib
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - leczenie inh. kinaz tyrozynowych, stosowane przewlekle - jakie preparaty?
- Imatynib
- Dazatynib, nilotynib - gdy oporność na imatynib wywołana mutacjami genu BCR-ABL1
- Bosutynib - też można stosować w oporności na imatynib
- Ponatynib (gdy oporność na nilotynib, dazatynib i nie można imatynibu)
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - na podstawie czego wybrać TKI?
dostępność, profil toksyczności, grupa ryzyka w skalach prognostycznych, choroby współistniejące, interakcje z innymi lekami, obecność różnych mutacji BCR-ABL1
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - TKI pierwszej linii
imatynib (ta jest refundowana w PL), nilotynib, dazatynib, bosutynib
niektórzy zalecają rozpoczęcie II generacją (daza-, nilo-, bosutynib) w grupie pośredniego lub dużego ryzyka; lub u osób zmotywowanych do odstawienia TKI w przyszłości lub kobiet planujących ciążę
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - co gdy w PL masz oporność na imatynib?
To jesteś w dupie, bo inne leki nie są w programie lekowym
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kiedy można rozważyć zmianę TKI na inny TKI?
- Oporność (to nawet trzeba rozważyć)
- jeżeli nie uzyskano większej odpowiedzi molekularnej po 3-4 latach
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - jaki TKI u chorych z mutacją T315I genu BCR-ABL1?
ponatynib
jak nie ma do niego dostępu, a jest faza przewlekła → allo-HCT
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kryteria optymalnej odpowiedzi na TKI
Odpowiedź wyrażona ilością transkryptu BCR-ABL1 w skali międzynarodowej (IS):
=<10% osiągnięty po 3mcach
=<1% osiągnięty po 6 miesiącach
=<0,1% (=większa odpowiedź molekularna) osiągnięty po 12mcach leczenia i kiedykolwiek później
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - remisja wolna od leczenia - co to?
U wybranych chorych w fazie przewlekłej, z optymalną odpowiedzią na leczenie I linii, u których uzyskano głęboką i długotrwałą odpowiedź molekularną
→ można rozważyć zakończenie leczenia TKI
u 30-50% utrzymuje się
Gdy nawrót - ponowne zastosowanie TKI jest skuteczne u 90-95%
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - allo-HCT - u kogo?
- u chorych kwalifikujących się do allo-HCT w fazie przewlekłej z mutacją T315I (przy braku dostępu do ponatynibu)
- u chorych z niepowodzeniem i/lub nietolerancją leczenia min. 2 TKI
- gdy są spełnione wyjściowo kryteria ostrzeżenia lub niepowodzenia leczenia fazy przewlekłej którymkolwiek TKI w pierwszej linii
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - allo-HCT - co robić?
typować HLA pacjenta i jego rodzeństwa
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - interferon a i jego postać pegylowana - u kogo?
- u ciężarnych (monoterapia)
- u chorych niebędących kandydatami do allo-HCT po niepowodzeniu leczenia TKI (ew. w skojarzeniu z cytorabiną)
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - hydroksymocznik
stosowany krótkotrwale w leczeniu cytoredukcyjnym przed potwierdzeniem rozpoznania lub jako leczenie paliatywne u wybranych
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - jak leczyć fazę akceleracji i przełom blastyczny?
- TKI w dawce większej, gdy progresja → zmień na inny TKI
- jak niepowodzenie leczenia TKI II gen, daj ponatynib (III gen.)
- często w celu uzyskania remisji konieczna jest jednocześnie CTH (jak w ostrej białaczce)
- u każdego kwalifikującego się (w przełomie po uzyskaniu fazy przewlekłej) → allo-HCT
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - monitorowanie skuteczności leczenia
Morfologia krwi co 2tyg. aż do całkowitej remisji hematologicznej, potem co 2-3 mce
Badanie cytogenetyczne (można po 3, 6 i 12mcach; ale jak optymalna odpowiedź molekularna to nie trzeba robić)
RQ-PCR (co 3 mce lub częściej gdy wątpliwości, przerwa w leczeniu)
Badania mutacji genu BCR-ABL1 (z krwi) i cytogenetyczne szpiku - gdy niepowodzenie leczenia
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - kiedy mówimy o całkowitej remisji hematologicznej?
- leukocyty <10tys/ul
- PLT <450tys/ul
- układ neutrofilopoetyczny bez odmłodzenia
- bazofile w rozmazie <5%
- śledziona niepowiększona w bad. fizykalnym
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - monitorowanie działań niepożądanych TKI
- wątroba, nerki, elektrolity, m.c.
- gdy nilotynib: amylaza i lipaza w surowicy, EKG
- kontrolować czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego na nilotynibie i ponatynibie
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - co gdy w leczeniu neutropenia lub małopłytkowość?
Neutrofile <1000/ul
PLT <50tys/ul
→ odstaw lek, aż neutrofile >1500 i PLT >75tys
Jeżeli sytuacja się powtórzy → ↓dawkę po zwiększeniu się wartości
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - co można stosować w neutropenii wywołanej TKI?
G-CSF
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - działania niepożądane TKI ogólne
- małopłytkowość, ↓neutrofili
- wątroba, nerki uszkodzone
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - dział. niepożądane dazatynibu
wysięk opłucnowy
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - dział. niepożądane nilotynibu
hiperglikemia, hipercholesterolemia, miażdżyca
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - dział. niepożądane bosutynibu
biegunka i nudności
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - dział. niepożądane ponatynibu
incydenty zakrzepowo-zatorowe
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - najistotniejszy czynnik rokowniczy
odpowiedź na TKI
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) - rokowanie
Większość w fazie przewlekłej: przewidywana długość życia nie jest skrócona, a zgon najczęściej nie jest związany z CML
Na imatynibie: po 7 latach odsetek przeżyć wolnych od progresji i wystąpienia f. akceleracji/przełomu blastycznego - 80-94%
Średni czas przeżycia w przełomie blastycznym: <1 rok
Odsetek 3-letnich przeżyć chorych po allo-HCT: 80%
