Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) Flashcards
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - definicja
indolentna choroba nowotworowa morfologicznie dojrzałych limfocytów B występujących we krwi, szpiku, tkance limfatycznej i w innych narządach
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - epidemiologia
najczęstsza postać białaczki u doroslych w Europie i Am. Płn.
mediana wieku zachorowania 72lata
może występować rodzinnie
Najczęstsza białaczka u dorosłych
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - co najczęściej zobaczymy w momencie rozpoznania?
U >50% chorych w chwili rozpoznania nie występują objawy kliniczne (jest tylko limfocytoza w rutynowej morfo krwi)
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - objawy podmiotowe
Nieswoiste: ogólne, u 5-10% chorych:
- utrata m.c. o >=10% w ostatnich 6mcach
- gorączka >38C utrzymująca się >=1 mc (bez zakażenia)
- wzmożona potliwość zwłaszcza w nocy bez zakażenia, utrzymująca się >2tyg.
- znaczne osłabienie (>=2 w ECOG)
- nadmierna męczliwość
- uczucie pełności w j.brzusznej i ból brzucha (bo splenomegalia)
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - objawy przedmiotowe
- niebolesna limfadenopatia (u 50-90%), często symetryczna i w okolicy szyjnej (mogą się samoistnie zmniejszać i zwiększać)
- splenomegalia (u 25-55%)
- hepatomegalia (15-25%)
- powiększenie innych narz. limfatycznych (pierścień Waldeyera)
- zajęcie narządów pozalimfatycznych (najczęściej skóry, u <5%)
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - powikłania
- zakażenia
- cytopenie autoimmunologiczne (zwł. niedokrwistość autoimmunohemolityczna, małopłytkowość immunologiczna, wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa)
- nabyty obrzęk naczynioruchowy
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - chłoniak z małych limfocytów (SLL) - co to?
To rzadsza, niebiałaczkowa postać CLL (identyczna morfologicznie i immunofenotypowo) cechująca się:
- limfadenopatią i/lub splenomegalią
- limfocytozą krwi obwodowej <5tys/ul
- bez cytopenii spowodowanych nacieczeniem szpiku
W 20% ulega progresji do CLL
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - przebieg naturalny
Bardzo zróżnicowany:
U większości po fazie łagodnego przebiegu kończy się okresem ciężkich powikłań i zgonem (po 5-10latach).
U <30% przebieg łagodny, czas przeżycia 10-20 lat (zgony zw. z progresją CLL lub zakażeniem
Może też od początku przebiegać agresywnie i prowadzić do zgonu w ciągu 2-3 lat
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - czy może w coś transformować?
W 2-15% do bardziej agresywnego chłoniaka (z. Richtera)
Podejrzewaj to gdy:
-szybka progresja asymetrycznego powiększenia ww.chł.
-naciek nietypowych narządów pozawęzłowych
-objawy ogólne
-nagły i duży ↑LDH w surowicy
-hiperkalcemia
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - jakie badania robić?
- morfo krwi obwodowej
- Biopsja aspiracyjna i trepan szpiku
- Badanie immunofenotypowe krwi lub szpiku
- Bad. cytogenetyczne i molekularne
- Inne laboratoryjne
- Histpat powiększonych ww.chł. lub innych tkanek
- Obrazowe
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - morfo krwi obwodowej
Limfocytoza >5tys/ul, przeciętnie 30tys, z przeważającymi małymi, dojrzałymi morfologicznie limfocytami i charakterystycznymi jądrami uszkodzonych limfocytów - tzw. cienie Gumprechta
Niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia (w postaciach zaawansowanych, bo prawidłową hematopoezę wypiera klon białaczkowy; lub przez hipersplenizm; lub przez leczenie; lub przez autoimmunologię)
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - Biopsja aspiracyjna i trepan szpiku
N/↑ komórkowość szpiku
↑ odsetek limfocytów (zwykle >30% limfocytów)
Zbadaj szpik gdy:
- nierozstrzygające immunofenotypowanie krwi,
- niewyjaśnione cytopenie, zwł. przed rozpoczęciem terapii cytotoksycznej
- w razie utrzymujących się cytopenii po leczeniu
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - Badanie immunofenotypowe krwi lub szpiku
Klonalność łańcuchów lekkich (kappa lub lambda)
Charakterystyczny immunofenotyp krążących limf. B (koekspresja CD19, CD20, CD5 i CD23) - cytometria przepływowa krwi obwodowej
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - Bad. cytogenetyczne i molekularne
Nie ma jednej charakterystycznej aberracji cytogenetycznej dla CLL
Przed każdą kolejną linią leczenia - badać FISHem krążące limfocyty w kierunku najczęstszych aberracji o znaczeniu rokowniczym: del(13q), trisomia 12, del(11q), del(17p)
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - znaczenie rokownicze del(17p)
Gdy del(17p) i/lub mutacja genu TP53 → niekorzystne rokowanie i oporność na standardową immunochemioterapię
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - cytogenetyka świadcząca o gorszym rokowaniu
- del(17p) i/lub mutacja genu TP53
- brak mutacji IGHV
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - Inne laboratoryjne badania
(+) bezpośredni odczyn Coombsa (35%)
hipogammaglobulinemia (8%)
białko monoklonalne (5-10%)
hiperurykemia i ↑LDH (zwł. w zaawansowanym stadium lub w progresji)
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - Histpat powiększonych ww.chł. lub innych tkanek
Konieczne do rozpoznania CLL/SLL, jeśli nie ma monoklonalnej populacji limfocytów we krwi obwodowej
lub w przypadku nietypowego immunofenotypu komórek
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - bad. obrazowe
TK KP, j. brzusznej, miednicy:
- gdy objawy sugerujące masywne zmiany węzłowe
- przed zastosowaniem wenetoklastu
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - kryteria rozpoznania
- limfocytoza krwi obwodowej >=5tys/ul z przeważającą populacją morfologicznie dojrzałych, małych limfocytów utrzymująca się >=3mce
- Potwierdzenie klonalności łańcuchów lekkich (kappa lub lambda) oraz charakterystycznego immunofenotypu krążących limf. B (koekspresja CD19, CD20, CD5 i CD23) za pomocą cytometrii przepływowej krwi obwodowej
Chłoniak z małych limfocytów (SLL) - kryteria rozpoznania
na podstawie badania histpat ww.chłonnych
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - różnicowanie
monoklonalna limfocytoza B-komórkowa (w krwi obwodowej jest klon kom. B, których liczba wynosi <5tys/ul, bez objawów klinicznych, możliwa progresja do CLL)
inne chłoniaki z małych komórek B
inne przyczyny limfocytozy / limfadenopatii
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - ocena rokowania
Na podstawie stopnia zaawansowania wg klasyfikacja Raia lub klasyfikacji Bineta
Inne czynniki rokownicze:
- typ nacieczenia szpiku
- leukocytoza
- czas podwojenia liczby limfocytów
- markery surowicze (np. LDH), cytogenetyczne i molekularne
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - klasyfikacja Raia
zaawansowania klinicznego, do oceny rokowania
Stopień 0 (mediana przeżycia >10lat): limfocytoza
Stopień I (>8): limfocytoza + limfadenopatia
Stopień II (>8): limfocytoza + hepato/splenomegalia +/- limfadenopatia
Stopień III (6,5): limfocytoza + niedokrwistość (Hb<11) +/- hepato/splenomegalia +/- limfadenopatia
Stopień IV (6,5): limfocytoza + małopłytkowość (<100tys/ul) +/- niedokrwistość (Hb<11) +/- hepato/splenomegalia +/- limfadenopatia
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - klasyfikacja Bineta
zaawansowania klinicznego, do oceny rokowania
Stopień A (mediana preżycia >10lat): 60% chorych, zajęcie <3 obszarów limfatycznych*
Stopień B (>8): 30%, >=3 obszary*
Stopień C (>6,5): 10%, niedokrwistość (Hb<10) lub małopłytkowość (<100tys/ul)
*spośród 5 obszarów: powiększenie ww.chłonnych >=1cm (jedno- lub obustronnie) GIS(w tym pierścień Waldeyera), pachowych, pachwinowych, śledziony, wątroby
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - jaka choroba wymaga leczenia? (w skrócie)
aktywna, objawowa, szybko postępująca lub powodująca niewydolność szpiku
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - wskazania do rozpoczęcia leczenia pierwszych i kolejnych linii
- Objawy ogólne
- Niedokrwistość Hb=<10 lub małopłytkowość <100tys wywołane nacieczeniem szpiku
- Oporne na GKS cytopenie autoimmunologiczne (niedokrwistość lub małopłytkowość)
- Znaczne (>=10cm) lub postępujące, lub objawowe powiększenie ww. chłonnych LUB znaczne (>=6cm poniżej łuku żebrowego) lub postępujące lub objawowe powiększenie śledziony
- Szybko narastająca limfocytoza (>=50% w ciągu 2mcy), czas podwojenia liczby limfocytów <6mcy
- Objawowe zajęcie narządów pozawęzłowych
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - jak idzie na leczenie?
Większość chorych po 1. linii uzyska całkowitą lub częściową odpowiedź, ale nawraca i wymaga kolejnych linii leczenia (poza tymi nielicznymi wyleczonymi allo-HCT)
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - od czego zależy wybór leczenia?
- wiek chorego
- stan sprawności ogólnej
- choroby współistniejące i ich leczenie
- obecność del(17p) lub mutacja genu TP53, mutacja IGHV
- przebyte leczenie i jakość odpowiedzi na nie
- dostępność leków i ich profil toksyczności
- preferencje pacjenta i przewidywane przestrzeganie zaleceń
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - immunochemioterapia
Skojarzenie 1 lub 2 cytostatyków z p/c anty-CD20 (rytuksymab, obinutuzumab)
- analogi puryn - fludarabina (schemat FCR - fludarabina, cyklofosfamid, rytuksymab) co 28 dni, zwykle do 6 cykli
- leki alkilujące - bendamustyna + rytuksymab (schemat BR), chlorambucyl + p/c anty-CD20
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - leki ukierunkowane molekularnie (inh. szlaków sygnałowych)
Stos. do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności:
- ibrutynib p.o. (ew. w skojarzeniu z p/c anty-CD20 lub BR)
- akalabrutynib, idelalizyb p.o. w skojarzeniu z rytuksymabem
- wenetoklaks p.o. w monoterapii lub w skojarzeniu z p/c anty-CD20
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - inne ,rzadsze schematy
duże dawki metyloprednizolonu leczenie paliatywne (np. monoterapia p/c anty-CD20, chlorambucylem lub GKS)
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - allo-HCT - u kogo?
do rozważenia w CLL dużego ryzyka, obejmującej:
- chorych opornych na immunochemioterapię lub z nawrotem po takim leczeniu,
- u których występuje del(17p) lub mutacja TP53
- lub progresja/brak odpowiedzi na inh. szlaków sygnałowych
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - 1. linia leczenia w del(17p) lub mutacji TP53
ibrutynib, ew. idelalizyb z rytuksymabem
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - 1. linia leczenia dla chorych w dobrym stanie sprawności ogólnej, bez istotnych ch. współistniejących
Immunochemioterapia (pref. u chorych z mutacją IGHV):
- FCR (fludarabina, cyklofosfamid, rytuksymab) gdy =<65 lat
- BR (bendamustyna + rytuksymab) gdy >65 lat
Lub ibrutynib (pref. u chorych z niezmutowanym IGHV)
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - 1.linia leczenia dla chorych w gorszym stanie sprawności ogólnej, z istotnymi ch. współistniejącymi
Ibrutynib lub akalabrutynib
lub wenetoklaks + obinutuzumab
lub ew. immunochemioterapia (chlorambucyl + obinutuzumab)
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - leczenie gdy nawrót lub nieskuteczność 1. linii w del(17p) lub mutacji TP53
Ibrutynib lub akalabrutynib lub idelalizyb z rutyksymabem
lub wenetoklaks +/- rytuksymab
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - leczenie gdy nawrót lub nieskuteczność 1. linii, a nie ma del(17p) lub mutacji TP53
Gdy nawrót/progresja >3 lat po zakończeniu 1. linii → powtórzenie poprzedniego schematu (z wyj. FCR)
Lub ibrutynib, lub akalabrutynib, lub idelalizyb z rytuksymabem
lub wenetoklaks z rytuksymabem
lub ew. immunochemioterapia przy braku dostępności ww. leków
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - leczenie wspomagające
- Profilaktyka zakażeń
- Leczenie cytopenii autoimmunologicznych
- Profilaktyka z. lizy guza
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - profilaktyka zakażeń
Szczepienia: grypa, pneumokoki, Hib (najlepiej przed leczeniem)
Acyklowir i kotrimoksazol przy leczeniu analogami puryn lub idelalizybem
U chorych z hipogammaglobulinemią (<500 mg/dl) z nawracającymi, ciężkimi zakażeniami wymagającymi antybio i.v. i/lub hospitalizacji → rozważ IVIG lub SCIG
G-CSF u chorych poddawanych CTH mielosupresyjnej
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - leczenie autoimmunologicznej cytopenii
GKS
leczenie 2. linii - rytuksymab (ew. w skojarzeniu z deksametazonem i cyklofosfamidem)
IVIG, leki immunosupresyjne
Oporne cytopenie są wskazaniem do leczenia CLL
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - monitorowanie
Monitorować by wykryć progresję i ustalić wskazania do leczenia
Jak nie wymagają leczenia lub je właśnie zakończyli → wizyty co 3-12mcy (bad. przedmiotowe + morfo z różnicowaniem leukocytów)
Biopsja ww.chł., TK, PET tylko gdy podejrzewasz z. Richtera
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - rokowanie
Mediana od rozpoznania do pierwszego leczenia: 5-7 lat
Mediana przeżycia od rozpoczęcia leczenia: 3-8 lat
Najczęstsza przyczyna zgonu: zakażenia
Ryzyko wyst. innego nowotworu: 2-7x↑ niż w populacji ogólnej
