Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)

Question 1

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - definicja

Answer 1

indolentna choroba nowotworowa morfologicznie dojrzałych limfocytów B występujących we krwi, szpiku, tkance limfatycznej i w innych narządach

Question 2

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - epidemiologia

Answer 2

najczęstsza postać białaczki u doroslych w Europie i Am. Płn.

mediana wieku zachorowania 72lata
może występować rodzinnie

Question 3

Najczęstsza białaczka u dorosłych

Answer 3

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)

Question 4

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - co najczęściej zobaczymy w momencie rozpoznania?

Answer 4

U >50% chorych w chwili rozpoznania nie występują objawy kliniczne (jest tylko limfocytoza w rutynowej morfo krwi)

Question 5

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - objawy podmiotowe

Answer 5

Nieswoiste: ogólne, u 5-10% chorych:

• utrata m.c. o >=10% w ostatnich 6mcach
• gorączka >38C utrzymująca się >=1 mc (bez zakażenia)
• wzmożona potliwość zwłaszcza w nocy bez zakażenia, utrzymująca się >2tyg.
• znaczne osłabienie (>=2 w ECOG)
• nadmierna męczliwość
• uczucie pełności w j.brzusznej i ból brzucha (bo splenomegalia)

Question 6

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - objawy przedmiotowe

Answer 6

• niebolesna limfadenopatia (u 50-90%), często symetryczna i w okolicy szyjnej (mogą się samoistnie zmniejszać i zwiększać)
• splenomegalia (u 25-55%)
• hepatomegalia (15-25%)
• powiększenie innych narz. limfatycznych (pierścień Waldeyera)
• zajęcie narządów pozalimfatycznych (najczęściej skóry, u <5%)

Question 7

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - powikłania

Answer 7

• zakażenia
• cytopenie autoimmunologiczne (zwł. niedokrwistość autoimmunohemolityczna, małopłytkowość immunologiczna, wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa)
• nabyty obrzęk naczynioruchowy

Question 8

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - chłoniak z małych limfocytów (SLL) - co to?

Answer 8

To rzadsza, niebiałaczkowa postać CLL (identyczna morfologicznie i immunofenotypowo) cechująca się:

• limfadenopatią i/lub splenomegalią
• limfocytozą krwi obwodowej <5tys/ul
• bez cytopenii spowodowanych nacieczeniem szpiku

W 20% ulega progresji do CLL

Question 9

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - przebieg naturalny

Answer 9

Bardzo zróżnicowany:

U większości po fazie łagodnego przebiegu kończy się okresem ciężkich powikłań i zgonem (po 5-10latach).

U <30% przebieg łagodny, czas przeżycia 10-20 lat (zgony zw. z progresją CLL lub zakażeniem

Może też od początku przebiegać agresywnie i prowadzić do zgonu w ciągu 2-3 lat

Question 10

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - czy może w coś transformować?

Answer 10

W 2-15% do bardziej agresywnego chłoniaka (z. Richtera)
Podejrzewaj to gdy:
-szybka progresja asymetrycznego powiększenia ww.chł.
-naciek nietypowych narządów pozawęzłowych
-objawy ogólne
-nagły i duży ↑LDH w surowicy
-hiperkalcemia

Question 11

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - jakie badania robić?

Answer 11

1. morfo krwi obwodowej
2. Biopsja aspiracyjna i trepan szpiku
3. Badanie immunofenotypowe krwi lub szpiku
4. Bad. cytogenetyczne i molekularne
5. Inne laboratoryjne
6. Histpat powiększonych ww.chł. lub innych tkanek
7. Obrazowe

Question 12

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - morfo krwi obwodowej

Answer 12

Limfocytoza >5tys/ul, przeciętnie 30tys, z przeważającymi małymi, dojrzałymi morfologicznie limfocytami i charakterystycznymi jądrami uszkodzonych limfocytów - tzw. cienie Gumprechta

Niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia (w postaciach zaawansowanych, bo prawidłową hematopoezę wypiera klon białaczkowy; lub przez hipersplenizm; lub przez leczenie; lub przez autoimmunologię)

Question 13

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - Biopsja aspiracyjna i trepan szpiku

Answer 13

N/↑ komórkowość szpiku
↑ odsetek limfocytów (zwykle >30% limfocytów)

Zbadaj szpik gdy:

• nierozstrzygające immunofenotypowanie krwi,
• niewyjaśnione cytopenie, zwł. przed rozpoczęciem terapii cytotoksycznej
• w razie utrzymujących się cytopenii po leczeniu

Question 14

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - Badanie immunofenotypowe krwi lub szpiku

Answer 14

Klonalność łańcuchów lekkich (kappa lub lambda)
Charakterystyczny immunofenotyp krążących limf. B (koekspresja CD19, CD20, CD5 i CD23) - cytometria przepływowa krwi obwodowej

Question 15

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - Bad. cytogenetyczne i molekularne

Answer 15

Nie ma jednej charakterystycznej aberracji cytogenetycznej dla CLL

Przed każdą kolejną linią leczenia - badać FISHem krążące limfocyty w kierunku najczęstszych aberracji o znaczeniu rokowniczym: del(13q), trisomia 12, del(11q), del(17p)

Question 16

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - znaczenie rokownicze del(17p)

Answer 16

Gdy del(17p) i/lub mutacja genu TP53 → niekorzystne rokowanie i oporność na standardową immunochemioterapię

Question 17

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - cytogenetyka świadcząca o gorszym rokowaniu

Answer 17

• del(17p) i/lub mutacja genu TP53

- brak mutacji IGHV

Question 18

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - Inne laboratoryjne badania

Answer 18

(+) bezpośredni odczyn Coombsa (35%)
hipogammaglobulinemia (8%)
białko monoklonalne (5-10%)
hiperurykemia i ↑LDH (zwł. w zaawansowanym stadium lub w progresji)

Question 19

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - Histpat powiększonych ww.chł. lub innych tkanek

Answer 19

Konieczne do rozpoznania CLL/SLL, jeśli nie ma monoklonalnej populacji limfocytów we krwi obwodowej
lub w przypadku nietypowego immunofenotypu komórek

Question 20

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - bad. obrazowe

Answer 20

TK KP, j. brzusznej, miednicy:

• gdy objawy sugerujące masywne zmiany węzłowe
• przed zastosowaniem wenetoklastu

Question 21

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - kryteria rozpoznania

Answer 21

1. limfocytoza krwi obwodowej >=5tys/ul z przeważającą populacją morfologicznie dojrzałych, małych limfocytów utrzymująca się >=3mce
2. Potwierdzenie klonalności łańcuchów lekkich (kappa lub lambda) oraz charakterystycznego immunofenotypu krążących limf. B (koekspresja CD19, CD20, CD5 i CD23) za pomocą cytometrii przepływowej krwi obwodowej

Question 22

Chłoniak z małych limfocytów (SLL) - kryteria rozpoznania

Answer 22

na podstawie badania histpat ww.chłonnych

Question 23

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - różnicowanie

Answer 23

monoklonalna limfocytoza B-komórkowa (w krwi obwodowej jest klon kom. B, których liczba wynosi <5tys/ul, bez objawów klinicznych, możliwa progresja do CLL)

inne chłoniaki z małych komórek B
inne przyczyny limfocytozy / limfadenopatii

Question 24

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - ocena rokowania

Answer 24

Na podstawie stopnia zaawansowania wg klasyfikacja Raia lub klasyfikacji Bineta

Inne czynniki rokownicze:

• typ nacieczenia szpiku
• leukocytoza
• czas podwojenia liczby limfocytów
• markery surowicze (np. LDH), cytogenetyczne i molekularne

Question 25

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - klasyfikacja Raia

Answer 25

zaawansowania klinicznego, do oceny rokowania

Stopień 0 (mediana przeżycia >10lat): limfocytoza

Stopień I (>8): limfocytoza + limfadenopatia

Stopień II (>8): limfocytoza + hepato/splenomegalia +/- limfadenopatia

Stopień III (6,5): limfocytoza + niedokrwistość (Hb<11) +/- hepato/splenomegalia +/- limfadenopatia

Stopień IV (6,5): limfocytoza + małopłytkowość (<100tys/ul) +/- niedokrwistość (Hb<11) +/- hepato/splenomegalia +/- limfadenopatia

Question 26

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - klasyfikacja Bineta

Answer 26

zaawansowania klinicznego, do oceny rokowania

Stopień A (mediana preżycia >10lat): 60% chorych, zajęcie <3 obszarów limfatycznych*

Stopień B (>8): 30%, >=3 obszary*

Stopień C (>6,5): 10%, niedokrwistość (Hb<10) lub małopłytkowość (<100tys/ul)

*spośród 5 obszarów: powiększenie ww.chłonnych >=1cm (jedno- lub obustronnie) GIS(w tym pierścień Waldeyera), pachowych, pachwinowych, śledziony, wątroby

Question 27

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - jaka choroba wymaga leczenia? (w skrócie)

Answer 27

aktywna, objawowa, szybko postępująca lub powodująca niewydolność szpiku

Question 28

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - wskazania do rozpoczęcia leczenia pierwszych i kolejnych linii

Answer 28

1. Objawy ogólne
2. Niedokrwistość Hb=<10 lub małopłytkowość <100tys wywołane nacieczeniem szpiku
3. Oporne na GKS cytopenie autoimmunologiczne (niedokrwistość lub małopłytkowość)
4. Znaczne (>=10cm) lub postępujące, lub objawowe powiększenie ww. chłonnych LUB znaczne (>=6cm poniżej łuku żebrowego) lub postępujące lub objawowe powiększenie śledziony
5. Szybko narastająca limfocytoza (>=50% w ciągu 2mcy), czas podwojenia liczby limfocytów <6mcy
6. Objawowe zajęcie narządów pozawęzłowych

Question 29

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - jak idzie na leczenie?

Answer 29

Większość chorych po 1. linii uzyska całkowitą lub częściową odpowiedź, ale nawraca i wymaga kolejnych linii leczenia (poza tymi nielicznymi wyleczonymi allo-HCT)

Question 30

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - od czego zależy wybór leczenia?

Answer 30

• wiek chorego
• stan sprawności ogólnej
• choroby współistniejące i ich leczenie
• obecność del(17p) lub mutacja genu TP53, mutacja IGHV
• przebyte leczenie i jakość odpowiedzi na nie
• dostępność leków i ich profil toksyczności
• preferencje pacjenta i przewidywane przestrzeganie zaleceń

Question 31

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - immunochemioterapia

Answer 31

Skojarzenie 1 lub 2 cytostatyków z p/c anty-CD20 (rytuksymab, obinutuzumab)

1. analogi puryn - fludarabina (schemat FCR - fludarabina, cyklofosfamid, rytuksymab) co 28 dni, zwykle do 6 cykli
2. leki alkilujące - bendamustyna + rytuksymab (schemat BR), chlorambucyl + p/c anty-CD20

Question 32

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - leki ukierunkowane molekularnie (inh. szlaków sygnałowych)

Answer 32

Stos. do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności:

• ibrutynib p.o. (ew. w skojarzeniu z p/c anty-CD20 lub BR)
• akalabrutynib, idelalizyb p.o. w skojarzeniu z rytuksymabem
• wenetoklaks p.o. w monoterapii lub w skojarzeniu z p/c anty-CD20

Question 33

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - inne ,rzadsze schematy

Answer 33

duże dawki metyloprednizolonu
leczenie paliatywne (np. monoterapia p/c anty-CD20, chlorambucylem lub GKS)

Question 34

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - allo-HCT - u kogo?

Answer 34

do rozważenia w CLL dużego ryzyka, obejmującej:

• chorych opornych na immunochemioterapię lub z nawrotem po takim leczeniu,
• u których występuje del(17p) lub mutacja TP53
• lub progresja/brak odpowiedzi na inh. szlaków sygnałowych

Question 35

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - 1. linia leczenia w del(17p) lub mutacji TP53

Answer 35

ibrutynib, ew. idelalizyb z rytuksymabem

Question 36

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - 1. linia leczenia dla chorych w dobrym stanie sprawności ogólnej, bez istotnych ch. współistniejących

Answer 36

Immunochemioterapia (pref. u chorych z mutacją IGHV):

• FCR (fludarabina, cyklofosfamid, rytuksymab) gdy =<65 lat
• BR (bendamustyna + rytuksymab) gdy >65 lat

Lub ibrutynib (pref. u chorych z niezmutowanym IGHV)

Question 37

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - 1.linia leczenia dla chorych w gorszym stanie sprawności ogólnej, z istotnymi ch. współistniejącymi

Answer 37

Ibrutynib lub akalabrutynib
lub wenetoklaks + obinutuzumab
lub ew. immunochemioterapia (chlorambucyl + obinutuzumab)

Question 38

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - leczenie gdy nawrót lub nieskuteczność 1. linii w del(17p) lub mutacji TP53

Answer 38

Ibrutynib lub akalabrutynib lub idelalizyb z rutyksymabem

lub wenetoklaks +/- rytuksymab

Question 39

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - leczenie gdy nawrót lub nieskuteczność 1. linii, a nie ma del(17p) lub mutacji TP53

Answer 39

Gdy nawrót/progresja >3 lat po zakończeniu 1. linii → powtórzenie poprzedniego schematu (z wyj. FCR)

Lub ibrutynib, lub akalabrutynib, lub idelalizyb z rytuksymabem
lub wenetoklaks z rytuksymabem
lub ew. immunochemioterapia przy braku dostępności ww. leków

Question 40

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - leczenie wspomagające

Answer 40

1. Profilaktyka zakażeń
2. Leczenie cytopenii autoimmunologicznych
3. Profilaktyka z. lizy guza

Question 41

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - profilaktyka zakażeń

Answer 41

Szczepienia: grypa, pneumokoki, Hib (najlepiej przed leczeniem)

Acyklowir i kotrimoksazol przy leczeniu analogami puryn lub idelalizybem

U chorych z hipogammaglobulinemią (<500 mg/dl) z nawracającymi, ciężkimi zakażeniami wymagającymi antybio i.v. i/lub hospitalizacji → rozważ IVIG lub SCIG

G-CSF u chorych poddawanych CTH mielosupresyjnej

Question 42

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - leczenie autoimmunologicznej cytopenii

Answer 42

GKS
leczenie 2. linii - rytuksymab (ew. w skojarzeniu z deksametazonem i cyklofosfamidem)
IVIG, leki immunosupresyjne

Oporne cytopenie są wskazaniem do leczenia CLL

Question 43

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - monitorowanie

Answer 43

Monitorować by wykryć progresję i ustalić wskazania do leczenia
Jak nie wymagają leczenia lub je właśnie zakończyli → wizyty co 3-12mcy (bad. przedmiotowe + morfo z różnicowaniem leukocytów)

Biopsja ww.chł., TK, PET tylko gdy podejrzewasz z. Richtera

Question 44

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) - rokowanie

Answer 44

Mediana od rozpoznania do pierwszego leczenia: 5-7 lat
Mediana przeżycia od rozpoczęcia leczenia: 3-8 lat

Najczęstsza przyczyna zgonu: zakażenia

Ryzyko wyst. innego nowotworu: 2-7x↑ niż w populacji ogólnej