Ovarialcancer (fokus epitelial ovarialcancer)

Question 1

Hur många nya fall av ovarialcancer ses i Sverige per år?

Answer 1

713 nya fall per åt

De som diagnostiseras har en dålig prognos och har högst mortalitet av all gynekologisk cancer. Detta beror på att majoriteten upptäcks i ett avancerat stadium (3-4) och att man saknar effektiv screeningmetod.

Question 2

Vad är den relativa 5 årsöverlevnaden?

Answer 2

49%

Question 3

Hur många av de som diagnotiseras med ovarialcancer har fjärmetastaser?

Answer 3

Primärt föreligger fjärrmetastaser hos cirka 16 %, vanligen i form av maligna celler i pleuravätska.

Question 4

Hur klassificerar man ovarialcancer?

Answer 4

1. Benigna (största gruppen)
2. Maligna (mellersta gruppen)
3. Borderline tumörer (minsta gruppen)

Question 5

Vad är borderline tumörer?

Answer 5

De är är lågt maligna, men kan omvandlas till maligna.

Borderline tumörerna kan inte ge upphov till fjärrmetastaser, men kan
sprida sig till omentet. Går de över till att bli maligna kan de metastasera.

80% av borderline tumörer upptäcks i tidigt stadium och har en mycket god prognos efter kirurgi.

Question 6

Hur kan vi klassificera de maligna ovarialtumörerna?

Answer 6

De delas in i två grupper.

1. Epitelial ovarialcancer (EOC) som utgör 90% av alla maligna ovarialtumörer.
2. Icke-epiteliala ovarialtumörer
   a. Germinalcellstumörer
   b. Könssträngs-stromacellstumörer
   c. Övrigt
3. En malign tumör i ovariet kan vara en metastas och de utgör ca 5 % av alla maligna ovarialtumörer. De har malignt ursprung från ffa bröst, lunga, lymfom och gastrointestinala tumörer.

Question 7

Vilka riskfaktorer finns för epitelial ovarialcancer?

Answer 7

Ärftlighet (15-20%) så som BRCA1/2 och HNPCC, barnlöshet, tidigt menarche och sen menopaus, fertilitets stimulerande medel

Question 8

Vilka friskfaktorer finns för ovarialcancer?

Answer 8

Gravid och antal födslar, amning, kombinerade p-piller, sterilisering (tubarligation och salpingektomi)

Question 9

Hur kan man klassificera den epiteliala ovarialcancern (EOC)?

Answer 9

Man klassificerar EOC utifrån histologi, när man kan diagnostisera, ursprung, ärftlighet, mutation, proliferation och prognos mm.

EOC typ 1
*Låggradig serös
*Mucinös
*Klarcellig
*Låggradig endomtrioid

EOC typ 2
*Höggradig seriös cancer (HGSG)
* Höggradig endometrioid cancer (HGEC)
* Odifferentierad carcinosarkom

Question 10

Vad har EOC typ 1 för generella drag?

Answer 10

• Långsam proliferationshastighet
• Vanligen lokaliserad i ovarium
• Svarar bättre på behandling långsiktigt
• Har bättre prognos än EOC typ 2

Question 11

Vad har EOC typ 2 för generella drag?

Answer 11

• Hög proliferationshastighet
• Diagnos i avancerat stadium
• Sjukdomen sprider sig i bukhåla
• Sjukdomen svarar bra på cytostatika initialt men problem med
  förvärvad resistens
• Risk för återfall

Question 12

Vad är BRCA och vad kommer en mutation i BRCA medföra?

Answer 12

BRCA är en TSG som reparerar DNA skador och dubbelsträngsbrott vilket cellen gör genom homolog DNA rekombination (HR).

Vid mutation i BRCA fungerar inte reparationssystemet av DNA dubbelsträngsbrott.

Denna tumör är således känsliga för behandlingar med DNA skadade läkemedel, såsom cisplatin och PARP hämmare då dem är oförmögna att reparera dessa typer av DNA skador.
Vid ett enkelsträngsbrott i DNA repareras detta vanligen av cellen men vid närvaro av PARP hämmare bildas istället ett dubbelsträngsbrott vilket medför celldöd.

Question 13

Vad är höggradig serös cancer?
-Diagnos
-Ärftlighet
-Mutation
-Proliferation
-Prognos
-Ursprung/uppkomst

Answer 13

Diagnos - Upptäcks i avancerat stadie
Ärftlighet - defekt BRCA1/2 (hos 50%)
Mutation - muterad P53
Proliferation - hög genetisk instabilitet
Prognos- dålig
Ursprung - Med eller utan stick

Question 14

Beskriv hur höggradig serös cancer uppkommer med eller utan stic?

Answer 14

● Förstadium i tuban: Serous tubal intraepitelial carcinoma (STIC)

○ Alla med mutationer i BCRA som utvecklar en HGSC har förstadier i tubans fimbrier
○ 60% av de med sporadisk HGSC har förstadier här också
○ Egentligen en tubarcancer, som sprider sig till ovariet
○ STIC kan utvecklas vidare i tuban och orsaka tubarcancer. Eller så kan STIC exfolieras
och antingen invagineras i ovariet eller peritoneum vilket ger ovarialcancer eller
primär peritonealcancer.

● Utan STIC: Normalt tubaepitel exfolieras och implanteras i ovariet
○ Implantationen sker på den skadade ytan som bildas vid ovulation.
○ Det medför att det bildas kortikala inklusionscystor
○ Inverkan av immunologiska mediatorer och hormonella faktorer medför att den kortikala inklusionscystan utvecklas till serös cancer.

Question 15

Vad är låggradig serös cancer?
-Diagnos
-Mutation
-Proliferation
-Prognos
-Ursprung/uppkomst

Answer 15

-Diagnos - Upptäcks i tidigt stadie
-Mutation - BRAF, KRAS
-Proliferation - låg proliferationshastighet (genetisk stabilitet)
-Prognos - god
-Ursprung - Denna tumör har sitt ursprung i tuban, men via annan mekanism än HGSC. Papillär
tubar hyperplasi kommer medföra inklusionscystor som bildas genom dysplasi. Denna atypiska proliferativa serösa tumör implementeras i ovariet i samband med ovulation eller invagination av tubarepitelet och bildar då en serös borderline tumör som i sin tur utvecklas vidare till en låggradig serös ovarialcancer.

Question 16

Vad är skillnaden mellan non STIC höggradig och låggradig serös cancer?

Answer 16

Det är att låggradig serös cancer går i sin
utveckling via en borderline tumör.

Question 17

Vad är mucinös ovarialcancer?
-Diagnos
-Mutation
-Proliferation
-Prognos
-Ursprung/uppkomst

Answer 17

-Diagnos - upptäcks i tidigt stadie
-Mutation - P53, KRAS
-Proliferation - intermediär proliferationshastighet
-Prognos - god
-Ursprung/uppkomst - mycket ovanlig typ av cancer och det första man bör göra är att utesluta metastasering från GI
kanalen. Dessa tumörer tros uppstå i kontaktstället mellan det müllerska tubarepitelet (mesotelet i tubans serosa) samt ovariets
ytepitel. Detta kontaktställe kallas för tubal peritoneal junction (TBJ).

Ursprunget till dessa tumörer verkar vara övergångsepitel, som sedan övergår till att bli atypiskt proliferativt och utvecklas vidare, via borderlinetumör, till en mucinös ovarialcancer (dvs egentligen samma som låggradig serös cancer med en annan vidareutveckling från ett borderlinestadium).

Question 18

Vad är klarcellig ovarialcancer?
-Diagnos
-Mutation
-Proliferation
-Prognos
-Ursprung/uppkomst

Answer 18

-Diagnos - upptäckt i tidigt stadie
-Mutation - ARIDIA, PIK3CA
-Proliferation - Låg proliferationshastighet
-Prognos - Intermediär
-Ursprung/uppkomst - endometrios

Question 19

Vad är låggradig endometrioid ovarialcancer?
-Diagnos
-Mutation
-Proliferation
-Prognos
-Ursprung/uppkomst

Answer 19

-Diagnos - upptäckt i tidigt stadie
-Mutation - KRAS, BRAF, ARIDIA, CTNNB1
-Proliferation - Låg proliferationshastighet
-Prognos - god prognos
-Ursprung/uppkomst - endometrios

Question 20

Klarcellig ovarialcancer och låggradig endometrioid har liknande uppkomst via endometrios. Beskriv vad som menas med det?

Answer 20

Endometrios är ett väldigt vanligt tillstånd som innebär en retrograd menstruation (mensen går i fel riktning, dvs mot fimbrietratten) → endometrie slemhinna befinner sig på fel ställen.

OBS! Trots att detta är ett vanligt tillstånd är EOC utveckling från detta inte vanligt.

Endometrios implanteras i ovariet och bildar kortikala inklusionskroppar → atypisk
proliferativ tumör → cancer

Question 21

Nämn några faktorer som bidrar till tumörprogression och angiogenes vid utveckling av ovarialcancer? (ganska diffust svar)

Answer 21

Tumörprogress och metastasering vid invasiv cancer sker i flera steg och i ett komplext samspel i mikromiljön mellan epitelceller, stromaceller, immunceller, blodkärl och lymfkärl.

Förutom de cellulära förändringarna är angiogenesen mycket viktig för progression av solida tumörer, särskilt vid ovarialcancer. Flera olika mediatorer som utsöndras av tumörceller är involverade i angiogenesen, inkluderat vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF binder sig till receptorer på blodkärl och lymfkärl. Angiogeneshämmare har ingen direkt celldödande effekt utan cancertillväxten bromsas genom hämning av
kärlnybildningar så att tumörprogressionen fördröjs.

Utöver VEGF finns det andra inflammatoriska mediatorer som inverkar vid
tumörprogression och metastasering. De maligna cellerna producerar bland cytokiner, och kemokiner, vilka tillsammans rekryterar och aktiverar ett flertal immunceller. Detta leder till en ökad frisättning av inflammatoriska mediatorer, vilket orsakar en kronisk inflammation och en mikromiljö som tumören trivs extra bra i.

Tumörcellerna kommer även att producera ROS, vilket ökar vävnadsskadan och inflammationen ytterligare.

En annan effekt är att det sker en stimulering av tumörcellerna själva utav TAMs och omgivande fibroblaster sk cancerassocierade fibroblaster, CAFs till proliferation och sekretion av tillväxtfaktorer som tgf-beta och fgf som stimulerar produktionen av integriner och MMPs. Detta resulterar i en migration av tumörceller via nedbrytning av ECM.

Question 22

De maligna ovarialtumörerna delades också in i icke-epitelial ovarialtumörer. Dessa i sin tur kunde bl.a. vara germinalcellstumörer. Berätta mer om dem.

Answer 22

95% av germinalscellstumörerna är benigna, men det förekommer även ett fåtal maligna varianter. Dessa är oftast aggressiva, men botbara och drabbar i störst utsträckning unga kvinnor:

● Gulesäckstumör
● Embryonalt carcinom
● Choriocarcinom

Question 23

De maligna ovarialtumörerna delades också in i icke-epitelial ovarialtumörer. Dessa i sin tur kunde bl.a. vara könssträngs-stromacellstummörer. Berätta mer om dem.

Answer 23

En heterogen grupp med mer ovanliga tumörer, vilka tenderar att vara hormonproducerande (både feminiserande och maskuliniserande). Dessa tumörer drabbar främst medelålders kvinnor, men har mycket god prognos:

● Granulosacellstumör - Är vanlig och östrogenbildande
● Fibrosarkom

Question 24

Vad har man för primär och sekundär prevention mot ovarialcancer?

Answer 24

PRIMÄR
Nyttig kost och fysisk aktivitet rekommenderas som alltid. Eventuellt att just fett-rik kost är en möjlig riskfaktor.

Rökning är speciellt en riskfaktor för just mucinös ovarialcancer.

SEKUNDÄR
Idag finns det inga evidens för att screening kan förhindra utvecklandet av ovarialcancer.

Question 25

Vilka symtom och kliniska fynd ses vid ovarialcancer?

Answer 25

Att upptäcka ovarialcancer i tidigt stadium är svårt mot bakgrund av ovariernas lokalisation och den heterogena tumörbiologin med ofullständigt kända förstadier för flera undergrupper av epitelial ovarialcancer.

Symtomen är väldigt okarakteristiska, men det finns några saker att hålla i huvudet. Detta är dessutom viktigt att sprida vidare för att öka folkbildningen kring symtomen.

1. Ihållande utspänd buk (ökat bukomfång) → ascites, tumörbörda → hörs genom
   flankdämpning och vågskvalp
   
   • Diffdiagnoser till ökat bukomfång är fetma, gaser, graviditet, feces, ascities,
     organförstoring, tarmobstruktion.
2. Tidig mättnadskänsla eller aptitförlust
3. Bäcken eller buksmärta som återkommer frekvent
4. Ökade urinträngningar
5. Nydiagnostiserad IBS hos kvinnor över 50 år
6. Olaga (menorragi) eller postmenopausala blödningar
7. Kan visa sig som Ileus (tarmvred) → ändrade avföringsvanor
8. Generella kakexi symtom

Question 26

Vilka diffdiagnoser finns till en ihållande utspänd buk?

Answer 26

Diffdiagnoser till ihållande utspänd buk kan vara fetma, gas, graviditet, faeces, peritonealvätska, organförstoring, ascites (vid ovarialcancer) osv.

Question 27

Vad är ascites och vad orsakas det av?

Answer 27

Ascites är att man har vätska i bukhålan. Det orsakas oftast av levercirros, men 10% orsakas av maligniteter och i västvärlden är det ovarialcancer som är den vanligaste maligniteten.

Question 28

Vad gör man om man misstänker att en patient har ascites?

Answer 28

När man misstänker ascites skall man alltid göra ett abdominellt ultraljud samt
en buktappning där vätskan ALLTID skall skickas på cytologisk analys.

Question 29

Vilka är mekanismerna bakom malign ascites?

Answer 29

Mekanismerna bakom malign ascites innebär:

1. Ökat uttryck av VEGF sker vid EOC
   a. Ökat antal mikrokärl genom angiogenes
   b. Ökad kapillär permeabilitet (albumin läcker ut i bukhålan) pga dåligt och snabbt
   bildade kärl
2. Utsöndring av cytokiner och kemokiner som IL-6 och IL-8 ökar permeabiliteten
3. Minskat lymfatiskt flöde pga tumörobstruktion.

Detta resulterar i att det osmotiska tryckförhållandet ändras → vätskeutflöde till bukhålan och vätskan i bukhålan kan i sin tur trycka på närliggande organ.

Question 30

Vilka prover ska man ta i blodet vid misstanke om ovarialcancer?

Answer 30

● CA-125 → Cancerassocierat glykoprotein som bildas av epitel
○ Bra markör för ovarialcancer, dock inte specifik.

● CEA → Carcinoembryonalt antigen
○ Förhöjda CEA värden ses vid kolorektal cancer, men även vid tumörer t ex i pankreas, lungor, lever, ventrikel och bröst.

● CA 19-9 → Cancerassocierat antigen
○ Ses ffa vid pankreascancer

Question 31

Vad mer vill man göra vid misstanke om ovarialcancer?

Answer 31

Gör även en DT thorax buk.

Question 32

(Repetition) Vad är peritoneum?

Answer 32

Bukhinnan eller peritoneum är den serösa hinna (serosa) som utgör bukhålans avgränsning, och bildar en säck som de flesta av bukens inre organ ligger inuti. Innanför bukhinnan finns flera inre organ: magsäck, tarmar, lever, gallblåsa och bukspottkörtel.

Bukhinnan består av ett lager av mesotel, som får stadga av bindväv. Den består av två skikt med ett vätskefyllt hålrum emellan, cavitas peritonei.

Lamina parietalis mot bukväggen
Lamina visceralis mot inälvorna

Organ i buken som omsluts av peritoneum kallas intraperitoneala.
Organen som ligger intill kallas extraperitoneala
Organen som ligger bakom peritoneum kallas retroperitoneala.

Question 33

Vad finns det för spridningsvägar av ovarialcancer?

Answer 33

Intraabdominell spridning via seeding

Lymfogen spridning (retroperitonealt och supraklavikulärt). Denna spridningsväg är övervägande vid senare stadium (III-IV).

Om man gör en pleuratappning är det viktigt att alltid checka cytologi.

Question 34

Hur sker spridningen av ovarialcancer intraabdominiellt?

Answer 34

Intraabdominell spridning till mesotelet som klär alla peritoneala ytor. Exempelvis: diafragma (ffa högra delen), tarmserosa, peritoneum och omentet. Den intraperitoneala spridningen (seedning sker genom två olika mekanismer)

1. Passiv mekanism där cancerceller följer bukvätskans transportväg och genom migration, adhesion och invasion kan cancern spridas → anledning till att alltid skicka bukvätska för cytologi.
2. Hematogen spridning via EMT (epitelial mesenkymal transition), intravasation, extravasation. Detta gäller ffa omentet.

Question 35

Vad är det för primär behandling vid epitelial ovarial cancer?

Answer 35

Vid misstänkt/diagnostiserad EOC genomgår man i första hand kirurgi. Skulle kirurgi dock inte vara möjligt beror behandlingen på de markörer patientens tumör uppvisar.

Question 36

Vad behandlar man med postoperativt, vid en tumör med hög risk för recidiv, om kirurgi ej är ett alternativ?

Answer 36

Vid en hög risk för recidiv ges cisplatin (om man är känslig för det), och vid ett avancerat stadium ges även angiogeneshämmare.

80% av patienter med avancerat stadium kommer svara på behandlingen medan en mindre andel, ca 20%, får tumörprogress under cytostatikabehandlingen dvs är primärt platinumrefraktära.

Question 37

När kommer i regel det första recidivet?

Answer 37

Trots initial god effekt på behandlingen så recidiverar majoriteten av ovarial cancerpatienter. Det första recidivet kommer i regel mellan 18-24 månader efter avslutad primärbehandling

Question 38

Vad behandlar man med om man får recidiv efter 6 månader och är platinumkänslig?

Answer 38

Recidiv som kommer efter 6 månader har stor chans att svara på en andra behandlingsomgång med platinum. Eventuellt utförs kirurgi igen (recidivkirurgi). Man ger även PARP hämmare till de som svarar på platinum och ej fått PARP hämmare tidigare. PARP hämmare är den enda riktigt målinriktade behandlingen som finns vid ovarialcancer.

Question 39

Vad behandlar man med om man får recidiv inom 6 månader och är platinum resistent?

Answer 39

Annan cytostatika, ej platinum. Detta ges i palliativt syfte.

Karaktäristiskt vid ovarialcancer är att det går kortare tid mellan recidiven och att sjukdomen slutligen blir platinumresistens och därefter multiresistens mot all cytostatika. Många patienter kan dock leva i åratal, i vissa fall upp till 5-10 år och är då betraktad som en kronisk sjukdom.

Question 40

Vad behandlar man med om tumören är BRCA positiv?

Answer 40

Om tumören är BRCA positiv ges PARP-hämmare.

Question 41

Hur kommer det sig att man talar om att klassificera EOC som en kronisk sjukdom?

Answer 41

Det talas om att klassificera sjukdomen som kronisk, då det går att leva väldigt länge med sjukdomen.

Oftast handlar det dock om att recidiven återkommer tätare och tätare tills dessa att patienten utvecklar en cisplatin resistens, varvid man dör i sjukdomen. Oddsen att bli helt kurerad är under 50%.

Question 42

Vad har PARP hämmare för mekanism?

Answer 42

Ungefär 50% av alla ovariecarcinom är defekta i BRCA 1/2 → ej fungerande homolog rekombination (reparationsmekansim).

Dessa typer av tumörer är således känsliga för behandlingar med DNA-skadande läkemedel, såsom för cisplatin och PARP-hämmare. Detta gör denna behandling målriktad (target therapy) eftersom behandlingen inte ger så mycket biverkningar på friska celler.

Vid ett enkelsträngsbrott i DNA repareras detta vanligtvis av cellen av PARP, men vid närvaro av PARP-hämmare bildas istället ett dubbelsträngsbrott. Detta brukar i normalfallet också repareras i friska celler genom homolog rekombination, men för tumörceller med mutation i BRCA 1/2 kan inte denna skada repareras → celldöd.

Question 43

Vad har angiogeneshämmare för mekanism?

Answer 43

Bevacizumab är en monoklonal antikropp som binder sig och blockerar VEGF. Har ingen direkt celldödande effekt men hämmar kärlnybildningen, vilket uppskjuter tumörprogress → främst symtomlindrande. Andra angiogeneshämmare, typ tyrosinkinashämmare är ej lika effektiva vi OC.