Normalfysiologi (menscykel + gonadaxeln)

Question 1

Var hittas folliklarna?

Answer 1

I äggstockens yttre lager (cortex) finns folliklar

Question 2

Vad innehåller folliklarna?

Answer 2

De innehåller både äggceller och de celler som producerar de
kvinnliga könshormoner (tekaceller och granulosaceller).

Question 3

Hur ser follikelstatus ut när man föds och vad händer med folliklarna under en kvinnas liv?

Answer 3

Äggstockarna innehåller omogna äggceller (oocyter) redan vid födelsen, men efter det bildas inga nya oocyter.

Under en kvinnas fertila period (menarche till menopaus) genomgår 400–500 oocyter en mognadsprocess som omvandlar dem till befruktningsdugliga äggceller. Denna mognadsprocess kallas för oogenes.

Question 4

Vad är oogenesen?

Answer 4

Oogenesen är den fas då oocyter mognar och blir befruktningsdugliga äggceller. Detta sker vanligen en gång per månad.

Question 5

Vilka två faser delas oogenesen in i och hur skiljs faserna åt tidsmässigt?

Answer 5

Oogenesen kan delas in i två faser; follikelfas samt lutealfas. Dessa faser skiljs åt av tidpunkten för ägglossning (ovulation):
● Follikelfas - Menstruationens första dag → ovulation (dag 1 -14)
● Lutealfasen - Ovulation → menstruationens början. (dag 14- 28)

Question 6

Hur länge varar en menstruationen och hur stor är blödningsmängden?

Answer 6

En “normal menstruation” är cykliskt återkommande och varar mellan 3-8 dagar. Intervallen mellan blödningarna varierar sällan mer än 3-4 dagar.

Blödningsmängden brukar oftast vara < 40 ml (sällan över 80 ml). En blodmängd under 80 ml klarar kroppen normalt sett utan att få järnbrist.

Question 7

Vad föregås nästan alltid en menstruation av?

Answer 7

Den föregås nästan alltid av en ovulation (en cykel om året föregås vanligen inte av ägglossning, trots att ingen rubbning råder).

Question 8

Hur lång är en menscykel?

Answer 8

En normal menscykel är mellan 21-35 dagar, oftast 28 dagar (29,3). Det är 28 dagar mellan blödningarna, där ovulationen vanligtvis sker innan själva blödningen.

Question 9

Vad händer om menscykeln är kortare än 21-35 dagar?

Answer 9

Skulle den vara kortare kommer kroppen ovulera en omogen follikel, med en omogen oocyt.

Question 10

Vad händer om menscykeln är längre än 21-35 dagar?

Answer 10

Skulle den vara längre än 21-35 dagar klassificeras det som oligomenorré (glesa menstruationer).

Question 11

När uppkommer första menstruationen och vad följs denna tidpunkt av?

Answer 11

Menarche, första menstruationen, uppkommer vanligen mellan 11-14 års ålder.

Denna tidpunkt följs vanligen av upp till fem år med oregelbundna cykler, kallat oligomenorre, vilka ofta även är anovulatoriska (amenorre = har ej mens).

Question 12

Vad händer med menstruationen innan menopaus? Varför?

Answer 12

Runt 40-års ålder förkortas vanligen menscykeln något, innan de tenderar att bli något längre precis innan menopaus, dvs först blöder man mer frekvent för att det därefter ska bli mindre frekvent.

Detta beror av lägre ovarialreserv (färre folliklar) och minskad progesteronbildning efter ovulation. Vid menopaus har man kvar ca 3000 folliklar men de är inte tillräckligt funktionella för att driva menscykeln. Mindre progesteron (corpus luteum producerar mindre progesteron) innebär mindre utmognad av slemhinnan (endometriet) vilket medför långa intervaller mellan blödningsdagarna.

Även i detta stadie kan menscykeln vara anovulatorisk (amenorre=har ej mens).

Question 13

När uppkommer menopaus och vad definierar man att menopaus är?

Answer 13

Medelåldern för menopaus i Sverige är 51 år.

Det definieras som att den sista mensen kom för över 12 månader sedan. Runt denna period är det vanligt med blödningsrubbningar, och endast 10-20% av alla kvinnor slutar att blöda tvärt vid menopaus.

Question 14

Vilka är de kvinnliga könshormonerna?

Answer 14

Östrogen och progesteron

Question 15

Vad kallas hormonaxeln som styr frisättningen av hormoner från gonaderna?

Answer 15

Hypotalamus-hypofys- och gonadaxeln (HPG-axeln)

Question 16

Vilket hormon frisätts från hypotalamus och var hamnar det?

Answer 16

GnRH (gonadotropinfrisättande hormon) frisätts pulsatilt från hypothalamus till portakretsloppet i hypofysstjälken. Härifrån transporteras GnRH till adenohypofysen.

Question 17

Vilka ämnen reglerar GnRH frisättningen?

Answer 17

Kisspeptin
Östradiol
Leptin
Opioider
Ghrelin
Progesteron
Prolaktin

Question 18

Hur reglerar kisspeptin (som regleras av östradiol/östrogen) utsöndringen av GnRH?

Answer 18

I hypothalamus hittas KiSS-neuron som utsöndrar kisspeptin, vilket är en peptid som styr utsöndringen av GnRH till portakretsloppet.

Dessa KiSS-neuron finns i två olika typer; de som stimuleras av östrogen och de som inhiberas av östradiol (känns väldigt motsägelsefullt).

Östradiol utövar i normala fall, vid låga koncentrationer, en negativ feedback på GnRH-utsöndringen genom att inhiberar vissa av KiSS-neuronen (ständig broms).

När östradiolkoncentrationen dock överstiger ett tröskelvärde kommer detta istället mediera en massiv aktivering av de andra KiSS-neuronen, vi får en stor GnRH frisättning och en LH-topp.

Question 19

Kan GnRH frisättningen frösvinna helt?

Answer 19

Utsöndringen av GnRH försvinner i normala fall aldrig helt, trots en
konstant negativ feedback från östradiol (i låga koncentrationer), och detta beror på att det finns andra faktorer i kroppen som påverkar dessa neuron, t.ex. leptin och ghrelin

Question 20

Var finns leptin och hur reglerar leptin utsöndringen av GnRH?

Answer 20

Leptin är ett hormon som utsöndras från fettvävnad och verkar
aktiverande av KiSS-neuron (frisättning sker av kisspeptin vilket medför GnRH frisättning).

Hos väldigt magra personer försvinner dock detta aktiverande stimuli, då det inte finns någon fettväv som utsöndrar leptin, och detta kan leda till att dessa personer tappar deras mens (ex. vid massiv fysisk aktivitet eller anorexi).

Question 21

Var finns ghrelin och hur reglerar ghrelin utsöndringen av GnRH?

Answer 21

Ghrelin är ett annat hormon med påverkan på KiSS-neuronen, men med motsatt effekt som leptin. Dvs ghrelin agerar hämmande av KiSS neuron (minskad frisättning av kisspeptin vilket medför mindre GnRH frisättning)

Ghrelin utsöndras vid tillstånd av hunger, lågt BMI eller svält och utgör på så vis tillsammans med leptin ett skydd för kvinnor i dåligt skick att få barn.

Question 22

Hur påverkar opioider frisättningen av GnRH?

Answer 22

Utsöndringen av GnRH regleras av opioider. Ett exempel är beta-endorfin vars koncentration ökar vid träning. För mycket endorfiner hämmar GnRH vilket i sin tur påvekar LH och FSH negativt. Detta kan leda till oregelbunden eller helt
utesluten mens. Leder också till mindre östrogen —> benskörhet

Question 23

Hur påverkar progesteron, frisättningen av GnRH?

Answer 23

Stigande nivåer av progesteron kommer minska GnRH frisättningen, vilket också i senare skede ger negativ feedback på FSH och LH.

Question 24

Hur påverkar prolaktin frisättningen av GnRH?

Answer 24

Höga nivåer prolaktin kommer hämma GnRH frisättningen, vilket också i senare skede ger negativ feedback på FSH och LH.

Question 25

Vilka hormoner frisätts från adenohypofysen?

Answer 25

I adenohypofysen kommer GnRH binder in till receptorer på gonadotropa celler. Amplituden och frekvensen av pulserna reglerar om det från hypofysen sker frisättningen av LH eller FSH.

Question 26

Vad har LH för funktion?

Answer 26

LH (luteiniserande hormon) stimulerar thecaceller i ovariet att producera androgener (manligt könshormon) från kolesterol.

Question 27

När uppkommer LH peaken och vad är det en signal för?

Answer 27

LH-peaken uppkommer under follikelfasen, då östradiolproduktionen når ett visst tröskelvärde → östradiolet, som tidigare förmedlat negativ feedback, slår nu om till positiv feedback. Detta leder till en massiv LH-utsöndring, vilken i sin tur orsakar en signal att ovulationen ska ske. LH peaken sker ca 2 dagar innan ovulation.

Question 28

Vad händer under slutskedet av follikelfasen (kopplat till LH receptorer)?

Answer 28

Under slutskedet av follikelfasen bildas även LH-receptorer på granulosacellerna för att fortskrida och låta den dominanta follikeln att fortsätta sin utveckling.

LH peaken kommer att stimulera corpus luteum till att tillväxa under en veckas tid. LH peaken signalerar också att follikeln ska börja producera progesteron.

Question 29

Vad har FSH för funktion?

Answer 29

FSH stimulerar utmognad av folliklar, vilket de främst gör genom att aktivera aromatiseringen i granulosaceller. Vid aromatisering görs androgener (från thecaceller) om till östradiol av enzymet aromatas.

Question 30

Hur är nivåerna av FSH i början av menstruationscykeln?

Answer 30

FSH kommer att öka i början av en menscykel som en reaktion på minskad negativt feedback (från östradiol) från föregående cykel → drar igång samma veva igen med att bilda mer östrogener.

Question 31

Att folliklarna stimuleras av FSH gör att de uppreglerar FSH receptorer. Varför är det viktigt?

Answer 31

FSH-stimulering kommer öka uttrycket av FSH-receptorer på folliklarnas cellyta, vilket är en förutsättning för att follikeln i fråga i senare skede ska bli selekterad (dominerande follikeln, med flest FSH receptorer).

Question 32

När uppkommer FSH peaken?

Answer 32

FSH-peaken uppkommer under follikelfasen, precis innan ovulationen, då de låga progesteronhalterna vid denna specifika tid har positiv feedback på FSH.

Question 33

Vilken är östrogens påverkar på LH/ FSH?

Answer 33

Östradiol ger normalt en liten negativ feedback på LH, medan det normalt påverkar FSH i betydligt större utsträckning.

Question 34

Vilken är progesterons påverkan på LH/FSH frisättningen?

Answer 34

Eftersom progesteron i höga nivåer hämmar GnRH frisättningen medför det också en negativ feedback på FSH och LH.

Question 35

Vad har inhibiner och aktiver för påverkan på på frisättningen av FSH/LH?

Answer 35

Inhibiner är glykoproteiner som blockerar hypofysens utsöndring av follikelstimulerande hormon (FSH). Inhibiner produceras av granulosacellerna i äggstockens folliklar (främst corpus luteum), i moderkakan och i andra vävnader. Det ser i detta avseende till att inga
nya folliklar mognar under menscykelns 14 sista dagar.

Aktiviner produceras i samma vävnader, men har istället en positiv effekt på
utsöndringen av FSH.

Under lutealfasen kommer gonadotropinfrisättningen att hämmas av progesteron, östrogen och inhibin → förhindrar ny follikeltillväxt.

Question 36

Vilka hormoner frisätts från ovarierna?

Answer 36

Östrogener och progesteron.

Question 37

Hur bildas progesteron och vad är dess funktion?

Answer 37

Progesteron produceras av corpus luteum och får endometriet att differentiera ‘ → ex. ytterligare kärlbildning och glykogeninlagring. Vid stigande nivåer av progesteron hämmas successivt proliferationen av endometriet.

Progesteronnivåerna pikar alltså efter ovulationen, under sekretionsfasen så länge corpus luteum fortsätter växa (dag 14-).

Progesteron ökar kroppstemperaturen med ca 0.5 grader.

Progesteron har tre funktioner (viktiga!)
1. Hämmar östrogenreceptorer
2. Omvandlar östrogen till mindre potenta partiklar
3. Antimitotiskt

Question 38

Vad har östrogen för funktion?

Answer 38

Östrogener bildas i störst utsträckning från ovariets granulosaceller, och den vanligaste sorten är östradiol.

Östrogen pikar under proliferationsfasen. Östrogener har flera effekter i kroppen, där proliferation av endometriet är en av dem.

De utövar även, redan vid låga koncentrationer, negativ feedback både på hypotalamus och hypofysen, vilket i störst utsträckning påverkar utsöndringen av FSH (FSH sjunker vid stigande östrogener).

Som tidigare nämnt kan dock östrogener, även vid höga koncentrationer, ge positiv feedback→ LH-toppen.

Question 39

Hur förändras östrogennivåerna efter menopaus?

Answer 39

Efter menopausen slutar kvinnorna att producera östrogen (folliklarna med granulosaceller minskar), vilket leder till att FSH-utsöndringen ökar drastiskt då den negativa feedbacken försvinner. De ökande FSH-koncentrationerna kommer dock aldrig i detta läge kunna stimulera till ökad östrogenproduktion igen, då folliklarna med granulosaceller är slut.

Question 40

Som tidigare nämnt delas oogenesen in i follikelfas och lutealfas, där båda sker i ovarierna. Vad händer under follikelfasen?

Answer 40

Primordialfollikel –> primär follikel –> sekundär follikel –> tertiär follikel –> Graafs follikel

Question 41

Hur är en primordialfollikel uppbyggd?

Answer 41

Primordial follikel är en oocyt som väntar på att vidareutvecklas till en primär follikel.

Den har endast ett enkelskiktat lager granulosaceller omkring sig.

Question 42

Hur är en primär follikel uppbyggd?

Answer 42

Primär follikel har ett enkelt lager av granulosaceller som ökar i storlek till allt mer kubformade celler som respons på en något ökad nivå av FSH (även LH stiger något).

5-10 primordialfolliklar blir primära per menstruationscykel.

Mellan primära oocyten och granulosacellerna bildas ett glykoproteinskikt som kallas zona pellucida.

De yttersta granulosacellerna vilar mot ett basalmembran. Mot basalmembranets yttre differentierar stromaceller från äggstockens interstitium till en ny cellmassa, sk theca.

Question 43

Hur är en sekundär follikel uppbyggd?

Answer 43

Sekundär follikel h ar två eller fler lager kubformade granulosaceller som omger oocyten. Ytterst börjar ett tunt lager av thecaceller bildas. I detta skede börjar granulosacellerna utsöndra östrogen.

Question 44

Hur är en tertiär follikel uppbyggd?

Answer 44

Tertiär follikel/Antralfollikel - Har flera lager granulosaceller, flera lager thecaceller och oocyten börjar omges av ett vätskerum kallat antrum folliculare som i sin tur omges av granulosacellerna. När man tittar histologiskt säger man antralfollikel när man ser antrum folliculare, man särskiljer alltså inte på sekundär och tertiär follikel i vissa fall.

Question 45

Hur väljs den bäst lämpade follikeln ut?

Answer 45

Den bäst lämpade follikel är den follikeln med flest FSH receptorer (rättare sagt känsligaste FSH receptorerna) och bäst blodförsörjning. Före ägglossning utses den och fortsätter att mogna, medan resterande folliklar går in i atresi (tillbakabildande process).

Question 46

Hur är Graafs follikel uppbyggd?

Answer 46

Graafs follikel - Det sista stadiet av follikelns utveckling innan ovulation, även kallad preovulatory. Follikeln har växt ytterligare i storlek, och har nu ett ännu större antrum folliculare → ovulationen kan påbörjas.

Question 47

Vad är ovulationen?

Answer 47

Efter ca 12–14 dagar är både follikeln och äggcellen fullt utvecklade. Vid LH-toppen sker ovulationen, vilket även avslutar meios I. Follikelväggen brister, till följd av follikelvätskans höga tryck → äggcellen bryter sig igenom peritoneum ut i den fria bukhålan (ovulation). Ägget fångas sedan upp av fimbrietratten och förs ner i tuba uterina. På detta sätt startar äggets förflyttning från ovariet, genom tuba uterina till uterus. Ovulationen ingår inte i någon fas, utan utgör händelsen för fasbyte.

Question 48

Vad händer under lutealfasen?

Answer 48

Gulkroppen (corpus luteum) är en endokrin struktur som domineras av luteiniserade granulosaceller (samt även luteiniserade thecaceller). Normalt sätt stimulerar LH thecacellerna men nu får även granulosacellerna LH receptorer.

Bara några timmar efter ägglossningen stimuleras granulosacellerna och thecacellerna att ombildas till luteinceller av LH (=blir gula, vätskefyllda och dubbelt så stora).

Under lutealfasen är det nu de ombildade granulosacellernas uppgift att tillverka progesteron. Detta genom att LH binder till LH-receptorer, vilket stimulerar omvandling av kolesterol till progesteron.

Progesteronet utsöndras därefter till endometriet och reglerar dess förtjockning.

Under lutealfasen kommer gonadotropinfrisättningen att hämmas av progesteron, östrogen och inhibin → förhindrar ny follikeltillväxt.

LH orkar endast fortsätta stimulera under en veckas tid. Skulle ägget inte bli befruktat kommer progesteronet sluta utsöndras → lutealfasen avslutas. Corpus luteum övergår till ett degenererat bindvävsärr (corpus albicans) och därefter drar menstruationen igång

Om ägget blir befruktat kommer hCG börja produceras och kraftigt binda till LH receptorer för att upprätthålla endometriets differentiering.

Question 49

Vad har follikeln för två cellssystem?

Answer 49

Follikeln består av thecaceller och granulosaceller.

Question 50

Vad har thecacellerna för funktion?

Answer 50

Utanför granulosacellerna kommer två lager av thecaceller, theca interna och externa, att bildas. Dessa celler stimuleras av LH, vilket binder till LH-receptorer på ytan → aktivering av steroidogenes. Kolesterol omvandlas till pregnenolone, vilket i sin tur kan bli både androstendion samt testosteron. Dessa androgener diffunderar därefter ut från thecacellerna, och in i granulosacellerna.

Question 51

Vad har granulosacellerna för funktion?

Answer 51

När FSH binder in till dess FSH-receptorer på ytan sker en aromatisering av de
androgener som diffunderat in från thecaceller → bilning av östron och
östradiol.

För att menstruationscykeln ska fungera normalt måste samspelet mellan thecaceller och granulosaceller fungera. FSH stimulerar även proliferationen av granulosaceller → med tiden ökar dessa i antal, vilket i sin tur ger en successiv ökning av östradiolproduktion.

OBS! Testosteron och östradiol är de mest potenta och viktiga hormonerna i menstruationscykeln

Question 52

Parallelt med ovarialcykeln sker också endometriecykeln. Vad är endometriecykeln?

Answer 52

Endometriecykeln handlar om slemhinnans utveckling och utstötning under
menstruationscykeln.

Question 53

Vad besår endometriet av?

Answer 53

Endometriet består av ett basallager och ett funktionellt
lager.

Question 54

Vad börjar endometriecykeln med?

Answer 54

Cykeln börjar alltid med att slemhinnan stöts ut, ifall ägget inte blir befruktat.

Question 55

Hur delar man in endometriecykeln?

Answer 55

Den delas in i tre faser, två innan ovulation och en efter ovulation.

Indelning:
Menstruationsfas - dag 0-4
Proliferationsfas - dag 5-14
Sekretionsfas - dag 15-28

Menstruationsfas + proliferationsfas sker samtidigt som follikelfasen
Sekretionsfasen sker samtidigt som lutealfasen

Question 56

Vad händer under menstruationsfasen?

Answer 56

Utsöndringen av progesteron och östradiol minskar → nekros i endometriet.

Det yttre funktionella lagret (functionale) lossnar och blod utsöndras från endometriets rikligt vaskulariserade yta, vilket följs av att sammandragningar i uterus får det hela att stötas ut.

Sammandragningarna kan ge upphov till mensvärk.

Endometriets basallager kvarstår.

Question 57

Vad händer under proliferationsfasen? Vilket hormon dominerar i denna fasen?

Answer 57

Östradiolnivåer stiger (utsöndras från granulosaceller), vilket får endometriets funktionella lager (stratum functionale) att börja proliferera på nytt (fortsätter tills ovulationen).

Endometriet fylls med raka körtlar (finns i cervixsekretet) och blodkärl, vilka utvecklats från blodkärlen i underliggande myometrium.

De höga nivåerna av östradiol till att endometriet bildas ett lättflytande och klart sekret, med funktion att underlätta spermiernas passage genom uterus.

Question 58

Vad händer under sekretionsfasen?

Answer 58

Efter ovulationen utsöndras stora mängder progesteron från corpus luteum (och även lite östradiol) vilket motverkar östrogen effekten via nedreglering av ER samt induktion av enzymer som metaboliserar östrodiol till mindre aktiva östrogenformer (dessa är två av progesteronets viktigaste funktioner).

Östradiol får endometriet att fortsätta proliferera en aning (men generellt inga fler mitoser), och progesteron får det att börja differentiera.

Körtlarna (i cervixsekretet) övergår till att bli spiralformade och börjar utsöndra sekret. Endometriets tjocka vägg har funktionen att förse näring åt ett befruktat ägg, och sekretet är trögflytande och ogenomträngligt för både spermier och bakterier (infektionsskydd). Skulle ägget dock inte bli befruktat, sjunker nivåerna av både östradiol och progesteron → menstruationsfasen påbörjas.

Question 59

Vad är hcG?

Answer 59

Detta hormon börjar produceras av placentan vid befruktning, och är viktigt på så vis att det får corpus luteum att fortsätta producera progesteron, bli fylld med nybildade kärl samt inte tillbakabildas.

Vid ett graviditetstest kollas närvaro av just hCG.

Question 60

Det finns en slemhinna i cervix som inte stöts ut under menstruationen. Vad har den för funktion?

Answer 60

Det är den som innehåller körtlarna som tidigare nämnts. Under större delen av menscykeln producerar körtlarna ett sekret som är tjock och ogenomtränligt för spermier och mikrober. Vid höga nivåer av östrogen (strax före och efter ovulation) blir sekretet rikligt, tunt och tillåter spermier att simma i det! Progesteron som bildas av corpus luteum efter ovulationen kommer göra sekretet tjockt, tröfflytande och svårgenomträngligt igen!

Cervixsekretet ska skydda uterus under menstruationscykeln men vara
penentrerbart för spermier precis vid ovulationen för att befuktningen skall kunna
ske.

Question 61

Vad har P piller för funktion?

Answer 61

P-piller innehåller hormoner som liknar de som bildas i äggstocken. Ofta syntetiskt progesteron och östrogen (kombinerade då). Hypofysen och hypotalamus drar då ned på produktionen av LH och FSH, dvs follikelfasen uteblir och man inte får någon ägglossning. Folliklarna går i atresi utan denna stimuleringen av FSH/LH.

P piller påverkar sekretet i livmoderhalsen så det blir tjockt och segt, vilket gör det svårt för spermier att tränga in i livmodern. P piller gör även att slemhinnan blir tunn och därför ej kan ta emot ett befruktat ägg.

Dock är bildningen av folliklar densamma, man “sparar” alltså inte på äggstockarna när man äter p-piller. Det sker ju spontant en aktivering ändå. Efter menopausen kan det finnas kvar folliklar. Men de kan inte producerar tillräckligt med hormon för att utveckla endometrium.

Question 62

Läs sammanfattning sida 44-45 i ERL kompendiet och förstå det