Medecine interne Flashcards by fut lop

Définition de l’auto-immunité_______________________ * L’auto-immunité est un phénomène naturel contrôlé en permanence par différents mécanismes qui permettent le maintien de la tolérance du système immunitaire vis-à-vis des antigènes du soi.
* La rupture de ces mécanismes de tolérance conduit à la survenue de maladies auto-immunes (MAI). * Une MAI est définie par la présence de conséquences cliniques, biologiques, histologiques, et/ou d’imagerie de l’auto-immunité. Une MAI est donc caractérisée par : - des signes cliniques (ou biologiques, histologiques, d’imagerie) qui sont la conséquence d’une réaction
immunitaire vis-à-vis des antigènes du soi ;- et des signes biologiques ou histologiques d’auto-immunité (présence d’auto-anticorps (Ac) et/ou de lymphocytes auto-réactifs dans un organe atteint).
* La présence de signes biologiques d’auto-immunité sans signe clinique, biologique, histologique ou d’imagerie associé témoignant de conséquences de l’auto-immunité sur les organes, les cellules ou les tissus est donc insuffi sante pour porter le diagnostic de MAI.
* Les MAI peuvent être spécifiques d’organe ou systémiques (les termes « systémiques » et multi-systémiques » peuvent être utilisés, le terme multi-systémique témoignant de plusieurs tissus ou organes atteints étant séman tiquement plus exact, mais le terme systémique étant consacré par l’usage). Les MAI systémiques doivent être distinguées des maladies auto-inflammatoires (qui mettent en jeu des mécanismes immunitaires distincts (voir item 185 - Réaction inflammatoire) et granulomateuses (voir item 211 - Sarcoïdose), qui sont également des maladies systémiques.
* Les MAI sont souvent associées entre elles, soit au sein d’une même famille (avec le plus souvent des MAI diffé
rentes selon les individus), soit chez une même personne.

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Epidémiologie des maladies auto-immunes (MAI) * Les MAI sont nombreuses (il en existe environ 80) et variées. Toutes ensemble, elles constituent la 3e cause de morbidité dans les pays développés, avec une prévalence de 5 à 7 % dans la population générale.
* Beaucoup de MAI ont une prévalence < 1/2000 et répondent par conséquent à la définition des maladies rares (voir item 22 - Maladies Rares).
* La majorité des MAI est plus fréquente chez les femmes que les hommes. L’importance de cet écart de prévalence selon le sexe dépend des MAI (par exemple le diabète de type 1 touche autant les hommes que les femmes mais le syndrome de Sjôgren touche 9 femmes pour 1 homme). Au total, 80 % des personnes touchées par une MAI sont des femmes.
* L’âge de début est variable selon les MAI, en moyenne 40-50 ans, mais cet âge est très dépendant du type de MAI
(Tableau 1).

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Exemptes de maladies auto-immunes spécifiques______ d’organe et systémiques
* On distingue deux types de MAI : - les MAI spécifiques d’organe qui touchent un seul organe ou appareil, par exemple : > Thyroïde : thyroïdite de Hashimoto, maladie de Basedow ; > Pancréas : diabète de type 1 ; > Tube digestif : maladie de Biermer, maladie coeliaque, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique (RCH)) ;
> Système hématopoïetique : thrombopénie (ou purpura thrombopénique) immunologique, anémie hémolytique auto-immune ;
> Système articulaire : polyarthrite rhumatoïde ; > Système nerveux central : sclérose en plaques.
- les MAI systémiques (qui affectent plusieurs organes ou appareils. Parmi elles, on distingue : > les maladies auto-immunes systémiques non vascularites : * lupus systémique ; * syndrome de Sjôgren ; * sclérodermie systémique ; * myosites (= myopathies inflammatoires) ; * connectivités mixtes (= syndrome de Sharp) ; * syndrome des anticorps anti-phospholipides (SAPL) ;
> et certaines vascularites systémiques, classées selon la taille des vaisseaux touchés (voir item 193- Connaître les principaux types de vascularite systémique). Toutes les vascularites systémiques ne sont pas des MAI (par exemple, l’artérite à cellules géantes est une maladie dont la physiopathologie fait plutôt intervenir l’inflammation). Les principales vascularites de mécanisme auto-immun sont les vascularites associée aux
anticorps anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA) et les vascularites cryoglobulinémiques.

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4.1. Caractéristiques cliniques et auto-anticorps utiles au diagnostic de MAI
* Les principales familles d’auto-anticorps évocatrices de maladie auto-immune systémique ou spécifiques d’organes sont résumées dans le Tableau 2. Ce tableau n’est pas exhaustif mais rapporte les principales mani festations clinico-biologiques des MAI spécifiques d’organe et systémiques et les auto-anticorps utiles à leur dia gnostic.
* Il existe plusieurs familles d’auto-anticorps, qui dépendent de leur cible (l’auto-antigène). Les auto-anticorps sont des aides au diagnostic, avec une sensibilité et une spécificité variable, mais ne peuvent à eux seuls permettre de porter le diagnostic de MAI, en l’absence d’un retentissement clinique, biologique, histologique, ou d’imagerie de la MAL Par ailleurs, la plupart d’entre eux ne sont pas directement pathogènes, et servent uniquement de mar queur de la MAL Certaines MAI ne sont pas associées à des auto-anticorps (exemple : sclérose en plaques), mais
cette situation est rare.Les familles d’auto-anticorps peuvent être présentées comme suit : - auto-anticorps dirigés contre des antigènes nucléaires = anticorps antinucléaires (AAN) ; - auto-anticorps dirigés contre des antigènes du cytoplasme des cellules (cytoplasme des polynucléaires neutrophiles dans les vascularites associées aux ANCA, cytoplasme d’autres cellules dans les myosites) ;
- auto-anticorps dirigés contre des cibles antigéniques spécifiques d’organes, de tissus (thyroïde, surrénale,
pancréas) ou des membranes cellulaires (test direct à l’antiglobuline).

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5.1. Hémogramme et électrophorèse des protéines sériques * Au cours des MAI, l’hémogramme peut être perturbé par plusieurs mécanismes : - mécanisme directement en lien avec la MAI : cytopénies auto-immunes, microangiopathie thrombotique ; - mécanisme en lien avec le syndrome inflammatoire (voir infra) (syndrome inflammatoire aigu ou chronique) ; - mécanisme en lien avec les traitements : corticoïdes, immunosuppresseurs ; - mécanisme en lien avec des conséquences indirectes des MAI ou des pathologies de rencontre : carence martiale (maladie coeliaque, ou carence en fer sans lien direct), insuffisance rénale chronique par exemple.
* L’anémie peut avoir plusieurs mécanismes : - anémie hémolytique auto-immune (AHAI) : hémolyse provoquée par des Ac anti-érythrocytaires fixés à la surface des hématies, mis en évidence par le test direct à l’anti-globuline (autrefois appelé test de Coombs direct) ;
- anémie par microangiopathie thrombotique (schizocytes sur le frottis sanguin et thrombopénie) ; - carence martiale (exemple : due à une malabsorption si maladie coeliaque) ; - inflammatoire ; - insuffisance rénale chronique (exemple : lupus systémique).
* Une lymphopénie (< 1000/mm3) est fréquente au cours des MAI systémiques, de mécanisme varié. * Une thrombopénie est le plus souvent d’origine périphérique auto-immune provoquée par la présence d’Ac anti plaquettes dont la recherche est inutile en pratique clinique car ils sont peu spécifiques ou manquent de sensibi lité selon les techniques disponibles. On parle alors de thrombopénique immunologique (aussi appelé purpura thrombopénique immunologique - PTI) qui peut être primaire (isolé), ou secondaire à une MAI en particulier le lupus systémique.
* Le syndrome inflammatoire est inconstant au cours des MAL Les MAI spécifiques d’organes ne sont générale ment pas inflammatoires (sauf les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin - MICI - et la polyarthrite rhumatoïde). Les MAI systémiques sont généralement accompagnées d’un syndrome inflammatoire (syndrome inflammatoire aigu ou chronique) pour les vascularites, alors qu’elles ne le sont le plus souvent pas pour les MAI systémiques non vascularitiques.
* L’allongement isolé (TP normal) et spontané (sans héparine) du temps de céphaline activée (TCA), non corrigé par l’adjonction de plasma témoin mais corrigé par l’excès de phospholipides est un des critères biologiques pour le diagnostic de SAPL (voir item 194 -Lupus systémique et syndrome des anticorps anti-phospholipides).
* Au cours de certaines MAI comme le lupus systémique ou le syndrome de Sjôgren, l’électrophorèse des protéines sériques peut mettre en évidence une hypergammaglobulinémie polyclonale (analyse de l’électrophorèse des
protéines sériques) (Figure 1).

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5.2. Autres anomalies biologiques au cours des maladies auto-immunes * Le système du complément peut être perturbé dans les MAI systémiques. On dose le complément hémolytique 50 % (CH50) et les composants C4 et C3 du complément.
* Le CH50 explore la voie classique et la voie terminale commune. * Une activation de la voie classique en présence de complexes immuns se traduit par une diminution du C4, associée à une diminution du C3 et du CH50. La diminution du CH50 et des fractions C3 et C4 sont des signes biologiques corrélés à l’activité du lupus systémique.
* En fonction des organes lésés par la MAI, on peut observer d’autres anomalies biologiques : - atteinte rénale (lupus systémique, vascularites des petits vaisseaux) : protéinurie, hématurie, insuffisance rénale (créatinine augmentée) ;
- atteinte musculaire (myosites) : élévation des créatines kinases (CK) ; - atteinte hépatique : » cholestase (cholangite biliaire primitive) ; » cytolyse (hépatite auto-immune).
Attention : penser à doser les CK en cas d’élévation des transaminases, en particulier lorsque cela prédomine
sur les ASAT, afin de ne pas méconnaître une rhabdomyolyse.

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Principales anomalies immunologiques au cours______ des maladies auto-immunes (auto-anticorps)
* Ils sont utiles pour le diagnostic d’une MAI mais doivent être demandés uniquement face à un tableau clinique évocateur.
* La présence d’auto-anticorps seuls, en l’absence de signe clinique, est insuffisante pour affirmer le diagnostic de MAL
*
Ils sont très nombreux et nous ne présenterons ici que les plus fréquemment utiles.

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6.1. Anticorps anti-nucléaires (AAN) * Ils sont utiles au diagnostic de plusieurs MAI systémiques non vascularitiques. * Lorsqu’on prescrit une « recherche d’AAN », le biologiste réalise d’abord une immunofluorescence indirecte (IFI) en test de dépistage. Le sérum est ensuite dilué.
* La dilution la plus forte pour laquelle l’IFI reste positive détermine le titre des AAN. * Un titre > 1/160 est considéré comme positif et déclenche la réalisation automatique par le biologiste de tests complémentaires pour déterminer les cibles vers lesquelles sont dirigées les AAN. Parfois, la cible ne peut pas être identifiée.
* En plus du titre, le biologiste détermine l’aspect de la fluorescence. Les deux aspects les plus fréquents sont la fluorescence homogène (Figure 2) et la fluorescence mouchetée (Figure 3). La fluorescence centromérique signe
la présence d’Ac anti-centromères (Figure 4).

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Les AAN peuvent correspondre à des cibles nucléaires variées, et sont ainsi identifiés dans un second temps : - Ac anti-ADN natif (ou double brin) évocateurs de lupus systémique ; - Ac anti-Sm (spécifiques du lupus systémique) ; - Ac anti-RNP (connectivité mixte, lupus systémique) ; - Ac anti-Scl70 (sclérodermie systémique) ; - Ac anti-SS-A et SS-B (syndrome de Sjôgren).
Le titre des Ac anti-ADN est corrélé à l’activité de la maladie ces Ac sont donc utiles au suivi des patients atteints de lupus systémique. Ce n’est pas le cas des autres AAN.
Les AAN sans spécificité (cible antigénique non déterminée) peuvent être présents dans des MAI spécifiques d’or gane (thyroïdites, cholangite biliaire primitive (CBP)), mais également au cours de maladies non auto-immunes diverses (ex : leucémies, cancers, infections), ou suite à la prise de certains médicaments. On peut également les trouver chez des sujets sans MAI définie et sans pathologie associée.
Il s’agit donc d’un test sensible mais peu spécifique qu’il faut toujours interpréter en fonction du contexte clinique.
B 6.2. Anticorp

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6.2. Anticorps anti-phospholipides * Le SAPL est défini par l’association d’un évènement clinique (thrombose veineuse, artérielle, microcirculatoire et/ ou morbidité obstétricale) ET d’une anomalie biologique persistant à au moins 12 semaines d’intervalle.
* Cette anomalie peut être la présence d’un anticoagulant circulant de type lupique (détecté par un test d’hémos tase) ou d’Ac détectés en ELISA : - Ac anti-cardiolipine (IgG et IgM) ;
- Ac anti-(32GP 1 (IgG et IgM).

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6.3. Facteur rhumatoïde * Le facteur rhumatoïde (FR) est une IgM dirigée contre le fragment constant (« Fc ») des IgG. * Le FR est positif dans diverses situations et pathologies : - polyarthrite rhumatoïde (80 % des cas mais 30 % seulement au début de la maladie) ; - autres MAI, notamment le syndrome de Sjôgren ;
- chez les sujets sains, notamment après 65 ans.

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6.4. Ac anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) * Les ANCA sont utiles au diagnostic et au suivi des vascularites des petits vaisseaux (vascularites associées aux ANCA).
* Ils sont d’abord détectés par technique d’IFI et en cas de positivité, on détermine leur cible antigénique par une technique complémentaire.
* On distingue 2 aspects de fluorescence : - les cANCA, de fluorescence cytoplasmique, qui correspondent généralement à des Ac antiprotéinase-3 (PR3), très spécifiques de la granulomatose avec polyangéite (GPA = ex-maladie de Wegener) ;
- les p ANC A, de fluorescence périnucléaire, qui correspondent le plus souvent à des Ac antimyélopéroxydase (MPO) qui sont moins spécifiques et présents dans la polyangéite microscopique et la
granulomatose éosinophilique avec polyangéite (ex-Churg-Strauss).

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6.5. Autres auto-anticorps * Les anticorps anti-peptides cycliques citrullinés (CCP) sont très spécifiques du diagnostic de polyarthrite rhu matoïde (95 %). Leur sensibilité est de 70 % Ils peuvent être détectés avant l’apparition de la maladie. Ils sont prédictifs de la survenue de lésions érosives. Ils n’ont pas d’intérêt pour le suivi.
* Les Ac anti-thyroperoxydase (TPO) sont pratiquement constants dans la thyroïdite de Hashimoto (titres élevés) et très fréquents dans la maladie de Basedow (75 %).
* Les Ac anti-thyroglobuline (TG) sont un peu moins sensibles et exceptionnellement isolés. A faire si Ac anti-TPO négatifs mais forte suspicion de thyroïdite auto-immune. Ils ne sont pas spécifiques.
* Les Ac anti-récepteur de la TSH (TRAK) sont sensibles : présents à titres élevés dans 90 % des cas de maladie de Basedow, et spécifiques : leur présence est rare dans les autres thyroïdites et exceptionnelle chez les sujets sains. 11 existe une corrélation entre leur titre avec l’activité de la maladie : ils sont donc utiles au suivi thérapeutique.
* Les Ac anti-estomac se rencontrent au cours de la maladie de Biermer : - Ac anti-cellules pariétales gastriques ; - Ac anti-facteur intrinsèque.
* Les Ac anti-peau sont associés aux maladies bulleurs auto-immunes : - les Ac anti-substance intercellulaire (inter-kératinocytaires) définissent le groupe des pemphigus ; - les Ac anti-membrane basale de la peau (dirigés contre la jonction dermo-épidermique) se rencontrent dans le groupe des pemphigoïdes.
* Les Ac associés au diabète de type Isont : - les Ac anti-Glutamic Acid Decarboxylase (anti-GAD); - les Ac anti-IA-2, dirigés contre une protéine tyrosine-phosphatase des îlots de Langerhans ; - les Ac anti-insuline.
* Les Ac anti-récepteur de l’acétylcholine sont spécifiques de la myasthénie mais leur sensibilité est moyenne en cas de forme oculaire pure alors quelle est élevée en cas de myasthénie généralisée. Leur titre est corrélé à l’activité de la maladie donc utile au suivi.
* Les Ac anti-transglutaminase d’isotype IgA sont utiles au diagnostic de maladie coeliaque. Leur titre diminue en quelques mois si le régime sans gluten est bien suivi et augmente en cas d’écart de régime. Ils sont donc utiles au
suivi de la maladie.

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Principes de prise en charge________________________ * L’évolution des MAI est variable selon le type de pathologies. En l’absence de traitement, 1 évolution des MAI est souvent imprévisible, faite de poussées entrecoupées de rémissions plus ou moins longues. De plus, pour une même pathologie, les organes touchés peuvent varier d’une poussée à l’autre, comme c’est fréquemment le cas dans le lupus systémique.
* Le médecin généraliste joue un rôle fondamental dans la coordination et la prise en charge de la plupart des MAI qui sont chroniques.
* Les principes de prise en charge de la plupart des MAI comportent : - une prise en charge en affection longue durée (ALD) exonérante, ou affection exonérante hors liste ; - arrêt du tabac, contrôle des facteurs de risques cardiovasculaires ; - activité physique à encourager ; - alimentation (normale, équilibrée, limiter les apports en sel et en sucres comme dans la population générale) ; - prévention des infections.
* Le traitement des MAI est souvent complexe et associe un traitement de fond visant à contrôler la réponse immu nitaire (corticoïdes, immunosuppresseurs classiques et/ou biothérapies), et un traitement symptomatique propre à chaque pathologie.
* Il existe des centres de références maladies rares pour de nombreuses MAI, ce qui permet d’améliorer la prise en charge des patients, et de proposer une éducation thérapeutique qui est utile dans ces affections chroniques (voir item 22 -Maladies rares, et item 324 - Education thérapeutique, observance et auto-médication). Des protocoles nationaux de diagnostic et de soins (PNDS) font la synthèse de la littérature et proposent des recommandations de prise en charge pour de nombreuses MAL Ils sont disponibles sur le site de la Haute Autorité de Santé et sont mis à jour régulièrement.
* Dans les MAI spécifiques d’organe, l’approche thérapeutique peut se limiter à pallier l’insuffisance de production de l’organe cible de la maladie : insuline si diabète de type 1, hormones thyroïdiennes si thyroïdite de Hashimoto, vitamine B12 si anémie de Biermer.
* Dans d’autres (polyarthrite rhumatoïde, myasthénie, hépatites auto-immunes), le traitement fait appel à des trai tements spécifiques pour contrôler la réponse immunitaire.
* Dans les MAI systémiques, le traitement spécifique est adapté à la sévérité de la MAI qui dépend de l’existence d’atteinte d’organes dont le dommage peut entraîner un risque vital ou fonctionnel important (rein, système ner veux, coeur, appareil digestif).
* Plus la MAI est sévère, plus le traitement sera intense. * Au cours de nombreuses MAI systémiques, il existe deux phases de traitement : - le traitement d’induction de la rémission ; - le traitement d’entretien qui vise à éviter la survenue de rechutes car les MAI ont généralement une évolution chronique.
* Le traitement de fond fait souvent appel à la corticothérapie générale (prescrire des corticoïdes par voie générale ou locale) (voir item 330 - Prescription des corticoïdes).
* Un traitement immunosuppresseur synthétique ou une biothérapie peut être introduite : - d’emblée en cas de forme sévère ; - dans un second temps pour diminuer la dose des corticoïdes, notamment en cas de survenue d’effet indésirables cortico-induits. On parle de stratégie d’épargne en corticoïdes.
* En cas d’échec du traitement, il faudra s’interroger sur l’auto-observance (évaluation de l’observance thérapeu
tique).

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Un déficit immunitaire correspond à un défaut quantitatif ou fonctionnel d’au moins une des composantes du système immunitaire (immunité innée comprenant le système du complément, immunité adaptative humorale, immunité adaptative cellulaire). On distingue les déficits immunitaires héréditaires ou primitifs (DIP), qui sont d’origine génétique et rares, des déficits immunitaires secondaires ou acquis qui sont plus fréquents chez l’adulte
(Tableau 1).

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Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est un syndrome correspondant à un groupe hétérogène d’af fections caractérisées par un déficit profond en anticorps (notamment IgG et IgA). Les mécanismes physiopa thologiques impliqués sont mal connus. Plusieurs mécanismes moléculaires impliquant differents gènes ont été
identifiés mais la majorité des DICV n’a pas à ce jour d’identification moléculaire.

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Epidémiologie des déficits immunitaires_____________ * Les déficits immunitaires acquis sont plus fréquents que les DIP. Plus l’âge est élevé, plus la probabilité d’un déficit immunitaire acquis est importante.
* De plus, de nombreux états très fréquents, pathologiques (dénutrition (dénutrition/malnutrition), insuffisance rénale, diabète…), physiologiques (grossesse, vieillissement) ainsi que certaines intoxications (alcoolisme, taba gisme), sont associés à une altération de la réponse immunitaire.
* Les DIP sont des maladies rares. Ils sont généralement révélés durant l’enfance, mais ils peuvent aussi se révéler à l’âge adulte.
* Le déficit isolé en IgA et le DICV sont les DIP humoraux les plus fréquents. Le DICV est le plus souvent diagnos
tiqué à l’adolescence ou chez l’adulte jeune mais les premiers symptômes remontent souvent à l’enfance.

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. Diagnostic positif : évoquer le diagnostic de déficit immunitaire chez l’enfant et l’adulte
A 3.1. Terrain * L’étude du terrain est essentielle au diagnostic de déficit immunitaire. * En faveur d’un DIP : - antécédents familiaux de DIP ; - consanguinité ; - syndrome malformatif ; - l’étude de l’arbre généalogique est essentielle pour identifier le mode de transmission du DIP en cause.
* En faveur d’un déficit immunitaire secondaire : - traitements (corticoïdes, immunosuppresseurs, chimiothérapie) ;
- antécédents : infection parle virus de l’immunodéficience humaine (VIH), diabète, néphropathie, hémopathie…

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3.2. Signes cliniques des déficits immunitaires * Les signes cliniques des déficits immunitaires sont la conséquence de la perte d’une ou plusieurs des fonctions du système immunitaire (Tableau 1). La perte de la fonction de lutte contre les infections n’est pas forcément celle qui s’exprime en premier, notamment dans le DICV.
3.2.1. Fonction de lutte contre les infections
* L’altération de la fonction de lutte contre les infections aboutit à des infections récurrentes, plus fréquentes, plus graves, durant plus longtemps que dans la population générale ou à germe inhabituel (infections opportunistes).
* Le type d’infection renseigne sur la composante du système immunitaire atteinte, par exemple : - des infections pyogènes (bactéries extra-cellulaires, responsables d’infections de la peau et des muqueuses et d’infections digestives à entérobactéries) ou fongiques (infections aspergillaires, candidoses systémiques…) sont évocatrices de déficit de l’immunité innée et notamment de neutropénie (agranulocytose). L’illustration classique est l’angine fébrile nécrotique non pultacée chez un enfant ou un adulte jeune en relation avec une
neutropénie (donc pas de « pus ») révélatrice d’une leucémie aiguë ;- des infections à répétition des voies aériennes supérieures (otites, sinusites) et/ou inférieures (bronchites, pneumopathies) à bactéries encapsulées (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzaé) évoquent un déficit de l’immunité humorale ; une toux chronique peut traduire une dilatation des bronches secondaires à des infections broncho-pulmonaires répétées ;
- certaines infections digestives sont évocatrices (infection à Giardia, salmonelles) ; - des infections à germes encapsulés, notamment les méningites à Neisseria meningitidis, sont aussi évocatrices de déficit en une protéine du système du complément : voie finale commune (complexe d’attaque membranaire), protéine régulatrice de la voie alterne (properdine) ;
- certaines infections dites opportunistes (toxoplasmose cérébrale, cytomégalovirus, Pneumocystis jiroveci, cryptococcose, mycobactéries dont la tuberculose) sont évocatrices d’un déficit de l’immunité cellulaire. Ces infections sont souvent révélatrices d’une infection par le VIH à l’origine d’une baisse des lymphocytes T CD4+ (découverte d’un diagnostic positif dépistage rapide VIH) ;
- des infections à germes encapsulés ou à entérobactérie sont aussi observées en cas de splénectomie ou d’asplénie
fonctionnelle.

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3.2.2. Fonction de tolérance du soi * L’altération de la fonction de tolérance du soi conduit à une fréquence accrue de maladies auto-immunes, notam ment des cytopénies auto-immunes, granulomatoses ou entéropathies chroniques dans le cadre des déficits immunitaires humoraux comme par exemple dans le DICV.
A 3.2.3. Fonction de lutte anti-tumorale * La fonction de lutte anti-tumorale aboutit à une fréquence accrue de néoplasies, notamment des hémopathies lymphoïdes en cas de déficit de l’immunité humorale comme par exemple dans le DICV.
* Chez l’enfant, l’ensemble de ces manifestations peut aboutir à une anomalie de croissance staturo-pondérale
(retard de croissance) (anomalie de la croissance staturo-pondérale).

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Signes biologiques évocateurs de déficit immunitaire * Un déficit immunitaire peut être évoqué devant une anomalie de l’hémogramme (interprétation de l’hémo gramme).
* L’hémogramme peut montrer directement des signes biologiques de défaut immunitaire (anomalie des leuco cytes) : - une neutropénie aiguë est évocatrice en premier lieu d’une cause médullaire (leucémie, chimiothérapie anti tumorale, agranulocytose toxique, radiothérapie), toxique ou infectieuse ;
- une neutropénie chronique, après avoir écarté une origine auto-immune ou de margination, peut évoquer un DIP de type neutropénie congénitale notamment chez l’enfant ;
- une lymphopénie inférieure à 1000/mm3 fait évoquer un déficit immunitaire cellulaire. La réalisation d’un immunophénotypage lymphocytaire (T, B et NK) peut permettre de préciser les sous-populations lymphocytaires déficitaires; de nombreuses causes secondaires de lymphopénie (Tableau 2) doivent être évoquées chez l’adulte.
* L’hémogramme peut montrer une cytopénie de mécanisme auto-immun ou lymphoprolifératif : une anémie (baisse de l’hémoglobine) et/ou une thrombopénie (anomalie des plaquettes), de mécanismes variés, peuvent être rencontrées au cours d’un déficit immunitaire. Il peut s’agir de cause centrale dans le cadre d’un déficit immunitaire secondaire à une hémopathie maligne, ou bien de cytopénies auto-immunes dans le cadre d’un DIP.
* La mise en évidence sur le frottis sanguin (prescription et analyse du frottis sanguin) de corps de Howell-Jolly
évoque une asplénie (anatomique ou fonctionnelle).
L’analyse de l’électrophorèse des protéines sériques (interprétation de l’électrophorèse des protéines sériques) peut déceler une hypogammaglobulinémie (< 5 g/L) dans le cadre d’un déficit immunitaire humoral (Figure 1).

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Cause lymphopénie secondaires

Défaut de production Excès de catabolisme
Redistribution Excès de pertes
Autres (multifactoriel ou inconnu)
Tableau 2. CAUSES DE LYMPHOPÉNIE SECONDAIRE Cause
Carence en zinc, dénutrition (dénutrition/malnutrition)
Médicaments (chimiothérapies, corticoïdes, immunosuppresseurs), radiothérapie, infections virales (VIH, CMV, autres), maladies auto immunes (lupus systémique…)
Splénomégalie, granulomatoses (sarcoïdose), Entéropathie exsudative
Autres infections virales et bactériennes, hypercorticisme, insuffisance
rénale chronique, lymphomes

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Signes d’appel évocateurs d’un déficit immunitaire commun variable (DICV)
* Les signes cliniques sont ceux d’un déficit de l’immunité humorale : - infections répétées des voies aériennes supérieures et inférieures à germes encapsulés (sinusites, bronchites, pneumopathies..; toux chronique évoquant une dilatation des bronches ;
- diarrhée chronique en lien avec une infection (Giardia, Salmonella, Campylobacter) ou une lymphoprolifération ; - maladies auto-immunes, notamment des cytopénies auto-immunes (anomalie des plaquettes : thrombopénie dans le cadre d’un purpura thrombopénique immunologique ; baisse de l’hémoglobine dans le cadre d’une anémie hémolytique auto-immune) ;
- granulomatose ressemblant à une sarcoïdose ; - hémopathies lymphoïdes malignes (lymphomes) révélées par un syndrome tumoral (adénopathie (adénopathies unique ou multiples), splénomégalie, hépatomégalie), une anomalie de l’hémogramme (interprétation de l’hémogramme) ou une diarrhée pour un lymphome du grêle (MALT : mucosal associated lymphoid tumor).
* Biologiquement, le diagnostic est évoqué devant une hypogammaglobulinémie sur l’électrophorèse des pro téines sériques (interprétation de l’électrophorèse des protéines sériques).
* La mise en évidence de cette hypogammaglobulinémie peut être : - soit fortuite (électrophorèse des protéines sériques réalisée pour un autre motif ou en bilan pré-thérapeutique d’instauration d’un traitement immunosuppresseur dans le cadre d’une maladie auto-immune par exemple) ; - soit devant des signes cliniques évocateurs de déficit de l’immunité humorale listé ci-dessus.
* Le diagnostic de DICV est posé après exclusion des causes d’hypogammaglobulinémie secondaire (voir infra).

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Complications des traitements immunosuppresseurs * Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (prescrire des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)), sans appartenir à la classe des immunosuppresseurs à proprement parler, altèrent l’immunité innée avec un risque majoré d’infection à germe pyogène ou de complication grave d’une infection à pyogène (exemple : phlegmon amygdalien compliquant une angine bactérienne) (voir item 330 - Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant).
* Les corticoïdes (prescrire des corticoïdes par voie générale ou locale) altèrent l’immunité innée, humorale et cellulaire. Le risque infectieux dépend de la dose quotidienne et de la dose cumulée reçue. Les corticoïdes exposent essentiellement à un risque accru d’infections à pyogènes tout en masquant l’intensité de la réponse inflammatoire rendant les signes cliniques infectieux souvent pauvres (sigmoïdite « abâtardie » par exemple). Cependant, des infections opportunistes peuvent aussi survenir (voir item 330).
* Les traitements immunosuppresseurs dits « classiques » (azathioprine, cyclophosphamide, mycophénolate mofétil, ciclosporine et inhibiteurs de mTOR), ainsi que les thérapies synthétiques ciblées (médicaments ciblant les voies de signalisation intracellulaires des cellules du système immunitaire : inhibiteurs de la voie JAK-STAT, de SYK…) sont associés à un risque d’infection à germes pyogènes ou opportunistes. Ils peuvent aussi être la cause de neutropénies et de lymphopénies qui augmentent le risque infectieux.
* Les biothérapies exposent elles aussi à un risque d’infections à germes pyogènes, à germes encapsulés ou opportu nistes, variables selon la biothérapie utilisée (voir item 202 - Biothérapies et thérapies ciblées).
* Les chimiothérapies augmentent le risque infectieux par la neutropénie et/ou la lymphopénie qu’ils induisent.

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b 7. Examens de première intention_____________________ pour explorer une hypogammaglobulinémie * La limite inférieure de la normale du dosage des gammaglobulines sur une électrophorèse des protéines sériques est variable mais généralement de l’ordre de 7 ou 8 g/L. Il n’y a pas de seuil formel pour déclencher une enquête étiologique : le seuil dépend du tableau clinique et du contexte. L’hypogammaglobulinémie est généralement explorée en cas de dosage des gammaglobulines < 5 g/L sur l’électrophorèse des protéines sériques (Figure 1) (analyse de l’électrophorèse des protéines sériques). * La stratégie diagnostique comporte plusieurs étapes. Une hypogammaglobulinémie secondaire (Tableau 3), et en particulier une hémopathie lymphoïde, doit en pre mier lieu être cherchée chez l’adulte. Le diagnostic de DICV sera évoqué en cas d’hypogammaglobulinémie, habituellement profonde et symptoma tique, sans cause secondaire identifiée. * Les examens complémentaires utiles sont : - En première intention : > analyse de l’hémogramme à la recherche de lymphopénie (Tableau 2), cytopénie ou lymphocytose (lymphoprolifération) ; > analyse de l’électrophorèse des protéines sériques : aspect de pic monoclonal, hypoalbuminémie qui peut orienter vers une hypogammaglobulinémie par perte rénale (syndrome néphrotique) ou digestive (entéropathie exsudative) ; > en cas d’hypoalbuminémie (< 30 g/L), chercher avant tout une perte urinaire : albuminurie à la bandelette urinaire, rapport protéinurie/créatininurie sur échantillon ou protéinurie des 24 heures ; > éliminer un myélome à chaines légères : immunofixation des protéines sériques (absence de pic), dosage des chaînes légères libres sériques (myélome à chaînes légères) dans le sang. - En deuxième intention : > La tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdomino-pelvienne injectée permet de chercher un thymome ou un syndrome tumoral profond. A l’aide de coupes thoraciques fines haute résolution, il permet également de chercher des bronchectasies compliquant des infections pulmonaires répétées. > Le dosage pondéral des IgG, IgA, IgM sériques permet de savoir si le déficit est sélectif (en une classe) ou global (au moins deux classes) comme dans le DICV. > L’immunophénotypage lymphocytaire réalisé en cytométrie de flux permet de quantifier les lymphocytes B (CD19+, CD20+), les lymphocytes T (CD3+), les sous-populations lymphocytaires T auxilliaires CD4+ et T cytotoxiques CD8+ et les cellules natural killer (NK) (CD16+, CD56+). En cas d’absence de lymphocytes B circulants, on conclura à une agammaglobulinémie si le chiffre de gammaglobulines est inférieur à 1 g/L. > Mais surtout, immunophénotypage lymphocytaire étudiant la sous-population des lymphocytes B, qui permet de chercher un clone lymphocytaire B pour porter un diagnostic de : * leucémie lymphoïde chronique (le plus fréquent) ; * lymphome non hodgkinien, généralement de bas grade de malignité.

CAUSES D’HYPOGAMMAGLOBULINÉMIE SECONDAIRE Causes Médicamenteuses Hémopathies malignes Détail Corticoïdes (prescrire des corticoïdes par voie générale ou locale), immunosuppresseurs, rituximab, antiépileptiques Lymphoprolifération maligne (myélome à chaines légères, leucémie lymphoïde chronique, plus rarement lymphome) Pertes en gammaglobulines Rénale (syndrome néphrotique : importance de chercher une protéinurie), entéropathie exsudative, dermatoses étendues (grands brûlés...)

8. Connaître les principes de la prise en charge________ d’un déficit immunitaire commun variable (suivi du patient immunodéprimé) * Le traitement des complications infectieuses (antibiotiques) doit être précoce, ciblant les germes encapsulés, et adapté au germe si la documentation microbiologique est faite. * Les vaccinations (vaccinations de l’adulte et de l’enfant) peuvent avoir un intérêt, leur efficacité étant diminuée mais pas nulle. Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués. * Un traitement substitutif par immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée est proposé en cas d’infections récidivantes. * La kinésithérapie respiratoire est indiquée en cas de dilatation des bronches.

1.1. Définition * Le lupus systémique (LS) est une maladie auto-immune systémique de présentation et de pronostic hétérogènes, caractérisée par la production d’anticorps antinucléaires (AAN) dirigés en particulier contre l’acide désoxyribo nucléique (ADN) natif. * Le LS s’associe parfois au syndrome des anticorps anti-phospholipides (SAPL) caractérisé par la survenue de thromboses récidivantes ou d’événements obstétricaux, et la présence d’anticorps anti-phospholipides. Le SAPL est traité dans la seconde partie de ce chapitre.

1.2. Épidémiologie du lupus systémique * Le LS est une maladie rare. Il survient 9 fois sur 10 chez la femme, généralement en période d’activité ovarienne. Il est plus fréquent et plus sévère chez les personnes à peau noire.

1.3. Diagnostic de lupus systémique * Le LS est polymorphe. Les principales manifestations sont décrites dans le Tableau 1. Les atteintes les plus fré quentes sont l’atteinte cutanée, le phénomène de Raynaud, l’atteinte articulaire (douleurs articulaires) et les sérites (péricardite, pleurésie). Les premières manifestations de la maladie peuvent intéresser n’importe quel organe. Une fièvre (hyperthermie/fièvre) est possible. * L’atteinte grave la plus fréquente est l’atteinte rénale, présente dans 40 % des cas. L’atteinte rénale peut ne donner aucun signe clinique et se manifester initialement uniquement par une protéinurie. Une rechute n’intéresse pas forcément le même organe. * Le diagnostic de LS repose sur l’association de signes cliniques et biologiques.

Tableau 1. FRÉQUENCE RELATIVE DES MANIFESTATIONS CLINIQUES DU LUPUS SYSTÉMIQUE AU COURS DE L’ÉVOLUTION DE LA MALADIE Fréquence Fréquent (> 50 % des patients) Moins fréquent (30-50 % des patients) Type d’atteintes Rash malaire (lupus aigu) (érythème) Arthralgies/arthrites (douleurs articulaires) Fièvre (hyperthermie/fièvre) Photosensibilité Syndrome sec* Sérites (pleurésie, péricardite) Atteinte rénale Phénomène de Raynaud Atteintes neurologiques Peu fréquent (10-30 % des patients) Ulcérations buccales Lupus discoïde Lupus subaigu Splénomégalie Adénomégalies (adénopathies unique ou multiples) Rare (moins de 10 % des patients) Atteinte pulmonaire hors sérite* Myosite* *Ces manifestations se voient surtout en cas de syndrome de chevauchement (avec un syndrome de Sjogren primaire ou une connec tivité mixte).

1.3.1. Manifestations dermatologiques (80 % des LS) Les lésions cutanées « spécifiques » lupiques prédominent sur les zones exposées en raison de leur fréquente pho tosensibilité. Elles sont classées en lésions aiguës, subaiguës ou chroniques selon leur profil évolutif : - le lupus aigu : éruption érythémateuse (érythème) sur le visage en vespertilio symétrique sur le nez et les pommettes (en loup de carnaval, d’où le nom de lupus, ou ailes de papillon) (Figure 1). Les lésions cutanées de lupus aigu peuvent aussi s’observer sur le décolleté, les doigts (éruption érythémateuse (érythème), maculeuse ou maculo-papuleuse) et les muqueuses où elles revêtent un aspect érosif ; - le lupus subaigu : éruption érythémateuse (érythème) annulaire ou polycyclique, très photosensible, qui touche le décolleté, le tronc et les membres mais respecte habituellement le visage (Figure 2). Elle est très souvent associée à la présence d’un anticorps anti-SS-A ; - les lésions de lupus chronique : l’aspect habituel est le lupus discoïde (Figure 3) : plaques bien limitées associant érythème télangiectasique, squames épaisses, et atrophie cicatricielle. D’autres lésions non spécifiques peuvent être observées, comme une chute des cheveux, fréquente lors des pous sées, qui peut aboutir à une alopécie diffuse (alopécie et chute des cheveux), régressive avec le traitement du LS. L’analyse de la biopsie cutanée (interprétation d’un compte rendu d’anatomopathologie) est utile en cas de doute diagnostique (Figures 4 et 5) (voirparagraphe 1.4.4).

1.3.2. Manifestations rhumatologiques (80 % des LS) * Il s’agit typiquement d’une polyarthrite bilatérale, symétrique, non déformante, non destructrice, des petites et moyennes articulations (métacarpo-phalagiennes, inter-phalangiennes proximales, carpes, genoux, chevilles). Elle est souvent inaugurale. Il peut s’agir uniquement de polyarthralgies avec douleurs articulaires de rythme inflammatoire et raideur articulaire, ou d’arthromyalgies. On peut observer aussi des ténosynovites.

1.3.3. Manifestations rénales (40 % des LS) * Classiquement, elles sont présentes dans les premières années. Elles ont une importance pronostique majeure. Ainsi, la bandelette urinaire (analyse de la bandelette urinaire) doit être répétée régulièrement au cours du suivi pour identifier une protéinurie. * La présentation est hautement variable, allant de patients asymptomatiques avec une découverte de protéinurie sur la bandelette urinaire (analyse de la bandelette urinaire). Elle peut être aussi celle d’un syndrome néphro tique, d’une insuffisance rénale de degré variable (créatinine augmentée) avec protéinurie et souvent hématurie (analyse du sédiment urinaire), ou plus rarement d’un syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive comportant oedèmes, protéinurie, hématurie, voire hypertension artérielle et insuffisance rénale aiguë. * L’analyse de la biopsie rénale (interprétation d’un compte rendu d’anatomopathologie) est majeure car il n’existe pas de corrélation stricte biologico-histologique. L’analyse de la biopsie permet de classer le type de néphropathie lupique, ce qui a une implication pronostique et thérapeutique directe (voir paragraphe 1.4.5).

1.3.4. Autres atteintes * Les autres atteintes sont : - neurologiques, concernant le système nerveux central ou périphérique (déficit neurologique sensitif et/ou moteur), avec des présentations très hétérogènes. L’atteinte psychiatrique lupique doit être distinguée d’effets indésirables de la corticothérapie ; - cardiaques, pouvant toucher les trois tuniques. Le plus fréquemment il s’agit de péricardite (douleur thoracique ; dyspnée ; découverte d’anomalie à l’auscultation cardiaque ; réalisation et interprétation d’un électrocardiogramme (ECG)) ; - respiratoires : il s’agit le plus souvent de pleurésies (douleur thoracique ; dyspnée ; découverte d’anomalie à l’auscultation pulmonaire), unilatérales ou bilatérales, exsudatives et lymphocytaires, parfois latentes ; - vasculaires : il peut s’agir d’un phénomène de Raynaud, fréquent (35 %), parfois inaugural mais rarement compliqué ; d’une hypertension artérielle (30 %), souvent présente en cas de glomérulopathie grave ; de thromboses veineuses, artérielles (douleur d’un membre (supérieur ou inférieur, déficit neurologique sensitif et/ou moteur)), et microvasculaires fréquentes, parfois révélatrices, fortement associées à la présence d’anticorps anti-phospholipides, et spontanément récidivantes. On note aussi chez ces patients une incidence élevée d’insuffisance coronarienne qui résulte de l’athérosclérose accélérée favorisée par la corticothérapie prolongée et/ou de thromboses dans le cadre d’un SAPL ; - des signes généraux : hyperthermie/fièvre (qui nécessite d’éliminer une infection), asthénie ; - des adénopathies périphériques (adénopathies unique ou multiples) parfois une splénomégalie, notamment lors des poussées ; - le LS peut s’associer à d’autres maladies auto-immunes (par exemple : thyroïdites, syndrome de Sjôgren, connectivité mixte).

1.4. Examens complémentaires B 1.4.1. Anomalies biologiques non spécifiques * La CRP (élévation de la protéine C-réactive (CRP)) reste peu élevée lors des poussées de LS, sauf en cas de sérite, d’infection ou de thrombose (syndrome inflammatoire aigu ou chronique).L’hémogramme peut montrer des cytopénies (interprétation de l’hémogramme), le plus souvent d’origine auto-immune : anémie (baisse de l’hémoglobine) hémolytique auto-immune, thrombopénie immunologique (anomalie des plaquettes) responsable de syndrome hémorragique en premier lieu cutané (purpura/ecchymose/hématome), leucopénie modérée pouvant correspondre à une neutropénie et/ou une lymphopénie (ano malie des leucocytes). * La biochimie peut révéler une hypoalbuminémie ou une élévation de la créatininémie en cas d’atteinte rénale. L’atteinte glomérulaire est dépistée par la bandelette urinaire (analyse de la bandelette urinaire), puis confirmée sur la biochimie urinaire avec une protéinurie > 0,5 g/g de créatininurie (ou > 500 mg par 24 h), parfois de rang néphrotique, associée le plus souvent en cas de poussée à une hématurie microscopique sur la cytologie urinaire (analyse du sédiment urinaire). * Le bilan d’hémostase peut montrer un allongement du temps de céphaline activé (TCA) en cas de présence d’un anticoagulant circulant de type lupique (voir paragraphe 2.3).

1.4.2. Intérêt et interprétation du test de dépistage de dépistage des anticorps antinucléaires * La présence d’anticorps antinucléaires (AAN) est constante au cours du LS. Le dépistage est fait par immuno fluorescence indirecte sur cellules Hep2 (seuil de positivité : titre > 1/160). Les AAN ne sont pas spécifiques du LS : ils sont également mis en évidence dans d’autres maladies auto-immunes, certaines hépatopathies et hémopathies, voire chez le sujet sain notamment âgé. La présence d’AAN ne signe pas le diagnostic de maladie auto-immune en l’absence de signe clinique ou biologique d’atteinte d’organe.

1.4.3. Autres anomalies immunologiques * La présence d’AAN ne constituant qu’un test d’orientation, il est indispensable de préciser leur spécificité par la recherche : - d’anticorps anti-ADN natif, très évocateurs de LS, qui sont détectables par diverses techniques de spécificité variable ; - d’anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles (extractable nuclear antigen, ENA) ou extrait de thymus de veau (extrait de cellules thymiques, ECT). Parmi eux, les anticorps anti-SS-A et anti-SS-B peuvent s’observer dans le LS notamment en cas d’atteinte cutanée ou de syndrome de Sjôgren associé ; les anti-Sm sont très spécifique du LS mais moins sensibles (30 %). * Enfin, une hypocomplémentémie (diminution du CH50, des fractions C3 et C4) est souvent observée lors des poussées de LS.

1.4.4. Principes et place de l’anatomie pathologique pour le diagnostic des lésions cutanées * En cas de doute clinique sur l’aspect lupique des lésions cutanées, la biopsie cutanée (interprétation d’un compte rendu d’anatomopathologie) pour examen en coloration standard et immunohistochimie est indiquée (Figure 4). L’histologie typique révèle une altération avec vacuolisation de la couche basale. On peut également observer dans l’épiderme une hyperkératose orthokératosique ; dans le derme une nécrose kératinocytaire, un oedème par vasodilatation des capillaires avec infiltrat lymphocytaires autour des annexes et péri-vasculaires. L’immunofluo rescence directe est très sensible, et révèle une bande lupique faite de dépôts d’immunoglobulines et de fractions du complément linéaires à la jonction dermo-épidermique (Figure 5

1-4-5- Indication de la biopsie rénale ; principales lésions rénales * Sauf contre-indication, la biopsie rénale par voie percutanée ou transjugulaire est indiquée en cas protéinurie supérieure à 0,5 g/g de créatininurie (ou 0,5 g par 24 heures) de façon à préciser l’atteinte histologique. L’at teinte classique est principalement une glomérulonéphrite dont le stade histologique conditionne le pronostic et le traitement. Une analyse en microscopie optique sur prélèvement fixé, et une analyse en immunofluorescence directe sur prélèvement congelé doivent être réalisées. * Les classifications des lésions rénales histologiques reposent surtout sur l’aspect des glomérules. Les classes s’ap précient en microscopie optique, tandis que l’immunofluorescence permet de définir le LS comme cause de la néphropathie en observant les dépôts caractéristiques. * De nombreuses lésions élémentaires histologiques peuvent être observées. Certaines correspondent à des lésions aiguës, d’autres à des lésions chroniques. Sans être exhaustif, on distingue schématiquement : - des dépôts d’immunoglobulines de toutes classes, et de complément (Figure 6). Ces dépôts sont localisés dans le mésangium, en endo-membraneux, et/ou en extra-membraneux ; - une hypercellularité (dans le mésangium, de moindre gravité, et/ou dans les capillaires et en extra-capillaire, plus graves). * En microscopie optique, la classe I correspond à un glomérule normal, la classe II à un épaississement mésangial, les classes III et IV à une hypercellularité endo- et/ou extra-capillaire dans respectivement moins et plus de 50 % des glomérules, la classe V (qui peut s’associer aux classes II, III, ou IV) à des dépôts extra-membraneux, et la classe VI à une prédominance de glomérules (plus de 90 %) en pains à cacheter (correspondant à des glomérules scléreux et non fonctionnels). Ces classes permettent d’apprécier le pronostic rénal et de guider le traitement. Des illustrations sont fournies dans la Figure 6. * L’immunofluorescence directe permet d’affirmer la cause lupique des lésions, mettant en évidence des dépôts d’immunoglobulines de toutes classes et de fractions du complément dans le mésangium, en endo-membraneux, et en extra-membraneux (Figure 6).

1.4.6. Électrocardiogramme (ECG) * Un ECG (réalisation et interprétation d’un électrocardiogramme (ECG)) de référence doit être réalisé. Devant une douleur thoracique ou une dyspnée, il peut montrer des signes de péricardite dans le cadre du LS, d’infarctus du myocarde ou d’embolie pulmonaire en cas de SAPL associé.

1.5. Suivi et pronostic du lupus systémique * Le LS est une maladie chronique qui évolue par poussées entrecoupées de rémissions. * Les poussées peuvent être déclenchées par l’exposition solaire, les estrogènes, et la grossesse. * La surveillance d’un patient atteint de LS repose sur l’examen clinique et des examens biologiques : hémogramme, ionogramme, créatinine, recherche régulière d’une protéinurie, d’une hématurie. Les dosages du complément sérique et des anticorps anti-ADN natif ont aussi un intérêt dans le suivi pour mesurer l’activité de la maladie. Le dosage de l’hydroxychloroquine permet d’évaluer l’auto-observance du traitement. * Dans le cas particulier des lupus induits par certains médicaments, l’arrêt du médicament inducteur fait générale ment régresser les manifestations cliniques en quelques semaines. La prescription ou la poursuite de médicaments inducteurs qui restent nombreux doit être discutée selon un rapport bénéfice/risque (exemple : en cas de nécessité de bêtabloquants pour une insuffisance cardiaque, le bénéfice est supplanté par le risque).

1.6. Prise en charge du lupus systémique 1.6.1. Objectifs du traitement * En l’absence de traitement permettant de guérir la maladie, la prise en charge a pour objectifs : - à court terme : assurer le confort quotidien, préserver les fonctions vitales dans les poussées graves ; - à moyen terme : s’opposer à l’évolution prévisible des atteintes viscérales, prévenir les poussées, préserver l’insertion socio-professionnelle ; - à long terme : limiter les séquelles du LS et les effets délétères des traitements.

1.6.2. Éléments clés de la prise en charge * Le LS est une maladie chronique. Le LS est une des 30 affections de longue durée (ALD 30) qui donnent lieu à exonération du ticket modérateur. Les principes de prise en charge sont : - information des patients et de leurs familles au cours d’une consultation d’annonce d’une maladie chronique. L’éducation thérapeutique est d’une importance majeure (voir item 324 - Éducation thérapeutique, observance, auto-médication) ; - informer des risques de l’arrêt intempestif du traitement ; - photoprotection efficace (port de vêtements et écran solaire d’indice élevé) ; - arrêt du tabac ; - auto-surveillance : bandelette urinaire ; - planifier les grossesses. Le principe est d’attendre que le LS soit quiescent pour autoriser une grossesse ; - nécessité d’une contraception adaptée à évoquer dès la première consultation. Privilégier une contraception progestative et les dispositifs intra-utérins ; - - programme vaccinal adapté : proposer une vaccination (vaccinations de l’adulte et de l’enfant) contre le pneumocoque et la grippe en cas de traitement par corticoïdes ou immunosuppresseurs ; - un traitement de fond, indispensable, est proposé à tous les patients sauf contre-indication : l’hydroxychloroquine, anti-malarique de synthèse, est la pierre angulaire du traitement médicamenteux. Ce médicament nécessite un suivi ophtalmologique régulier pour dépister une atteinte toxique maculaire, ainsi qu’un ECG (réalisation et interprétation d’un électrocardiogramme (ECG)) avant sa prescription et au cours du suivi.* Le traitement des poussées (voir item 192 - Maladies auto-immunes) repose sur les corticoïdes et/ou des immu nosuppresseurs. * Les poussées articulaires peuvent être traitées par hydroxychloroquine, et si insuffisant par anti-inflammatoires non stéroïdiens ou stéroïdiens. En cas de poussée mineure (sérite, cytopénies auto-immunes), le traitement d’attaque des poussées repose sur des corticoïdes par voie systémique (prescrire des corticoïdes par voie générale ou locale) (voir item 330 - Prescription de corticoïdes). * Les immunosuppresseurs (principalement cyclophosphamide, mycophénolate mofétil, azathioprine) sont indi qués en association aux corticoïdes en cas de poussée grave (rénale, système nerveux central), en cas de corticodépendance ou en traitement de fond après une poussée sévère, en plus de l’hydroxychloroquine. Les patients exposés aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs nécessitent une surveillance propre en raison de leurs effets indésirables immédiats et retardés (prescrire des corticoïdes par voie générale ou locale ; suivi du patient immunodéprimé). Le cyclophosphamide a par exemple une toxicité gonadique, hématologique, et sur les voies urinaires. Le mycophénolate mofétil est formellement contre indiqué au cours de la grossesse

2.1. Définition * Le SAPL est individualisé comme l’association de manifestations thrombotiques ou obstétricales associées à la présence d’anticorps dirigés contre les phospholipides persistante dans le temps. * Le SAPL peut être rencontré en dehors de tout autre cadre pathologique défini (syndrome « primaire » des anti corps anti-phospholipides) ou associé à une autre maladie auto-immune (essentiellement le LS, le SAPL est alors dit « secondaire »).

2.2. Épidémiologie du syndrome des anticorps anti-phospholipides * Le SAPL est une maladie rare. Il affecte plus souvent la femme jeune, mais peut survenir à tout âge.

2.3. Diagnostic positif 2.3.1. Manifestations cliniques et biologiques rentrant dans le cadre des critères diagnostiques * Le diagnostic de SAPL repose sur la présence d’au moins un critère clinique et au moins un critère biologique. * Les critères cliniques sont : - thrombose veineuse, artérielle ou de la microcirculation. Les thromboses veineuses peuvent être des thromboses spontanées des membres inférieurs ou des embolies pulmonaires, mais aussi de site inhabituel (veines abdominales, membres supérieurs...). Le SAPL doit être cherché devant tout accident vasculaire cérébral (AVC) du sujet jeune. La recherche de SAPL fait donc partie du bilan de thrombophilie (prise en charge d’un patient suspect de thrombophilie). Les thromboses superficielles ne font pas partie des critères diagnostiques ; - manifestations obstétricales : au moins 3 fausses-couches précoces (avant 10 semaines d’aménorrhée (SA)), spontanées, consécutives, sans autre cause identifiée, ou au moins une mort foetale in utero (> 10 SA) ou au moins une prématurité non expliquée. En raison des fausses couches répétées, les patientes peuvent consulter pour difficulté à procréer.

* Les critères biologiques sont définis par la présence persistante (à au moins deux reprises espacées d’au moins 12 semaines) d’au moins un auto-anticorps détecté par des techniques variées. Il peut ainsi s’agir de : - présence d’anticorps anti-cardiolipine de type IgG ou IgM à titre élevé (technique ELISA) ; - présence d’anticorps anti-béta2 glycoprotéine 1 de type IgG ou IgM à titre élevé (technique ELISA) ; - présence d’un anticoagulant circulant par des tests d’hémostase, avant la mise sous héparine : allongement du TCA isolé (taux de prothrombine (TP) normal), non corrigé quand on mélange le plasma du patient avec du plasma de témoin (élimine un déficit en facteur de la coagulation), corrigé par un excès de phospholipides (neutralisation : adsorption des anticorps anti-phospholipides).

Autres manifestations * D’autres atteintes du SAPL sont possibles, bien que ne rentrant pas en compte dans les critères diagnostiques : - cardiaques : valvulopathie mitrale ou aortique à type d’épaississement diffus ou localisé (endocardite de Libman-Sacks) ; - cutanées : livedo (coloration érythémateuse foncée, ou bleue-violacée de la peau en forme de mailles de filet ; Figure 7) ; - rénales : thromboses des artères intra-rénales.Livédo racemosa dans le cadre d’un SAPL (Cuisse vue de profil). Par rapport au livédo hémodynamique, les mailles sont grosses et non fermées, le livédo est fixe.

2.4. Prise en charge * Le traitement du SAPL thrombotique repose sur une anticoagulation la plupart du temps à vie (héparine pour les thromboses récentes puis traitement au long cours (à vie) par anti-vitamine K). Les anticoagulants oraux directs ne sont pas utilisés au cours du SAPL car associés à un excès de risque thrombotique. * Le traitement du SAPL obstétrical repose lors des grossesses sur l’association d’héparine par voie sous-cutanée et d’aspirine.

FICHE DE SYNTHÈSE * Le lupus systémique (LS) est une maladie auto-immune systémique chronique survenant fréquem ment chez les femmes jeunes (en âge de procréer). La présentation clinique est protéiforme. Les organes suivants sont les plus fréquemment touchés : peau > articulations > rein > sérites > mani festations neuro-psychiatriques. * L’hémogramme montre fréquemment une anémie, leucopénie, lymphopénie, et une thrombopénie. * Les anticorps antinucléaires (AAN) sont toujours positifs au cours du LS. Ils sont dirigés contre l’ADN double brin. D’autres auto-anticorps peuvent être trouvés : anti-Sm, anti-SS-A, anti-phospho lipides. * Le complément est consommé au cours des poussées. * La bandelette urinaire est un élément majeur et indispensable du dépistage des atteintes rénales qui ont un impact pronostique, et sont souvent asymptomatiques. * La prise en charge repose sur l’éducation thérapeutique et la prévention et le traitement des pous sées. L’hydroxychloroquine est la pierre angulaire du traitement. * Les corticoïdes et parfois les immunosuppresseurs sont utilisés en cas de poussée sévère. * Le syndrome des anticorps anti-phospholipides (SAPL) est une maladie auto-immune systémique responsable de thromboses et d’une morbidité obstétricale. Les manifestations cliniques s’asso cient avec des anticorps anti-phospholipides (détectés au moins un des 3 tests), persistants dans le temps (pendant au moins 12 semaines). Le traitement repose sur les antiagrégants ou les anticoa gulants. Le traitement doit être maintenu à vie.

i. Définition des thérapies ciblées_____________________ * Le terme de thérapie ciblée est utilisé pour des médicaments, synthétiques ou biologiques (voir ci-dessous), dont le mécanisme d’action passe par l’inhibition ou la stimulation d’une cible spécifique et identifiée. * En oncologie, les thérapeutiques ciblées visent à freiner ou à bloquer la croissance de la cellule cancéreuse, en la privant de molécules indispensables à sa croissance, en provoquant sa destruction, en dirigeant le système immu nitaire contre elle ou en l’incitant à redevenir normale, en fonction de leur cible. * Au cours des maladies auto-immunes, les thérapies ciblées visent à freiner ou bloquer le fonctionnement du sys tème immunitaire.

Les traitements de fond sont définis par opposition aux traitements dits symptomatiques, qui visent à soulager les symptômes (anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens, antalgiques). * Les traitements de fond peuvent avoir pour objectif l’obtention d’une rémission (partielle ou complète) de la maladie, une épargne en corticoïdes, et/ou la prévention de la survenue de rechutes. * La classification des traitements de fond est illustrée dans la Figure 1.

On distingue deux types de traitements de fond : synthétiques (conventionnels ou ciblés), ou biologiques (= biothérapies, qui sont toutes des thérapies ciblées). Les traitements ciblés sont une classe de médicaments qui ont en commun d’avoir un mécanisme d’action ciblé : ils peuvent être synthétiques (inhibiteurs de protéines kinases), ou biologiques (anticorps monoclonaux ou récepteurs solubles). * Les biothérapies (ou « biologiques », traduction plus directe de l’anglais « biologics » ou « biologie thérapies ») désignent des médicaments issus des biotechnologies. Ce sont des protéines thérapeutiques issues d’organismes génétiquement modifiés. * Bien que ce terme ne soit pas directement défini dans le code de la santé publique, on désigne usuellement comme biothérapie des molécules issues des biotechnologies utilisées à des fins immunologiques ou anticancéreuses. Certaines affections se sont plus récemment ajoutées, comme l’ostéoporose.

Les biothérapies doivent être distinguées des biomédicaments, que le code de la santé publique définit comme « tout médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ». Ainsi, bien qu’issues de biotechnologies, certaines classes de médicaments ne sont usuellement pas considérées comme des biothérapies. Par exemple, certains vaccins, hormones, protéines de l’hémostase, facteurs de croissance, enzymes, ne sont pas usuellement classés dans les biothérapies, mais appartiennent aux « médicaments biologiques », ou « biomédica ments ». Les biomédicaments comportent par ailleurs les thérapies cellulaires (cellules souches ou différenciées), les thérapies tissulaires (greffes de tissus vivants), et les thérapies géniques (transfert de gènes, intervention sur les gènes).

Il faut ajouter la définition des médicaments dits « biosimilaires », correspondant à tout médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence mais qui ne remplit pas les conditions prévues pour être regardé comme une spécialité générique. Les biosimilaires n’ont ainsi pas la définition de médicaments génériques, mais sont développés en alternative aux biothérapies dites « princeps », une fois le brevet tombé dans le domaine public, avec des coûts généralement inférieurs à celui du médicament princeps. Des études d’efficacité sont demandées pour les médicaments biosimilaires demandant une autorisation de mise sur le marché, ce qui n’est pas le cas des médicaments génériques.

3. Mécanismes d’action des biomédicaments____________ et traitements ciblés * Parmi les biomédicaments, on distingue ceux qui sont issus de l’ADN recombinant et ceux qui n’en sont pas issus. On distingue aussi selon leur mode d’action les biomédicaments dits « substitutifs » (qui corrigent une insuffi sance génétique ou non génétique, par exemple le facteur VIII recombinant dans l’hémophilie), et ceux qui sont « correctifs » (ils vont modifier une voie de signalisation ou une protéine défaillante). * Les thérapies non issues de l’ADN recombinant sont les thérapies cellulaires et tissulaires, certains vaccins, enzymes, hormones, et médicaments dérivés du sang, dont les mécanismes d’action sont divers, substitutifs ou correctifs. Ils ne seront pas abordés dans ce chapitre. * Les biomédicaments issus de l’ADN recombinant sont les acides nucléiques modifiés (thérapies géniques, oli gonucléotides comme les ARN interférents), et les protéines recombinantes. Parmi ces dernières, on trouve les biothérapies telles que définies ci-dessus, qui comportent un mécanisme d’action correctif basé sur l’inhibition ou la stimulation d’une protéine extra-cellulaire ou membranaire, modifiant ainsi une voie de signalisation.

Ces biothérapies peuvent être : - un anticorps monoclonal (désignée par le suffixe « mab » pour « monoclonal antibody »). Il s’agit généralement d’une immunoglobuline (Ig)G composée de son fragment Fab qui reconnaît la cible thérapeutique et de son fragment Fc qui permet à l’anticorps d’avoir un effet déplétant (Figure 2). Comme toutes les immunoglobulines G (IgG), l’anticorps monoclonal est composé de 2 chaines légères et 2 chaînes lourdes identiques deux à deux. Chaque chaine est composée d’une portion variable (rouge) et d’une portion constante (bleue) (Figure 2). La région variable, constituée des parties variables de la chaine légère et de la chaine lourde, reconnaît la cible (antigène). Elle est donc à l’origine du caractère ciblé du traitement et peut avoir un effet neutralisant (par exemple vis-à-vis d’une cytokine) ou antagoniste (par exemple vis-à-vis d’un récepteur). Le fragment constant (Fc), constitué des deux derniers domaines de la portion constante des deux chaines lourdes, est en plus responsable de certaines propriétés effectrices de l’anticorps monoclonal en se liant aux récepteurs Fc (qui sont notamment exprimés par les cellules phagocytaires) et au Clq (ce qui entraine l’activation de la cascade du complément).- une protéine de fusion qui correspond à la fusion entre une molécule d’intérêt (souvent un récepteur) et un fragment Fc d’Ig (en règle une IgG) qui permet notamment de stabiliser la molécule finale et d’en augmenter la demi-vie. Ces médicaments sont désignés par le suffixe « cept » pour réCEPTeur, même si ce ne sont pas toujours des récepteurs (comme l’abatacept) (Figure 3).

* Certaines biothérapies ne répondent pas à cette nomenclature, comme l’anakinra qui est un antagoniste du récep teur de l’interleukine (IL)-l à l’origine d’une inhibition compétitive de la liaison de l’IL-113 à son récepteur. * Toutes ces biothérapies passent difficilement les barrières intestinale et hémato-méningée, et doivent donc être administrées par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse la plupart du temps).

* La syllabe juste avant le suffixe (radical B) désigne l’origine de l’anticorps monoclonal (Figure 3), par exemple « XI » si l’anticorps est chimérique, « ZU » s’il est humanisé, ce qui correspond aux 2 situations les plus fréquentes. Cet élément est important car il conditionne l’immunogénicité des anticorps monoclonaux : très faible en cas d’anticorps humains ou humanisés, plus élevée pour les anticorps chimériques. * La syllabe précédant l’origine de l’anticorps monoclonal (radical A) peut être « TU » si l’anticorps a été déve loppé initialement dans les tumeurs, ou « LI » (parfois élidé en « I ») s’il a été développé dans les maladies autoimmunes. D’autres radicaux sont possibles : « CI » (parfois élidé en « C » pour les médicaments cardiovasculaires, « IBI » pour les inhibiteurs, « KIN » (parfois élidé en « K » pour les biothérapies ciblant des cytokines », « OS » pour les médicaments à visée osseuse). * Enfin, le préfixe est spécifique à chaque médicament.

Les mécanismes d’action les plus fréquents des biothérapies utilisées à visée immunomodulatrice sont : - les agents bloquant la voie du tumor necrosis factor (TNF)-a : > anticorps monoclonaux dirigés contre le TFN-a : infliximab, adalimumab, golimumab ; > récepteur soluble du TNF-a fusionné avec un fragment Fc d’IgG : étanercept.- les agents anti-CD20 qui déplètent les lymphocytes B : rituximab, ocrelizumab ; - les agents anti-récepteur de l’IL-6 : tocilizumab ; - les agents bloquant la protéine Blys : belimumab.

De très nombreuses autres biothérapies existent. On peut citer les biothérapies agissant comme une immuno thérapie, c’est-à-dire en stimulant la réponse immunitaire anti-tumorale comme les anticorps anti-programmed cell death ligand-1 (PD-1) par exemple. Ces molécules sont utilisées en oncologie principalement.

On peut également citer le dénosumab (anticorps monoclonal anti-RANK ligand), qui est utilisé dans le traite ment de l’ostéoporose.

Les thérapies ciblées non biothérapies ont des mécanismes d’action variés. Il s’agit principalement d’inhibi teurs de tyrosine kinases. D’autres mécanismes sont possibles : DNA méthyltransférase, histone désacétylase, utilisées en hématologie. Contrairement aux biothérapies qui ont un poids moléculaire élevé et qui ont des cibles uniquement extra-cellulaires ou membranaires, les thérapies ciblées non biothérapies peuvent avoir des cibles extracellulaires, membranaires, intra-cytoplasmiques, ou même nucléaires. Ces traitements s’administrent le plus souvent par voie orale.

4. Bilan précédent l’initiation d’un traitement ciblé______ * Lorsqu’une prescription de biothérapie est envisagée, un bilan pré-thérapeutique doit être réalisé pour en identi fier les principales contre-indications : - Examen clinique : > antécédent d’allergie ; > présence de signes infectieux aigus ou chroniques, situations à risque d’infection (matériel étranger, ulcère cutané, sonde vésicale) ; identification et prise en charge des portes d’entrée infectieuses bucco-dentaires ; > absence de grossesse ; > affection néoplasique récente non contrôlée (sauf lorsque les biothérapies sont utilisées à visée anticancéreuse) ; > vérification et mise à jour éventuelle du carnet vaccinal, vaccination de l’entourage (par exemple pour la grippe) ;> examen cutané éventuellement complété d’une consultation de dermatologie spécifique pour identifier des tumeurs cutanées, en cas de facteurs de risque de carcinome cutané ou de mélanome ; » vérification du suivi gynécologique (notamment frottis cervico-utérin, dans les indications du dépistage).

- Examens complémentaires : > radiographie thoracique de face ; > hémogramme, transaminases, créatininémie, électrophorèse des protéines sériques ; > sérologies des hépatites virales B et C, sérologie du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ; > pour le dépistage de la tuberculose, un test de relargage de l’interféron (type Quantiferon ® ou équivalent) est recommandé uniquement avant les traitements anti-TNF-a. Il n’y a pas de consensus sur la prescription de ce type de test dans le bilan pré-thérapeutique des autres biothérapies. L’intradermo-réaction à la tuberculine a une valeur discutée, mais peut être proposée dans les autres situations, avant la mise en place du traitement. Il faut rappeler que les immunosuppresseurs (au sens large, biothérapie ou non), peuvent modifier le résultat de l’intradermo-réaction réaction à la tuberculine et des tests de relargage de l’interféron.

Certaines biothérapies nécessitent des précautions spécifiques : l’infliximab est contre indiqué en cas de lupus systémique, d’insuffisance cardiaque congestive, ou de maladie neurologique démyélinisante. Une biothérapie non immunosuppressive utilisée dans l’ostéoporose, le dénosumab nécessite, avant le début du traitement, un examen odontologique à la recherche de foyers infectieux, accompagné des soins dentaires éventuellement nécessaires, en raison du risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

La prescription initiale d’une biothérapie doit obligatoirement être effectuée par un médecin spécialiste. Le médecin généraliste a un rôle important dans le suivi du patient, en particulier la surveillance de la bonne tolérance et la prise en charge d’éventuelles complications infectieuses. Une carte de surveillance doit être remise aux patients. Une éducation du patient sur les signes d’infection et les effets indésirables potentiels doit être proposée (expliquer un traitement au patient (adulte/enfant/adolescent)).

5. Surveillance d’un patient traité par traitement de fond biologique ou ciblé (examens complémentaires) * Les patients recevant une thérapie immunosuppressive ciblée dans le cadre du traitement d’un cancer (consulta tion du suivi en cancérologie) ou d’une pathologie inflammatoire peuvent développer des effets indésirables de plusieurs types : - des effets indésirables lors de la perfusion : hyperthermie, fièvre, frissons, céphalées, prurit ; - une immunodépression induite (suivi du patient immunodéprimé) .Des infections sont donc possibles : virales (réactivation d’une hépatite B, zona), bactériennes (tuberculose, infections à germe banals ou opportunistes) ou à champignon (pneumocystose). Ces infections touchent souvent les voies aériennes supérieures et/ou inférieures, le tube digestif, et la peau ; - des atteintes hépatiques (perturbations du bilan hépatique) ; - des cytopénies, notamment des neutropénies (anomalies des leucocytes). * D’autres effets indésirables sont bien sûr possibles. Ils sont nombreux et variés et ne peuvent donc pas être tous abordés ici. Il est recommandé de se référer au résumé des caractéristiques du produit et/ou au VIDAL pour les effets indésirables spécifiques. * Le suivi comporte donc, outre l’évaluation de l’activité de la maladie, l’identification de signes d’infection (fièvre, élévation de la protéine C-réactive (CRP)) ou de situations à risque d’infection, ainsi qu’un suivi de l’hémo gramme et du bilan hépatique. * Certaines thérapies ciblées nécessitent en outre un suivi du bilan lipidique. * Les biothérapies bloquant la signalisation de l’IL-6 rendent la CRP indétectable. Il faut donc être vigilant pour la détection des infections chez ces patients.* Un risque accru de cancer cutané est démontré sous biothérapies immunosuppressives (cancers basocellulaires, spinocellulaires, mélanomes) : une surveillance dermatologique régulière doit être mise en place. * Une immunisation peut survenir, en particulier avec les anticorps monoclonaux chimériques, ce qui conduit généralement à une perte d’efficacité de la biothérapie. Cette immunisation peut être prévenue par la prescription concomitante d’un immunosuppresseur, comme c’est le cas avec le méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde.

6. Infection sous traitement de fond biologique__________ ou ciblé (identifier une urgence) * Les points d’appel suivants doivent être cherchés au cours du suivi d’un patient traité par thérapie immunosup pressive ciblée : - hyperthermie, fièvre, sueurs, frissons ; - asthénie inhabituelle ; - toux, dyspnée ; - syndrome grippal, myalgies ; - brûlures mictionnelles, douleurs lombaires ; - douleurs abdominales ; - éruption cutanée. * Une infection peut aussi se révéler en l’absence de symptôme sur l’identification d’anomalies biologiques (éléva tion de la protéine C-réactive (CRP), hyperleucocytose (anomalies des leucocytes), cytolyse hépatique). * En cas de signes de gravité (état de choc, fièvre élevée, frissons, détresse respiratoire), le patient doit être hospita lisé en urgence. Idéalement, des prélèvements à visée bactériologique (hémocultures, examen cytobactériologique des urines et prélèvements ciblés selon la présentation clinique) doivent être réalisés avant la mise en route d’une antibiothérapie sans la différer. L’antibiothérapie sera choisie en fonction de la porte d’entrée suspectée. * En cas d’infection grave, le traitement ciblé doit être interrompu.

7. Situations (chirurgie, voyage, grossesse) nécessitant un ajustement des traitements de fond biologiques ou ciblés * La plupart des médicaments ciblés passe la barrière placentaire, en particulier ceux qui possèdent un fragment Fc d’IgG. Ce transfert placentaire augmente au cours de la grossesse et est maximal au 3e trimestre. Les traitements ciblés ou biothérapies doivent généralement être interrompus avant la grossesse, même si des exceptions sont possibles. Les centres régionaux de pharmacovigilance et le Centre de référence des agents tératogènes (CRAT, accessible sur www.lecrat.fr ) sont des interlocuteurs privilégiés pour discuter de situations particulières. La gros sesse doit être idéalement anticipée, et une consultation pré-conceptionnelle permet d’anticiper l’arrêt, avec un éventuel relais, du médicament ciblé, dans de bonnes conditions. Le VIDAL et le CRAT permettent d’obtenir des informations sur le passage dans le lait maternel et la possibilité de l’allaitement, qui est généralement contre- indiqué.

* Au cours des traitements immunosuppresseurs ciblés, les soins dentaires peuvent généralement être réalisés sans interruption de la biothérapie, sauf en cas de soin à risque infectieux important (extraction dentaire, abcès). Les interventions chirurgicales programmées nécessitent généralement l’interruption du traitement (prévention des infections liées aux soins). Dans tous les cas, le rapport bénéfice/risque doit être évalué, notamment le risque de survenue d’une rechute (potentiellement sévère) de la maladie, versus le risque infectieux et de retard de cicatri sation en post-opératoire et son caractère différable ou non. Une antibioprophylaxie est généralement adminis trée en cas d’intervention chirurgicale. En post-opératoire, le risque thrombo-embolique des inhibiteurs de janus Kinases (JAK) doit être pris en compte.

* Les vaccinations par des vaccins vivants atténués ne peuvent pas être réalisées chez les patients recevant des bio thérapies immunosuppressives. Avant l’initiation de la thérapie ciblée, il est conseillé de mettre à jour le calendrier vaccinal, de réaliser la vaccination anti-grippale annuelle, et une vaccination anti-pneumococcique avec un vaccin 13-valent suivie 2 mois plus tard du vaccin 23-valent. Tous les vaccins inactivés peuvent être prescrits sans risque chez les patients recevant des biothérapies immunosuppressives. Toutefois, leur efficacité peut être réduite, raison pour laquelle il est souhaitable, lorsque cela est possible, de les réaliser avant l’initiation du traitement.

* Les patients recevant des biothérapies ou thérapies ciblées synthétiques peuvent voyager. Pour les thérapies ciblées par voie orale ou sous-cutanée, les conditions de stockage du médicament doivent être respectées, certains devant être conservés à +4°C par exemple. Voyager à l’étranger (notamment en milieu tropical) nécessite de respecter des mesures d’hygiène et de précaution (alimentation, insectes) et de prévoir une trousse à pharmacie. Il faut éviter les destinations à haut risque sanitaire. Le vaccin anti-amarile, qui est un vaccin vivant atténué, ne peut pas être réalisé chez les patients recevant un traitement par biothérapie immunosuppressive. En revanche, les vaccinations contre l’hépatite A ou la typhoïde peuvent être réalisées. La prophylaxie anti-paludéenne doit être appliquée, en prenant en compte d’éventuelles interactions médicamenteuses.

8. Principes généraux de l’autogreffe__________________ de cellules souches hématopoïétiques (CSH) * L’autogreffe de cellules souches hématopoïetiques (CSH) est un traitement essentiellement utilisé pour le traite ment des hémopathies malignes. Elle peut aussi être proposée dans certaines pathologies auto-immunes graves, comme les formes sévères de sclérodermie systémique. * Le principe est d’effectuer une chimiothérapie intensive pour éradiquer toutes les cellules malignes, suivie de l’injection de CSH pour assurer la reconstitution hématologique. Le donneur est le receveur. Le greffon est obtenu par une mobilisation des CSH à partir du sang périphérique, après injection de facteurs de croissance des leuco cytes. L’autogreffe est précédée d’un conditionnement myélo-ablatif entrainant une aplasie courte, nécessitant une hospitalisation en chambre seule avec filtration d’air. Il n’y a pas de traitement immunosuppresseur après la greffe. Il n’y a pas de risque de rejet puisque le greffon est celui du receveur. * Le risque principal est lié à l’aplasie induite par le conditionnement. * La mortalité globale avoisine les 5 %.

9. Principes généraux de l’allogreffe de CSH____________ * L’allogreffe de CSH consiste en un traitement par chimio-/radiothérapie dit de conditionnement (qui peut être myéloablatif ou non) suivi par l’injection au receveur d’un greffon de CSH prélevé chez un donneur sain HLA identique ou compatible. * L’allogreffe de CSH a plusieurs intérêts : - une action anti-tumorale par la chimio-/radiothérapie de conditionnement ; - une reconstitution hématopoïetique à partir d’un greffon sain ; - et une reconstitution immunologique à partir d’un greffon sain qui contribue à détruire cellules malignes du receveur (réaction du greffon contre la leucémie : graft versus leukemia). * Toutefois, l’allogreffe de CSH est grevée d’une morbi-mortalité associée d’une part au conditionnement, et d’autre part aux effets indésirables de la reconstitution immunologique qui sont liés à la maladie du greffon contre l’hôte (GVH : graft versus host) qui est la conséquence de la reconnaissance des antigènes du receveur par les cellules immunitaires du donneur.* Il existe différentes techniques de prélèvement pour recueillir les CSH : moelle osseuse (ponctions multiples de la moelle, généralement sous anesthésie générale), CSH périphériques après mobilisation par facteurs de croissance et prélèvement par cytaphérèses, et sang de cordon. La greffe est précédée d’un traitement par chimio-/radiothérapie, qui vise surtout à permettre la prise du greffon. * Les complications des allogreffes sont liées : - aux chimiothérapies et radiothérapie de conditionnement: myélotoxicité (aplasie), complications infectieuses, complications métaboliques et la toxicité sur les organes (pulmonaire, cardiaque, hépatique et gonadique) ; - à la reconstitution du système immunitaire qui n’est jamais optimale et induit un déficit immunitaire prolongé (risque infectieux et néoplasique) ; - à la maladie du greffon contre l’hôte qui nécessite généralement la prescription d’un traitement immunosuppresseur. * La mortalité globale avoisine les 30 %.

FICHE DE SYNTHÈSE * Les thérapies ciblées sont des médicaments, synthétiques ou biologiques, dont le mécanisme d’action passe par l’inhibition ou la stimulation d’une cible spécifique et identifiée. * Les champs d’application des thérapies ciblées sont multiples, dans le domaine du cancer, des hémopathies malignes, des pathologies inflammatoires et/ou autoimmunes systémiques, ou de pathologies diverses comme l’ostéoporose. * Les biothérapies s’administrent par voie parentérale (intraveineuse, sous-cutanée) tandis que les thérapies ciblées synthétiques s’administrent le plus souvent par voie orale. * Les patients recevant une thérapie immunosuppressive ciblée dans le cadre du traitement d’un cancer ou d’une pathologie inflammatoire peuvent développer de multiples effets indésirables en particulier des infections et doivent faire l’objet d’un suivi spécifique. * L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), précédée d’un conditionnement chimio thérapique, est principalement utilisée dans le traitement des hémopathies malignes et grevée d’une mortalité de 5 %. * L’allogreffe de CSH, principalement utilisée dans le traitement des leucémies aiguës, est grevée d’une morbi-mortalité importante associée d’une part au conditionnement et d’autre part à la maladie du greffon contre l’hôte.

i. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)___________ i.i. Mécanismes d’action * Les prostanoïdes (prostaglandines et thromboxanes) sont impliqués dans de nombreux processus physio logiques ou pathologiques : inflammation, protection gastrique, maintien de la perfusion rénale et agrégation plaquettaire notamment. * Leur synthèse dépend du métabolisme de l’acide arachidonique et en particulier des cyclo-oxygénases (COX) dont il existe deux types : - la COX-1 qui est une enzyme constitutive, c’est-à-dire présente dans tous les tissus. Elle permet la synthèse de : > prostaglandines impliquées dans la protection de la muqueuse gastrique et le maintien de la perfusion rénale ; > thromboxane impliqué dans l’agrégation plaquettaire. L’inhibition de la COX-1 est donc responsable de l’effet anti-agrégant des AINS et de certains effets indésirables comme la survenue d’un ulcère gastro-duodénal ou d’une insuffisance rénale.- la COX-2 qui est une enzyme inductible dans les états inflammatoires et qui permet la synthèse de prostaglandines impliqués dans : > la survenue de fièvre, de douleur et d’inflammation ; > la cicatrisation, la perfusion rénale, la protection vasculaire via un effet sur la cellule endothéliale (vasodilatation et synthèse de molécules anti-agrégantes). * Les AINS ont donc par leur effet anti-Cox-2 un effet anti-pyrétique, antalgique et anti-inflammatoire pour des doses supérieures à 500 milligrammes. Les coxibs sont des AINS sélectifs qui inhibent préférentiellement la COX-2 et qui ont donc moins d’effets indésirables digestifs et pas d’effet anti-agrégant plaquettaire (ils ont même un risque pro-thrombotique). * Les AINS non sélectifs inhibent la cyclo-oxygénase 1 (COX-1) et la COX-2.

On distingue différentes classes pharmacologiques selon la sélectivité pour les COX (Tableau 1) (liste non exhaus tive) : - anti-Cox-1 préférentiels : acide acétylsalicylique à faible dose (< 300 mg/j), indométacine, piroxicam ; - anti-Cox-2 préférentiels : méloxicam ; - anti-Cox-2 sélectifs : diclofénac (il s’agit d’un ancien AINS, mais anti-Cox-2 sélectif : si il était sorti dans les années 2000, il s’appellerait probablement « diclocoxib »), classe des « coxib » comme le célécoxib, identifiés plus récemment comme anti-Cox-2 sélectifs par l’industrie pharmaceutique pour éviter certains effets délétères ; - les AINS classiques qui inhibent la Cox-1 et la Cox-2 : acide acétylsalicylique à dose anti-inflammatoire, ibuprofène, kétoprofène (liste non exhaustive).

* Ils sont généralement disponibles par voie : - orale : voie préférentielle ; - intraveineuse (IV) pour un nombre limité de molécules (ex : kétoprofène) : réservée à la douleur post-opératoire et au traitement de la colique néphrétique (douleur de la région lombaire) ; durée maximale 72 h ; - rectale : biodisponibilité irrégulière donc préférer la voie orale ; - intramusculaire : en contexte d’urgence quand la voie orale ou IV n’est pas possible.

Tableau 1. PRINCIPAUX ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (AINS) Famille Salicylés Acide arylcarboxylique Coxibs Oxicams Indoliques Acide acétylsalicylique Ibuprofène Kétoprofène Diclofénac Célécoxib Méloxicam Piroxicam Indométacine DCI : dénomination commune internationale.

A 1.2. Principaux effets indésirables * Les effets indésirables sont les mêmes pour tous les AINS mais leur fréquence varie d’un AINS à l’autre et en fonction des caractéristiques du patient (âge notamment), de la dose prescrite, de la durée du traitement et des médicaments associés. * Les principaux effets indésirables des AINS sont les suivants : - digestifs : dyspepsie, épigastralgies (douleur abdominale), nausées (fréquentes et rapidement résolutives à l’arrêt), ulcères gastro-duodénaux (moins fréquents avec les coxibs) ; - allergies : cutanée (toxidermie de gravité variable), respiratoire (bronchospasme, syndrome de Fernand Vidal [voir paragraphe 1.3]) ; - rénaux : insuffisance rénale aiguë fonctionnelle (créatinine augmentée) du fait de la diminution de la perfusion rénale. Il s’agit d’une complication précoce et dose dépendante qui est favorisée par l’association à d’autres facteurs de risque d’insuffisance rénale : > déshydratation ; > injection de produit de contraste iodé ; > traitements : diurétique, inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-II ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II. * Les AINS peuvent aussi causer des atteintes rénales organiques avec ou sans insuffisance rénale, par glomérulo néphrite extra-membraneuse ou néphropathie tubulo-interstitielle de mécanisme immuno-allergique : - cardio-vasculaire : hypertension artérielle (HTA), thrombose artérielle pour les AINS sélectifs de la Cox-2 par effet pro-agrégant ; - autres : cytopénies, hépatites, asthme (effet de classe par déviation du métabolisme vers les leucotriènes). Les AINS peuvent aggraver un certain nombre d’infections, par des mécanismes variés, en particulier les infections virales (varicelle, grippe), ou les infections à bactéries pyogènes (dermo-hypodermite, infection ORL...).

A 1.3. Principales contre-indications aux AINS * Allergie. * Infection évolutive. * Ulcère gastro-duodénal évolutif. * Antécédent d’ulcère gastro-duodénal ou d’hémorragie digestive récurrente (au moins 2 épisodes). * Syndrome de Fernand Widal (association d’asthme, de polypose naso-sinusienne et d’allergie à l’aspirine). * Insuffisance rénale (adaptation des traitements sur un terrain particulier insuffisant rénal, insuffisant hépa tique, grossesse, personne âgée). * Insuffisance hépatocellulaire sévère (adaptation des traitements sur un terrain particulier insuffisant rénal, insuffisant hépatique, grossesse, personne âgée). * Insuffisance cardiaque sévère. * Grossesse à partir du 6e mois (fermeture du canal artériel, oligoamnios par insuffisance rénale foetale) : à l’excep tion des collyres, l’utilisation ponctuelle ou chronique de tous les AINS (y compris l’acide acétylsalicylique > 500 mg/j et les inhibiteurs sélectifs de COX-2) est formellement contre-indiquée à partir du début du 6e mois de grossesse (24 semaines d’aménorrhée), quelle que soit leur voie d’administration, y compris en prise unique (adaptation des traitements sur un terrain particulier insuffisant rénal, insuffisant hépatique, grossesse, per sonne âgée). En revanche, aux doses anti-agrégantes plaquettaires (jusqu’à environ 300 mg/j), l’utilisation de l’acide acétylsalicylique tout au long de la grossesse est possible, de principe à la dose efficace la plus faible possible. * Allaitement (sauf certains AINS en prise ponctuelle). * Maladies hémorragiques. * Les coxibs et le diclofénac sont contre-indiqués en cas d’antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire, de cardiopathie ischémique ou d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs. Les autres AINS sont seulement déconseillés.

A 1.4. Modalités de prescription * L’agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a publié en 2013 une fiche de rappel des règles de bon usage des AINS, à laquelle il est possible de se référer. Du fait des effets indésirables fréquents des AINS, il est important de bien évaluer le rapport bénéfice/risque et considérer l’emploi d’une autre classe médicamenteuse à but antalgique ou antipyrétique (paracétamol par exemple). Le traitement doit être le plus court possible, et la dose prescrite correspondre à la dose minimale efficace. * Les précautions d’emploi décrites ci-dessous doivent être considérées : - évaluer le risque d’insuffisance rénale : > sujet âgé, prise concomitante d’un médicament bloqueur du système rénine-angiotensine (risque majoré d’insuffisance rénale fonctionnelle) ; > néphropathie sous-jacente. - évaluer le risque digestif, en fonction de l’existence d’un ou plusieurs facteurs de risque. Les facteurs de risque de complications digestives des AINS sont les suivants : > âge > 65 ans ; > antécédent d’ulcère gastro-duodénal ou hémorragie digestive haute ou infection à Hélicobacter pylori ; > comorbidités sévères ; > dose élevée ou association d’AINS ; > association à l’acide acétylsalicylique (même à dose anti-agrégante), au clopidogrel, aux anticoagulants, aux corticoïdes ; > pathologie inflammatoire du tube digestif.* Si aucun de ces facteurs de risque n’est présent, la prescription d’AINS est possible. * Si 1 ou 2 facteurs de risque sont présents, la prescription d’AINS doit s’accompagner d’un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) ou l’emploi d’un coxib doit être privilégié. * Si plus de 3 facteurs de risque sont présents, il est préférable de ne pas prescrire d’AINS ou de demander un avis spécialisé si cette prescription est absolument nécessaire (ce qui est rarement le cas). * Par ailleurs, concernant le risque de complications hémorragiques, il faut prêter attention aux interactions médi camenteuses qui mènent aux recommandations suivantes : - ne pas associer 2 AINS ; - ne pas associer les AINS aux corticoïdes : augmentation du risque d’ulcère gastro-duodénal et de ses complications ; - ne pas associer aux anticoagulants ou aux anti-agrégants plaquettaires : majoration du risque hémorragique ; - ne pas associer aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion, diurétiques, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II : risque d’insuffisance rénale. * Il existe également des interactions pharmacocinétiques avec le méthotrexate, la metformine, et le lithium qui doivent être connues : l’association de ces traitements avec des AINS est déconseillée.

2» Corticoïdes (anti-inflammatoires stéroïdiens)_________ 2.1. Principaux mécanismes d’action * Les anti-inflammatoires stéroïdiens, ou corticoïdes (ou corticostéroïdes, ou glucocorticoïdes), sont des dérivés synthétiques d’une hormone naturelle, le cortisol, qui est synthétisée par la glande surrénale. Ils ont un effet antalgique, antipyrétique, anti-inflammatoire et immunosuppresseur. * * Leur mécanisme d’action est complexe et implique de nombreuses voies dans de nombreux tissus et organes. C’est pourquoi les corticoïdes peuvent induire des effets indésirables très variés. * Leur effet sur le système immunitaire (anti-inflammatoire et immunosuppresseur) est utilisé à des fins thérapeu tiques, et est responsable d’une immunodépression dont l’intensité dépend de la dose, de la durée de prescription, ainsi que des caractéristiques intrinsèques du patient qui les reçoit (âge notamment).

2.2. Principales molécules Tableau 2. PRINCIPAUX ANTI-INFLAMMATOIRES STÉROÏDIENS Activité Molécules Non fluorés Fluorés Dexaméthasone IV : intraveineux ; PO : per os. PO ou IV Hydrocortisone Prednisone Prednisolone Voie anti-inflammatoire PO ou IV PO PO Méthylprednisolone PO ou IV Béthaméthasone PO ou IV 1 4 4 5 25-30 25-30 1 0,8 0,8 0,5 0 0 minéralocorticoïde Activité Equivalence de doses 20 mg 5 mg 5 mg 4mg o,75 mg o,75 mg

2.3. Modalités de prescription des corticoïdes (prescrire des corticoïdes par voie générale ou locale ; rédaction d’une ordonnance) * On distingue schématiquement deux types de corticothérapie par voie systémique : - un traitement court dans le cas d’une affection aiguë ; - un traitement prolongé (habituellement > 3 mois) dans le cas d’une pathologie chronique.

2.3.1. Les traitements courts (< 21 jours) * Objectif : effet antalgique et anti-inflammatoire ; * Indications : surtout respiratoires (asthme sévère, décompensation de broncho-pneumopathie chronique obs tructive (BPCO) par exemple), ou rhumatologiques ; * Les corticoïdes non fluorés sont utilisés, en une prise le matin, idéalement par voie orale à chaque fois que pos sible ; * Les prescriptions de corticoïdes, mêmes courtes, sont contre-indiquées en cas de d’infection virale (notamment herpès, zona, varicelle +++) ou d’infection non contrôlée. De façon générale, les corticoïdes sont associés avec un risque d’aggravation d’infections bactériennes et virales actives car facteur d’immunodépression et en consé quence, les corticoïdes sont en général à éviter dans ces situations. Cependant dans certaines infections bacté riennes graves, les corticoïdes sont utilisés car ils ont démontré un effet d’atténuation de la réponse inflammatoire systémique délétère en soi (exemple : COVID-19 sévère) ou la prévention de séquelles (exemple : méningite bactérienne) ; * Des effets indésirables peuvent survenir : déséquilibre de diabète, hypertension artérielle (HTA), anguillulose maligne, troubles psychiatriques (troubles de l’humeur, insomnie) ; * L’arrêt peut être brutal sans risque ; * Le principal risque d’une cure courte est lié à la répétition de la prescription, ce qui est fréquent au cours de la BPCO par exemple. Cela peut aboutir aux mêmes effets indésirables que la corticothérapie au long cours.

2.3.2. Les traitements longs (plus de 21 jours, mais habituellement plus de 3 mois) * Objectif = activité anti-inflammatoire des corticoïdes (contrôler une maladie auto-immune ou inflammatoire) ; * Les molécules non fluorées sont privilégiées car elles ont moins de répercussion sur l’axe hypothalamo-hypophy saire. Par ailleurs, la prednisone a une meilleure biodisponibilité, qui est également plus stable, que la prednisolone, et doit donc être privilégiée. La prednisolone présente l’avantage de disposer d’une forme soluble (enfants, sujets âgés) ; * En cas de forme grave de la maladie, le traitement oral est parfois précédé de perfusions par voie intraveineuse (méthylprednisolone) ; * Le traitement oral doit s’administrer de préférence en une seule prise quotidienne matinale, pour limiter l’effet sur l’axe hypothalamo-hypophysaire.

Quel bilan réaliser avant d’instaurer une corticothérapie au long cours ? - évaluer les facteurs de risque de mauvaise tolérance : obésité, diabète, HTA, insuffisance cardiaque, antécédent de tuberculose non ou mal traitée. Ces facteurs de risque ne constituent pas une contre-indication absolue ; - bandelette urinaire ; - analyses biologiques : hémogramme, kaliémie, glycémie à jeun ; - peuvent être réalisées également : électrophorèse des protéines sériques (évaluation des gammaglobulines), exploration d’une anomalie lipidique (évaluation du risque cardio-vasculaire global) ; - évaluer le risque d’anguillulose maligne (voyage même ancien en région endémique) et traitement préventif au moindre doute (ivermectine).

* Mesures associées à la corticothérapie au long cours : - Prévention de l’ostéoporose (dépistage et prévention de l’ostéoporose) : > l’évaluation de la prévention ostéoporotique doit être réalisée quelle que soit la dose de corticoïdes pour tous les patients débutant une corticothérapie par voie orale pour une durée de plus de 3 mois ou recevant déjà une corticothérapie par voie orale depuis plus de 3 mois ; > évaluer et prendre en charge les facteurs de risque associés d’ostéoporose : hypogonadisme, hyperthyroïdie, dénutrition, alcool, tabagisme ; > évaluer la présence de facteurs de risque majeurs de fracture : antécédent personnel de fracture de faible traumatisme, notamment vertébrales, âge ; > évaluer le risque de chutes (et prévenir les chutes chez les sujets âgés) ; > la densitométrie osseuse (DMO) est recommandée chez tous les patients débutant ou recevant une corticothérapie orale pour une durée supérieure à 3 mois, mais elle est à elle seule insuffisante dans l’évaluation du risque de fracture. Elle est remboursée lors d’une corticothérapie > 7,5 mg par jour d’équivalent prednisone pour au moins 3 mois consécutifs ; > conseiller une activité physique régulière ; > supplémentation en vitamine D en cas de carence, et en calcium si apports insuffisants (apport calcique quotidien recommandé = 1000 mg/jour alimentation comprise). Il est recommandé d’évaluer les apports calciques quotidiens grâce à des auto-questionnaires ; > traitement spécifique de l’ostéoporose (Figure 2) : les bisphosphonates (acide zolédronique, risédronate) sont utilisables. Le tériparatide peut être prescrit en première intention chez les patients à haut risque de fracture, remboursé s’il existe au moins 2 fractures vertébrales prévalentes au moment du diagnostic. L’indication du traitement spécifique de l’ostéoporose doit être réévaluée tous les 2 ans.

- Pour des doses supérieures à 10 mg/j d’équivalent prednisone, on conseille d’équilibrer l’alimentation selon les recommandations suivantes (prévention du surpoids et de l’obésité ; prévention des maladies cardiovasculaires) : > apports en sel selon le terrain (notamment en cas d’hypertension artérielle ou insuffisance cardiaque). Il n’y a pas d’indication à un régime dit « sans sel ». L’objectif reste celui de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) (moins de 5 g de sel par jour pour la population générale chez les adultes). Les aliments les plus riches en sel sont la charcuterie, les bouillons, les sauces et condiments, les plats cuisinés, les fromages, et le pain, dont la consommation doit être limitée. Il est important de comprendre que l’hypertension artérielle cortico-induite est principalement due à une augmen tation des résistances vasculaires et pas à l’effet minéralo-corticoïdes. > limiter la consommation de sucres, quel que soit l’index glycémique ; > privilégier les légumes et les fruits (en faisant attention au sucre contenu dans certains fruits : raisin, banane) ; > maintenir ou augmenter l’activité physique ; > prévenir les patients de l’effet orexigène (augmentation de l’appétit) des corticoïdes, très souvent responsable d’une prise de poids ; Le régime ne doit pas être trop strict chez la personne âgée.

- Le risque infectieux doit être évalué et surveillé : prévention de l’anguillulose maligne, suivi gynécologique (dépistage et surveillance d’une infection à papilloma virus oncogène), risque de réactivation d’une tuberculose et d’autres infections latentes (notamment infection par le virus de l’hépatite B), mise à jour du calendrier vaccinal avec vaccinations spécifiques de l’immunodéprimé (grippe annuelle et vaccination antipneumococcique), contre-indication aux vaccins vivants en cas de dose quotidienne supérieure ou égale à 10 milligrammes par jour d’équivalent prednisone.

- Une surveillance métabolique et cardiovasculaire doit être mise en place : dépistage d’une hypertension artérielle et d’un diabète favorisés par la corticothérapie (dosage d’une glycémie en fin de matinée après quelques jours de traitement).

* Suivi et éducation du patient - Surveillance des paramètres permettant d’évaluer l’activité de la maladie. - Pas d’arrêt brutal du traitement. - Kaliémie (dyskaliémie) : il existe un risque d’hypokaliémie en début de traitement. On conseille donc de surveiller la kaliémie 1 à 2 semaines après le début du traitement. - Une glycémie (hyperglycémie) en fin de matinée, quelques jours après l’instauration du traitement, permet de dépister les troubles glycémiques aggravés par la corticothérapie. Ces défauts de régulation de la glycémie sont dose-dépendants et surviennent généralement sur des terrains « prédisposés » (surpoids, antécédent personnel ou familial de diabète, antécédent de diabète gestationnel). - Identifier des effets indésirables (Tableau 3). - Prévenir le patient qu’il doit consulter rapidement en cas de : > fièvre (hyperthermie/fièvre) : infection bactérienne jusqu’à preuve du contraire ; > possibilité de survenue d’une infection sans fièvre (effet antipyrétique des corticoïdes) : consulter en cas de toux, douleurs abdominales ; > douleurs abdominales, même frustes, en raison du risque de perforation digestive (ulcère gastro-duodénal, diverticulite) dont la symptomatologie peut être très fruste. - Une éducation thérapeutique est recommandée. - La prise d’une corticothérapie entraîne des modifications cliniques fréquentes (Tableau 3), et des anomalies biologiques quasi constantes pour des doses >10 milligrammes par jour d’équivalent-prednisone : éosinopénie, basopénie, lymphopénie, polynucléose neutrophile (anomalie des leucocytes).

* Durée du traitement et sevrage - Il n’y a pas de schéma universel. - La dose initiale varie en fonction des indications. L’objectif est de mettre la maladie en rémission. - Ensuite, la dose est diminuée progressivement en fonction : > du contrôle de la maladie ; > de la tolérance du traitement. - Lorsque la corticothérapie n’est pas assez efficace et/ou mal tolérée, on peut discuter d’ajouter un traitement immunosuppresseur ou une biothérapie pour diminuer les doses des corticoïdes. On parle de traitement d’épargne en corticoïdes. - Sevrage : > à envisager à partir de 5 mg/j d’équivalent prednisone si la maladie est contrôlée ; > risque = insuffisance corticotrope (voir encadré) ; > les méthodes de sevrage varient ; > une substitution par hydrocortisone peut s’envisager à partir de 5 milligrammes par jour d’équivalent prednisone, pendant 1 à 4 semaines avant la réalisation d’un test au Synacthène®. D’autres méthodes de sevrage sont possibles.

Risques Liés au sevrage de la corticothérapie * L’axe corticotrope (corticotropin releasing hormone (CRH) -» hormone corticotrope ou adrénocorticotrophine (ACTH) -» cortisol) est freiné par la corticothérapie au long cours. * L’arrêt de la corticothérapie expose à 3 risques : rechute de la maladie traitée par corticoïdes, insuffisance corticotrope et syndrome de sevrage. * Le syndrome de sevrage est lié à une dépendance aux corticoïdes et se manifeste par une fatigue (asthénie) et des troubles de l’humeur au moment du sevrage. Le test au Synacthène® est normal. * Il faut distinguer l’insuffisance corticotrope, au cours de laquelle il n’y a pas d’insuffisance en minéralocor ticoïdes, de l’insuffisance surrénale. Les symptômes de l’insuffisance corticotrope sont peu spécifiques : fatigue (asthénie), douleurs musculaires, troubles digestifs. Le test au Synacthène® est généralement perturbé (même si il ne reflète qu’imparfaitement l’axe corticotrope), et il est nécessaire d’instaurer un traitement par hydrocortisone et de répéter le test au Synacthène ultérieurement. Le patient doit être toutefois considéré comme un insuffisant surrénalien, avec éducation, port d’une carte sur soi, et nécessité de doubler les doses en cas de stress.

* Les perfusions de méthylprednisolone Elles sont parfois utilisées pour obtenir un effet anti-inflammatoire rapide, au cours des formes graves de maladies systémiques auto-immunes ou inflammatoires. On utilise la méthylprednisolone par voie intraveineuse à la dose de 7,5 à 15 mg/kg/jour (en pratique 250 à 1000 mg/j) pendant 1 à 3 jours. Elles sont administrées par voie intraveineuse en milieu hospitalier avec surveillance de la pression artérielle, de l’électrocardiogramme (réalisation et interprétation d’un électrocardiogramme) à la recherche de signes d’hypokaliémie (dyskaliémie) ou de troubles du rythme, et du ionogramme plasmatique.

A 2.4. Effets indésirables des corticoïdes * Ils sont détaillés dans le Tableau 3. * Ils peuvent être précoces, lors de l’utilisation de fortes doses de corticoïdes : décompensation d’une insuffisance cardiaque, hypertension artérielle, décompensation d’un diabète (hyperglycémie), ostéonécrose aseptique, troubles psychiatriques.Les autres surviennent plus tardivement et correspondent à un syndrome de Cushing (hypercorticisme exogène) : obésité facio-tronculaire (obsésité et surpoids), amyotrophie des membres, hypertension artérielle, diabète (hyperglycémie), fragilité cutanée, ostéoporose (dépistage et prévention de l’ostéoporose). * Leur fréquence est corrélée à la dose cumulée de corticoïdes donc à la fois à la dose journalière et à la durée de la corticothérapie.tab3

A 2.5. Cas particuliers * Vaccins Un patient recevant une corticothérapie au long cours est à considérer comme immunodéprimé (suivi du patient immunodéprimé). Les vaccins vivants atténués (tuberculose, poliomyélite oral, fièvre jaune, rougeole-oreillons- rubéole) sont contreindiqués en cas de corticothérapie >10 mg/j et/ou en cas de traitement immunosuppresseur associé. Les vaccinations anti-grippale (annuelle) et anti-pneumococcique (Prevenar 13® puis Pneumovax® au moins 8 semaines après) sont conseillées en cas de corticothérapie prolongée. * Grossesse (adaptation des traitements sur un terrain particulier insuffisant rénal, insuffisant hépatique, gros sesse, personne âgée) et allaitement Les corticoïdes ne sont pas tératogènes et peuvent être employés pendant la grossesse. En revanche, ils majorent le risque d’infection maternelle et de diabète gestationnel. Il faut donc utiliser la dose minimale efficace.Pour le traitement de la femme enceinte, il est préférable d’utiliser la prednisone ou la prednisolone dont le pas sage transplacentaire très faible. La bétaméthasone et la dexaméthasone, qui passent la barrière placentaire, sont utilisées pour le traitement du foetus (par exemple, pour la maturation pulmonaire). Le passage dans le lait maternel est très faible (environ 10 %). L’allaitement est possible si la dose est inférieure à 30 mg/j. Sinon, il faut l’éviter ou allaiter au moins 4 heures après la prise.

A 2.6. Principales causes d’échec * Le traitement par corticoïdes peut être inefficace en cas de : - non prise du traitement par le patient (voir item 324 - Éducation thérapeutique, observance et automédication). Ceci peut être suspecté en cas d’absence de signes d’imprégnation cliniques ou biologiques en corticoïdes (syndrome cushingoïde, lymphopénie, éosinopénie). - erreur diagnostique (par exemple dans l’artérite à cellules géantes ou la pseudo-polyarthrite rhizomélique, la non réponse au traitement par corticoïdes doit faire envisager une erreur diagnostique. De nombreuses autres situations d’erreurs diagnostiques sont possibles). - maladie cortico-résistante (notamment certaines maladies-auto-immunes).

FICHE DE SYNTHÈSE * Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont un effet antipyrétique, antalgique et anti-inflam matoire. * Les AINS non sélectifs inhibent la cyclo-oxygénase i (COX-i) et la COX-2. * Les principaux effets indésirables des Al NS sont digestifs, allergiques, rénaux, et cardio-vasculaires. * Les corticoïdes ont un effet antalgique, antipyrétique, anti-inflammatoire et immunosuppresseur. * Leur mécanisme d’action est complexe et implique de nombreuses voies dans de nombreux tissus et organes. * Les effets indésirables des corticoïdes sont variés : ils peuvent être précoces, lors de l’utilisation de fortes doses : décompensation d’une insuffisance cardiaque, HTA, décompensation d’un diabète, ostéonécrose aseptique, troubles psychiatriques, et les complications infectieuses liées à l’immu nodépression induite par les corticoïdes. * Les autres effets indésirables surviennent plus tardivement et correspondent à un syndrome de Cushing (hypercorticisme exogène) : hypertension artérielle (HTA), troubles cutanéo-muqueux, ostéoporose, difficulté de cicatrisation, atrophie cutanée et musculaire, effet orexigène, troubles métaboliques.

i. Définition d’une hypercalcémie_____________________ * La calcémie totale chez un individu sain est comprise entre 2,2 et 2,6 mmol/L ; le calcium ionisé est, quant à lui, compris entre 1,15 et 1,35 mmol/L. * L’hypercalcémie est une situation clinique fréquente pouvant être de découverte fortuite ou symptomatique dans le cadre de l’urgence. * L’hypercalcémie totale (dyscalcémie) est définie par une concentration plasmatique de calcium supérieure à 2,6 mmol/L. * Le dosage de la calcémie totale plasmatique mesure : - le calcium ionisé : 50 % ; - le calcium lié aux protéines (principalement à l’albumine) : 40 % ; - le calcium complexé aux anions (citrates, phosphate, bicarbonates) : 10 %. * Seul le calcium ionisé représente la fraction métaboliquement active et est soumis à une régulation stricte. * Une hypercalcémie ionisée est définie par une concentration plasmatique de calcium ionisé supérieure à 1,35 mmol/L.

* Il convient de distinguer l’hypercalcémie vraie, avec élévation du calcium ionisé des fausses hypercalcémies par augmentation de la fraction liée aux protéines et notamment l’albumine : hyperprotidémie, hémoconcentration, déshydratation extracellulaire. * Le bilan d’une hypercalcémie doit donc comporter un dosage de la calcémie totale couplé à un dosage de l’albu minémie (hypoprotidémie, hyperprotidémie) et/ou un dosage du calcium ionisé. * En cas d’hyperalbuminémie, il convient de calculer la calcémie corrigée afin de distinguer une hypercalcémie vraie d’une pseudo-hypercalcémie : Calcémie corrigée = (40 - albuminémie) x 0,025 + calcémie totale * L’acidose augmente le calcium ionisé et réduit la fraction liée à l’albumine. En pratique, le dosage du pH plasma tique doit être envisagé avant de retenir formellement le diagnostic d’hypercalcémie.

2. Physiopathologie : principaux mécanismes___________ des hypercalcémies * Le calcium est réparti de façon majoritaire au niveau osseux (98 %). Outre son rôle de structure (os, dents, tissus mous), le calcium a de multiples rôles dans l’organisme (transmission de signaux électriques, second messager des hormones, perméabilité membranaire, coagulation sanguine, contraction musculaire, etc.). La calcémie ionisée est finement régulée par deux hormones : l’hormone parathyroïdienne (PTH) et la vitamine D, qui contrôlent l’absorption du calcium par le tube digestif, la formation/résorption osseuse et l’excrétion rénale. * Les deux sources principales du calcium sanguin sont le tube digestif (alimentation = 1000 mg/j) et l’os. L’hyper calcémie survient lorsque l’entrée de calcium dans la circulation dépasse les sorties (urinaire++/digestive/sueur + dépôt osseux). * La calcémie est essentiellement régulée par l’action de 2 composantes : la PTH, sécrétée par les glandes parathy roïdes, et la forme active de la vitamine D (1-25 OH D3 ou calcitriol) : - la PTH va avoir pour effet une résorption osseuse et une réabsorption tubulaire du calcium ; - le calcitriol va avoir pour effet une augmentation de l’absorption intestinale du calcium et une augmentation de la résorption osseuse. * L’hypercalcémie peut ainsi être secondaire : - à une augmentation de la résorption osseuse, par excès de PTH (hyperparathyroïdie primaire), excès de PTHrelated peptide (PTHrp) stimulant l’ostéoclastose par effet mimétique de la PTH, excès d’autres hormones (thyroxine, cortisol), excès de cytokines à effet ostéolytique (néoplasique : métastases osseuses, myélomes, lymphomes) ou suite à une immobilisation prolongée (prise en charge d’un patient en décubitus prolongé) ; - à une augmentation de l’absorption du calcium au niveau digestif, secondaire à une hypervitaminose D par surdosage thérapeutique ou par excès de production (granulomes), ou à un excès majeur d’apports calciques alimentaires ; - à une diminution de l’excrétion rénale du calcium, par exemple issue de l’effet hypercalcémiant de certains médicaments (diurétiques thiazidiques, lithium ; prise volontaire ou involontaire d’un toxique ou d’un médicament potentiellement toxique).

3. Signes cliniques d’une hypercalcémie_______________ * Ils sont multiples et dépendent du niveau de l’hypercalcémie et de sa vitesse de constitution, ainsi que du terrain (comorbidités).* Certains troubles peuvent engager le pronostic vital (troubles du rythme cardiaque, déshydratation, encéphalo pathie, par exemple).

3.1. Signes cliniques liés à une hypercalcémie sévère ou d’installation rapide * Ils apparaissent le plus souvent lorsque la calcémie dépasse 3 mmol/L. L’hypercalcémie sévère, urgence théra peutique, est définie par une calcémie totale supérieure à 3,5 mmol/L ou supérieure à 3 mmol/L avec des signes cliniques de mauvaise tolérance. * Les signes cliniques pouvant évoquer une hypercalcémie sont : - altération de l’état général (asthénie, amaigrissement) ; - des troubles digestifs : anorexie, nausées et vomissements, douleur abdominale (parfois pseudo-chirurgicale), constipation (parésie des fibres lisses), pseudo-occlusions ; - des troubles neuropsychiques : faiblesse musculaire (pseudo-myopathie), troubles neurologiques ou psychiatriques : déficit neurologique sensitif et/ou moteur, hallucinations, humeur triste/douleur morale, idées délirantes, agitation, confusion mentale/désorientation, coma et troubles de conscience ; - des troubles cardiovasculaires aigus : hypertension artérielle, troubles du rythme et de la conduction cardiaques (voir paragraphe 4), tachycardie, malaise/perte de connaissance, arrêt cardiaque ; - une déshydratation extracellulaire : syndrome polyuro-polydipsique ; - fièvre (hyperthermie/fièvre) ; - une insuffisance rénale aiguë fonctionnelle (créatinine augmentée), liée aux pertes hydrosodées souvent aggravées par la diminution des apports (secondaires aux troubles de la conscience et aux nausées et vomissements). Cette déshydratation extracellulaire entretient l’hypercalcémie en induisant une réabsorption tubulaire secondaire de sodium et de calcium.

3.2. Signes cliniques liés à une hypercalcémie chronique * Lithiase rénale : surtout en cas d’hypercalcémie (hypercalciurie) prolongée. * Insuffisance rénale chronique (suivi d’un patient en insuffisance rénale chronique). * Troubles cardiovasculaires : médiacalcose pouvant toucher les artères coronaires, les valves cardiaques.

b 4. Principales anomalies de l’électrocardiogramme en lien avec une hypercalcémie * Les anomalies observées à l’électrocardiogramme (ECG) (réalisation et interprétation d’un électrocardio gramme) sont les suivantes (Figure 1) : - raccourcissement du QTc ; - aplatissement voire inversion de l’onde T ; - tachycardie sinusale ; - possibles troubles de la conduction : bradycardie, bloc sino-auriculaire ou auriculoventriculaire, élargissement des QRS ; - troubles du rythme ventriculaire (extra-systoles ventriculaires (ESV), tachycardie ventriculaire (TV), fibrillation ventriculaire (FV)) en cas d’hypercalcémie majeure (> 3,5 - 4 mmol/L).

5. Examens complémentaires de première intention à réaliser devant une hypercalcémie A 5.1. Devant toute hypercalcémie * Calcium ionisé (1,15-1,35 mmol/L) et/ou albuminémie pour interpréter la calcémie totale. * lonogramme sanguin ± urinaire, créatininémie : recherche d’une déshydratation extra-cellulaire, d’un trouble ionique associé. * pH sanguin pour ajuster la calcémie. * ECG (réalisation et interprétation d’un électrocardiogramme) : pour identifier la gravité et le degré d’urgence.

B 5.2. Pour déterminer la cause * PTH plasmatique : il s’agit de l’examen clé et indispensable. Il faut déterminer si la calcémie est PTH dépendante ou non. Devant une hypercalcémie, la PTH est normalement freinée. Si elle est normale, et a fortiori élevée, cela évoque un mécanisme dépendant de la PTH. * Phosphorémie sérique. * PTH-relatedpeptide (PTHrp). * 25-OH vitamine D, éventuellement selon le contexte la 1,25-OH2 vitamine D. * calciurie des 24 h. * Les autres examens complémentaires sont demandés en fonction de l’orientation étiologique : - électrophorèse des protéines sériques (analyse de l’électrophorèse des protéines sériques) ; - protéinurie et électrophorèse des protéines urinaires ; - hémogramme; - thyroid stimulating hormon ultra-sensible (TSHus) (analyse du bilan thyroïdien), enzyme de conversion de l’angiotensine; - Protéine C-réactive (CRP) ; - ± dosage sanguin des digitaliques.

6. Démarche étiologique * Une fois l’hypercalcémie authentifiée, en dehors d’un contexte évident (immobilisation (prise en charge d’un patient en décubitus prolongé), néoplasie connue, iatrogénie (souvent potentialisation d’autres causes) thiazidiques, intoxication à la vitamine D, etc. (prise volontaire ou involontaire d’un toxique ou d’un médicament potentiellement toxique)), deux diagnostics sont à évoquer en priorité (« 90 % des cas) : - l’hyperparathyroïdie primaire ; - les causes malignes : tumeurs solides ou hémopathies malignes. Dix à vingt pour cent des patients cancéreux ont au cours de l’évolution de leur maladie au moins un épisode d’hypercalcémie. * En l’absence de contexte évident, la démarche diagnostique (Figure 2) débute donc par le dosage de la PTH. On distingue alors : - l’hypercalcémie liée à la PTH (d’origine parathyroïdienne) : la PTH est inadaptée à la calcémie, c’est à dire élevée ou « anormalement normale » ; - l’hypercalcémie indépendante de la PTH : la PTH est basse, adaptée à l’hypercalcémie, par freination de la sécrétion parathyroïdienne de manière adaptée à l’hypercalcémie.

6.1. Hypercalcémies liées à la PTH * Hyperparathyroïdie primaire Cause la plus fréquente chez le patient ambulatoire. L’hyperparathyroïdie primaire touche plus volontiers les femmes autour de 50-60 ans. Il faut noter que 80 % des patients sont asymptomatiques. L’augmentation de la sécrétion de PTH entraine une hypercalcémie, une hypophosphatémie, et une hypercalciurie. Le diagnostic positif est biologique : PTH élevée ou anormalement normale (valeur normales hautes) malgré une hypercalcémie corrigée persistante. Les examens recommandés sont : des dosages de la calcémie, de la phospho rémie, des phosphatases alcalines, de la créatininémie, de la calciurie des 24h (risque de complications rénales), une ostéodensitométrie et une imagerie rénale. Piège : une élévation de la PTH peut être liée à une carence en 25-OH-vitamine D, mais dans ce cas il n’y a pas d’hypercalcémie. L’échographie parathyroïdienne et la scintigraphie parathyroïdienne au sesta-MIBI n’ont pas d’intérêt dia gnostique mais permettent de localiser l’adénome mais peuvent avoir un intérêt en pré-opératoire (découverte d’une anomalie cervico-faciale à l’examen d’imagerie médicale). En cas de suspicion de néoplasie endocri nienne multiple (NEM) (jeune âge, caractère familial), les investigations pour chercher d’autres endocrinopathies sont systématiques (imagerie par résonance magnétique (IRM) hypophysaire, scanner pancréatique, dosage de la calcitonine pour la détection du cancer médullaire de la thyroïde). * Hyperparathyroïdie tertiaire L’hyperparathyroïdie tertiaire survient après une période prolongée d’hyperparathyroïdie secondaire (hypo- ou normocalcémique) et constitue typiquement une complication de l’insuffisance rénale chronique. Les glandes parathyroïdiennes hyperplasiées peuvent s’autonomiser et produire de façon non-régulée de la PTH à l’origine d’une hypercalcémie.

6.2. Hypercalcémies tumorales * Les hypercalcémies associées aux affections malignes surviennent plus fréquemment en cas de cancer métasta tique, s’installent plus rapidement et sont, de fait, moins bien tolérées. Les cancers les plus fréquemment en cause sont le myélome multiple, et parmi les cancers solides surtout les cancers du sein, prostate, poumon, thyroïde, digestif, testicule, et rein. * Elles sont principalement liées à 2 mécanismes : - soit liées à la sécrétion de PTHrp (ou hypercalcémie humorale). C’est la cause la plus fréquente d’hypercalcémie chez les patients ayant un cancer. La PTHrp est une substance PTH-like exprimée de façon physiologique dans certains tissus qui se lie au récepteur de la PTH avec un effet agoniste. En contexte pathologique, son expression est augmentée, non régulée, et elle exerce un effet hyperrésorptif osseux. - Soit liées à l’ostéolyse. Vingt pour cent des hypercalcémies liées aux cancers sont liés à l’existence de métastases osseuses ostéolytiques.

6.3. Hypercalcémies liées à une hypervitaminose D * Dans l’intoxication à la vitamine D exogène, l’hypercalcémie est liée à une augmentation de l’absorption diges tive de calcium suite à l’apport de vitamine D ou de ses dérivés métaboliques actifs. La PTH est basse, le phos phore augmenté et la calciurie élevée. * L’hypercalcémie par hypervitaminose D exogène reste rare, et son apparition doit donc faire rechercher une association avec une autre cause d’hypercalcémie. * Les maladies granulomateuses comme la sarcoïdose sont responsables d’une augmentation de la synthèse de la-hydroxylase par les macrophages du granulome. L’hypercalcémie est le plus souvent asymptomatique et asso ciée à une hyperphosphorémie, une hypercalciurie et un effondrement de la PTH. * Pour cette raison, il est classique de contre-indiquer la supplémentation en vitamine D chez les patients atteints de sarcoïdose.

6.4. Autres causes * Excès d’apports calciques La prise excessive de calcium per os (« syndrome des buveurs de lait », excès de supplémentations calciques) est une cause rare. L’hypercalcémie survient majoritairement en cas d’insuffisance rénale qui limite l’élimination urinaire du calcium en excès. Une prédisposition ou une cause alternative doivent donc être systématiquement recherchées. * Causes médicamenteuses Les diurétiques thiazidiques favorisent la réabsorption tubulaire du calcium, diminuent ainsi la calciurie et peuvent provoquer une vraie hypercalcémie. Le lithium et la vitamine A sont deux autres traitements pourvoyeurs d’hypercalcémie. * Autres endocrinopathies Quinze à vingt pour cent des hyperthyroïdies s’accompagnent d’hypercalcémie très modérée, liée à l’accélération du turn-over osseux.

7. Traitement des hypercalcémies sévères______________ * Une hypercalcémie sévère est une urgence thérapeutique. * Le traitement de l’hypercalcémie aiguë sévère comporte : - hospitalisation en soins intensifs en cas d’hypercalcémie sévère. Surveillance de la conscience, de l’état d’hydratation, de la diurèse, de la calcémie et de l’ECG (scope) ; - arrêt systématique des traitements inducteurs ou à risque : substituts calciques, vitamine D, diurétiques thiazidiques, lithium, digitaliques (risque de trouble du rythme ventriculaire) ; - réhydratation extracellulaire du patient par perfusion de soluté salé isotonique ; - blocage de la résorption osseuse par biphosphonates ; - éventuellement, dans les formes graves avec insuffisance rénale, l’épuration extra-rénale peut être nécessaire ; - dans certains cas, un traitement par corticoïdes peut être proposé. Ce traitement est adapté aux hyper calcémies secondaires au myélomes, aux hémopathies, et aux granulomatoses (sarcoïdose). - de façon générale, le traitement de la cause doit être entrepris.

FICHE DE SYNTHÈSE * L’hypercalcémie totale est définie par une concentration plasmatique de calcium supérieure à 2,6 mmol/L Seul le calcium ionisé représente la fraction métaboliquement active et est soumis à une régulation stricte. * Les signes cliniques pouvant évoquer une hypercalcémie sont une altération de l’état général, des troubles digestifs, des troubles neuropsychiques, des troubles cardiovasculaires aigus et notam ment des troubles du rythme et de la conduction cardiaques, une déshydratation extra-cellulaire par syndrome polyuro-polydipsique, de la fièvre, et une insuffisance rénale aiguë fonctionnelle. * En l’absence de contexte évident, la démarche diagnostique débute systématiquement par le do sage de l’hormone parathyroïdienne (PTH). On distingue alors : - l’hypercalcémie liée à la PTH (d’origine parathyroïdienne) : la PTH est inadaptée à la calcémie, c’est à dire élevée ou « anormalement normale » ; - l’hypercalcémie indépendante de la PTH : la PTH est basse, adaptée à l’hypercalcémie, par freina tion de la sécrétion parathyroïdienne de manière adaptée à l’hypercalcémie.

i. Artérite à cellules géantes A 1.1. Définition de l’artérite à cellules géantes * L’artérite à cellules géantes (ACG, ou maladie de Horton) est une vascularite granulomateuse qui survient chez le sujet de plus de 50 ans. Elle est caractérisée par une atteinte inflammatoire de la paroi des vaisseaux de gros calibre (aorte et ses branches). L’atteinte prédomine au niveau des vaisseaux à destination céphalique (branches de divi sion de l’artère carotide externe, de l’artère carotide interne, et des artères vertébrales), de l’aorte et des vaisseaux des membres supérieurs (artères sous-clavières, axillaires).

1.2. Epidémiologie de l’artérite à cellules géantes * L’ACG est la vascularite la plus fréquente chez l’adulte. Néanmoins, cela reste une pathologie peu fréquente (inci dence de 1 cas pour 10 000 personnes de plus de 50 ans par an). Le sexe ratio est de 4 femmes pour 1 homme.

1.3. Signes cliniques de l’artérite à cellules géantes * Les manifestations cliniques de l’ACG sont polymorphes et aucune n’est constante. Elles peuvent être isolées ou s’associer entre elles. * Les signes dominants sont : 1.3.1. Les signes généraux * Fièvre (hyperthermie/fièvre), asthénie, anorexie, amaigrissement. La fièvre dépasse rarement 39°C. 1.3.2. Les signes céphaliques * Céphalée temporale uni ou bilatérale, récente, et habituellement résistante au paracétamol. Son intensité est variable. * Hyperesthésie du cuir chevelu (« signe du peigne »). * Claudication intermittente des mâchoires : survenue d’une contracture douloureuse des masséters lors de la mas tication, cédant à l’arrêt de l’effort masticatoire. * Anomalie(s) à la palpation de l’artère temporale : - elle se palpe des deux côtés, en commençant en avant du tragus et en remontant vers sa branche frontale ; - on recherche : * une artère temporale indurée et/ou sensible (Figure 1) ; * une abolition ou une diminution du pouls temporal.

1.3.3. Les signes rhumatologiques Raideurs et douleurs articulaires d’horaire inflammatoire des ceintures pelvienne et scapulaire (correspondant à la pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR), présente chez la moitié des patients ayant une ACG). Douleurs articulaires voire arthrites des autres articulations, notamment distales (poignets).

1.3.4. i-es signes ophtalmologiques (anomalie de la vision) L’atteinte ophtalmologique est la complication ischémique la plus fréquente de l’ACG. La prévalence des troubles visuels est d’environ 30 % au diagnostic de la maladie et peut aboutir à une cécité irréversible dans 10 à 15 % des cas. Il existe plusieurs types d’atteintes ophtalmologiques au cours de l’ACG. La plus fréquente est la neuropathie optique ischémique antérieure aiguë (NOIAA) : - liée à l’atteinte vascularitique des artères ciliaires courtes, branches de l’artère ophtalmique, qui vascularisent la tête du nerf optique ; - survient très rarement une fois le traitement instauré ; - Manifestations cliniques : » baisse d’acuité visuelle brutale, généralement unilatérale. L’atteinte peut être d’emblée complète ou débuter par un déficit du champ visuel périphérique. Elle est généralement définitive ; > oeil indolore ; > pas de rougeur oculaire. - le fond d’oeil montre typiquement un oedème papillaire et des hémorragies en flammèches péripapillaires (Figure 2).

1.3.5. Les complications macro-vasculaires * L’atteinte aortique est fréquente au cours de l’ACG (jusqu’à 2/3 des patients). Elle est souvent asymptomatique mais peut (rarement) se compliquer de dissection aortique, d’anévrysme voire d’une dilatation diffuse de l’aorte. * L’atteinte des artères des membres est plus plus fréquente aux membres supérieurs qu’aux membres inférieurs. Elle est la conséquence de l’apparition d’une ou plusieurs sténose(s) (voire occlusion(s)) artérielle(s). Les signes cliniques évocateurs sont : - la claudication intermittente d’un membre (douleur et/ou faiblesse survenant à l’effort et soulagée au repos) ; - un souffle vasculaire (découverte d’un souffle vasculaire) (sous-clavier, huméral ou fémoral notamment) ; - la diminution ou l’abolition d’un pouls périphérique ; - une asymétrie tensionnelle. * Les autres atteintes macro-vasculaires sont plus rares : - accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques (7 %) liés à l’atteinte des artères vertébrales et plus rarement carotides pouvant être à l’origine d’un déficit neurologique sensitif et/ou moteur.

1.4. Urgences au cours de l’artérite à cellules géantes : complications ophtalmologiques de l’ACG (amaurose brutale, paralysie oculomotrice) * Il faut savoir évoquer le diagnostic d’ACG car un retard diagnostique et donc thérapeutique peut aboutir à la survenue de complications ischémiques, source de morbimortalité : atteinte ophtalmologique = risque de cécité. * L’atteinte ophtalmologique définitive est généralement annoncée par des prodromes qu’il faut rechercher à l’in terrogatoire car ils constituent une urgence thérapeutique : - amaurose (anomalie de la vision) : perte de vision transitoire, de quelques secondes à quelques minutes, complète ou simple amputation du champ visuel ; - diplopie transitoire secondaire à une paralysie oculomotrice.

1.5. Signes biologiques au cours de l’artérite à cellules géantes * Les examens utiles en cas de suspicion d’ACG sont : - la recherche d’un syndrome inflammatoire (syndrome inflammatoire aigu ou chronique) (> 95 % des cas) : > élévation de 2 protéines de l’inflammation (élévation de la protéine C-réactive (CRP) et du fibrinogène par exemple) ; > élévation de la vitesse de sédimentation (VS) et d’une protéine de l’inflammation. La réaction inflammatoire systémique est quasi-constante au cours de l’ACG : l’absence de syndrome inflammatoire rend le diagnostic d’ACG assez improbable. Il est d’usage de doser à la fois la CRP en tant que marqueur inflammatoire de cinétique rapide, et un ou plusieurs marqueurs inflammatoires de cinétique lente, tels que la VS ou le fibrinogène. - l’hémogramme peut montrer une anémie et/ou une thrombocytose d’origine inflammatoire ; - le bilan hépatique peut montrer une cholestase anictérique (élévation des gamma-GT et des phosphatases alcalines avec bilirubine normale).

1.6. Examens utiles pour confirmer le diagnostic d’artérite à cellules géantes * Le diagnostic d’ACG est suspecté devant l’existence de signe(s) clinique(s) évocateur(s), en particulier céphalique(s) et/ou visuel(s) (car les autres sont moins spécifiques) et d’un syndrome inflammatoire (syndrome inflamma toire aigu ou chronique). * Cependant, pour confirmer le diagnostic, il faut réaliser des examens complémentaires confirmant l’existence d’une vascularite (biopsie d’artère temporale (BAT) et/ou imagerie vasculaire). * La biopsie d’artère temporale (BAT) est l’examen de référence pour confirmer le diagnostic d’ACG. Malgré les progrès de l’imagerie, sa réalisation reste recommandée pour éliminer d’éventuels diagnostics différentiels et sur tout confirmer avec certitude le diagnostic d’ACG. Il est important de savoir interpréter le compte rendu d’ana tomopathologie (interprétation d’un compte rendu d’anatomopathologie) d’une biopsie d’artère temporale.

* Les conditions de réalisation de la BAT sont : - sous anesthésie locale ; - du côté le plus symptomatique ; - prélèvement > 0,5 à 1 cm après fixation dans le formol (en-dessous, risque de faux négatif) ; - sans retarder l’initiation du traitement lorsque la suspicion clinique est forte. La sensibilité de la BAT diminue après 2 semaines de traitement par corticoïdes mais les lésions peuvent persister plusieurs mois.

* Au cours de l’ACG, la BAT peut être normale dans environ 1/3 des cas car l’atteinte de l’artère temporale n’est pas constante au cours de l’ACG et peut être segmentaire et focale si bien qu’on peut prélever un fragment d’artère qui se révèle indemne d’anomalie à l’examen histologique. Ainsi, la négativité de la BAT n’élimine pas le diagnostic. * Typiquement, la BAT trouve une réaction inflammatoire (Figure 3) (réaction inflammatoire sur biopsie) : - un infiltrat inflammatoire constitué de cellules mononucléées (lymphocytes, macrophages) pouvant siéger dans les trois tuniques de l’artère (panartérite). La présence de cellules géantes mononucléées est caractéristique de la maladie mais inconstante ; - une fragmentation de la limitante élastique interne qui sépare l’adventice de la média ; - une hyperplasie intimale responsable d’une sténose voire d’une occlusion vasculaire. * Au cours de l’ACG, il n’y a pas de nécrose fibrinoide.

* L’imagerie vasculaire est en plein développement avec une amélioration constante des techniques. L’objectif des examens d’imagerie vasculaire est de montrer des signes indirects de vascularite pour augmenter les chances de diagnostiquer une ACG. L’imagerie de l’aorte permet également de faire un état des lieux des complications macrovasculaires. * On distingue : - l’imagerie de l’artère temporale : Il s’agit surtout de l’écho-Doppler des artères temporales à la recherche d’un épaississement hypoéchogène de la paroi de l’artère temporale (signe du halo). Cet examen doit être effectué par un opérateur entrainé (Figure 4).- L’imagerie de l’aorte et des gros vaisseaux : > Echo-Doppler : recherche du signe du halo sur les artères des membres comme pour l’artère temporale. Ne permet pas d’étudier l’aorte. » Angio-tomodensitométrie (TDM) ou angio-imagerie par résonnance magnétique (IRM) : pour identifier un épaississement circonférentiel et homogène de la paroi vasculaire (Figure 5). » Tomographie par émission de positons (TEP)-TDM au 18F-fluorodésoxyglucose (l8F-FDG) : pour identifier un hypermétabolisme des parois vasculaires (Figure 6).

1.7. Principaux diagnostics différentiels de l’artérite à cellules géantes * Dans sa forme typique, il n’existe quasiment aucun diagnostic différentiel à l’ACG. * Cependant, il existe parfois des formes frustres d’ACG, qui se limitent à un syndrome inflammatoire prolongé (syndrome inflammatoire aigu ou chronique), avec ou sans signes généraux, chez des patients de plus de 50 ans. La liste des diagnostics différentiels correspond donc aux causes de syndrome inflammatoire prolongé (infec tions, néoplasies, pathologie thrombo-embolique et autres pathologies inflammatoires). Ceci démontre l’impor tance de confirmer l’existence d’une vascularite avant de conclure au diagnostic d’ACG, idéalement grâce à la BAT, ou par l’imagerie vasculaire. * La non-cortico-sensibilité des symptômes et signes cliniques à 48 heures doit remettre en cause le diagnostic. * Lorsque le diagnostic d’ACG est évoqué devant une atteinte ophtalmique inaugurale (NOIAA) (anomalie de la vision), le diagnostic différentiel principal est celui d’une cause athéromateuse. La NOIAA peut être la seule manifestation clinique chez un patient ayant une ACG jusqu’alors asymptomatique. La NOIAA n’est pas spéci fique de l’ACG, l’artériosclérose en est la cause la plus fréquente. Cela justifie de contrôler les paramètres inflam matoires (fibrinogène et CRP) en urgence devant une amaurose transitoire ou une NOIAA au-delà de 50 ans et de débuter un traitement par prednisone 1 mg/kg/j au moindre doute avant de confirmer ou non le diagnostic d’ACG. * L’endocardite infectieuse notamment subaiguë est un diagnostic différentiel majeur, car elle est responsable de fièvre (hyperthermie/fièvre) et/ou d’un syndrome inflammatoire (syndrome inflammatoire aigu ou chronique) et de manifestations rhumatologiques (arthralgies (douleurs articulaires), myalgies), ainsi que parfois neurolo giques (accident vasculaire cérébral). * Devant des céphalées (céphalée), les autres causes de céphalées doivent être envisagées, mais l’existence d’un syndrome inflammatoire chez un patient de plus de 50 ans doit toujours faire envisager le diagnostic d’ACG.

A 1.8. Principes de prise en charge * La corticothérapie (prescrire des corticoïdes par voie générale ou locale) constitue la pierre angulaire du trai tement de l’ACG. Elle doit être débutée dès la suspicion du diagnostic pour éviter la survenue de complications ischémiques, notamment visuelles. * Le traitement comporte 2 phases : - le traitement d’attaque : > objectif: contrôler rapidement les symptômes et éviter la survenue de complications ischémiques ; > dose : 0,7 mg/kg/j en l’absence d’atteinte ophtalmologique ou de complication ischémique d’une atteinte macrovasculaire ; 1 mg/kg/j voire plus (possibilité de « bolus » intraveineux de méthylprednisolone pendant 1 à 3 jours) en cas d’atteinte ophtalmologique ou de complication ischémique d’une atteinte macrovasculaire. - la phase de décroissance (après disparition des symptômes et du syndrome inflammatoire). L’objectif est d’atteindre un sevrage autour de 18 mois. * Un suivi clinique et biologique régulier est recommandé pendant au moins toute la durée du traitemen * Ce suivi permet notamment : - de chercher des signes d’activité de la maladie (cliniques ou biologiques) ; - d’adapter la dose des corticoïdes ; - de dépister, prévenir ou prendre en charge les complications de la corticothérapie. * Au cours de la décroissance de la corticothérapie, environ 50 % des patients rechutent. Chez ces patients corticodépendants, la durée de la corticothérapie est prolongée et peut nécessiter le recours à des traitements d’épargne en corticoïdes comme le méthotrexate (hors autorisation de mise sur le marché (AMM)) ou le tocilizumab (anti corps monoclonal anti-récepteur de l’interleukine 6) (qui a une AMM dans cette indication). * Au cours du suivi, la réapparition d’un syndrome inflammatoire en l’absence de signe évocateur de PPR doit toujours faire évoquer une complication infectieuse dont les signes peuvent être masqués par la corticothérapie. * L’acide acétylsalicylique à dose anti-agrégante (75-250 mg/j) peut être prescrit. Il est toujours proposé en cas de complication ischémique. * La corticothérapie doit être accompagnée des mesures associées habituelles, détaillées dans l’item 330 - Prescrip tion et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant : anti-inflamma toires non stéroïdiens et corticoïdes. * Il est souhaitable de réaliser une prévention de l’ostéoporose (dépistage et prévention de l’ostéoporose) : - exercice physique ; - évaluation des apports en calcium et vitamine D, et supplémenter si besoin ; - prise en charge médicamenteuse selon les recommandations. * On y associe, au début du traitement (pour les doses élevées), des conseils pour contrôler l’apport en sucres à index glycémique élevé. * Les autres mesures sont : - prévention des maladies cardiovasculaires : exercice physique régulier ; - prévention du surpoids et de l’obésité : informer le patient du caractère orexigène de la corticothérapie de façon à éviter les grignotages (risque de prise de poids) ; - surveillance de la pression artérielle, du poids, du ionogramme plasmatique, de la glycémie à jeun et du bilan lipidique ; - éviction des foyers infectieux ; - traitement anti-helmintique chez tout patient à risque d’anguillulose pour prévenir l’anguillulose maligne ; - dépistage d’une tuberculose latente ; - vaccination anti-grippale annuelle ; - vaccination anti-pneumococcique à proposer. NB : les vaccins vivants sont contre-indiqués en cas de traitement immunosuppresseur et/ou de corticothérapie à plus de 10 mg/j de prednisone.

1.9. Pronostic * Le pronostic de l’ACG est globalement bon, avec une survie globale qui est identique à celle de la population générale. * Le pronostic est donc dominé par : - le risque de séquelles visuelles ; - et surtout de séquelles liées aux effets indésirables de la corticothérapie prolongée (hypertension artérielle (HTA), diabète, ostéoporose fracturaire, cataracte, glaucome...) qui sont très fréquents ; - les complications de l’athérome.

A 2.1. Définition de la pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR) * Contrairement à l’ACG, la PPR n’est pas une vascularite. Il s’agit d’un rhumatisme inflammatoire des ceintures, scapulaire et pelvienne (« rhizomélique » signifie « de la racine des membres »). La PPR n’atteint pas d’autres appareils que l’appareil locomoteur. B 2.2. Épidémiologie de la pseud

B 2.2. Épidémiologie de la pseudo-polyarthrite rhizomélique * La PPR peut exister seule ou associée à l’ACG. Environ 40 à 60 % des patients atteints d’ACG ont des symptômes de PPR. Environ 20 % des patients présentant une PPR ont une ACG. La PPR est environ 3 fois plus fréquente que l’ACG. Le sexe ratio est le même que pour l’ACG.

2.3. Diagnostic de la pseudo-polyarthrite rhizomélique * La PPR est une affection du sujet de plus 50 ans caractérisée par : - des douleurs articulaires rhizoméliques (de la racine des membres) de rythme inflammatoire ; - durant plus de 1 mois ; - fréquemment associées à des signes généraux : asthénie, anorexie, amaigrissement, parfois fébricule ; - accompagnées d’un syndrome inflammatoire (syndrome inflammatoire aigu ou chronique) d’intensité variable. * Il s’agit de douleurs articulaires et de myalgies inflammatoires de topographie rhizomélique, bilatérales et le plus souvent symétriques. Elles atteignent les épaules, le rachis cervical (= la ceinture scapulaire) (douleur du rachis), les cuisses et/ou les fesses. * Les douleurs sont responsables d’une impotence fonctionnelle avec une raideur s’accompagnant d’un dérouillage matinal plus ou moins long. * Aucun signe clinique, biologique ou d’imagerie n’est véritablement spécifique de la PPR. Il s’agit donc souvent d’un diagnostic d’élimination.

2.q. Diagnostics différentiels de la pseudo-polyarthrite rhizomélique * La présentation de la PPR est en général très caractéristique mais de nombreuses maladies peuvent mimer une PPR. * En dehors des cas où elle s’associe à une ACG, la PPR n’atteint pas d’autre organe que l’appareil locomoteur. Ainsi, l’atteinte d’un autre organe évoque une association fortuite avec une autre maladie ou un diagnostic diffé rentiel de la PPR. * Il existe des situations où le diagnostic différentiel avec d’autres affections peut être difficile : - l’ACG qui doit être cherchée cliniquement devant toute PPR. En cas de symptôme ou signe clinique évocateur, il faut réaliser une BAT ; - la polyarthrite rhumatoïde à début rhizomélique (plus fréquente chez le sujet âgé) ; - les néoplasies (myélome multiple, métastases osseuses, syndrome douloureux paranéoplasique) ; - les rhumatismes microcristallins à forme rhizomélique (rhumatisme à hydroxyapathite, chondrocalcinose) ; - des toxicités musculaires médicamenteuses (exemple : statine) ; - d’autres vascularites ; - les myosites ;- une endocardite ; - si douleurs rhizoméliques sans syndrome inflammatoire : ostéomalacie, hyperthyroïdie.

* L’analyse des données cliniques et paracliniques doit donc être très attentive pour ne pas poser à tort le diagnostic de PPR. * Certaines données cliniques et biologiques sont plutôt contre le diagnostic le PPR : - des signes généraux intenses ; - l’absence de syndrome inflammatoire ; - l’absence d’atteinte des épaules ; - la réponse incomplète à de faibles doses de corticoïdes car dans la PPR, la corticothérapie a un effet spectaculaire.

2.5. Principaux examens utiles au diagnostic de pseudo-polyarthrite rhizomélique * Ils sont destinés à chercher un syndrome inflammatoire et à éliminer les diagnostics différentiels. Ils sont résumés dans le Tableau 1. Certains examens n’y figurent pas, ils sont guidés par l’orientation clinique. Tableau 1. PRINCIPAUX EXAMENS UTILES POUR LE DIAGNOSTIC DE PSEUDO-POLYARTHRITE RHIZOMÉLIQUE (PPR) Examens complémentaires Objectif/Résultats Hémogramme CRP, fibrinogène (ou VS) (syndrome inflammatoire aigu ou chronique, élévation de la protéine C-réactive) Electrophorèse des protéines sériques CK TSH Dans la PPR, on s’attend à trouver * des anomalies en rapport avec le syndrome inflammatoire : - élévation VS, CRP, fibrinogène - anémie inflammatoire, thrombocytose - profil inflammatoire de l’électrophorèse * Des CK normales * Une TSH normale FR, Anticorps anti-CCP Radiographies articulaires (épaules, bassin) Objectif : éliminer une PR à début rhizomélique Attention, 30 % des sujets âgés ont un FR positif sans avoir de PR. Les anti-CCP sont en revanche beaucoup plus spécifiques de la PR. Normales au cours de la PPR

2.6. Principes de prise en charge de la pseudo-polyarthrite rhizomélique * L’objectif du traitement est de soulager le patient. * La corticothérapie (prescrire des corticoïdes par voie générale ou locale) a une efficacité constante et remar quable. * Une dose initiale de prednisone de 20 mg/j (ou 0,2 à 0,3 mg/kg /j) est normalement suffisante pour contrôler les symptômes. Les symptômes disparaissent habituellement en 24 à 72h et le syndrome inflammatoire biologique en 2 à 4 semaines selon la cinétique des protéines. En l’absence de réponse au bout de quelques jours, il faut évoquer un autre diagnostic. * La dose de corticoïdes est ensuite progressivement réduite selon des modalités proches de celles de l’ACG. * Les mesures associées sont les mêmes qu’au cours de l’ACG et détaillées dans voir l’item 330 - Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant : anti-inflammatoires non stéroïdiens et corticoïdes.

B 2.7. Pronostic de la pseudo-polyarthrite rhizomélique * Le pronostic de la PPR est bon car il s’agit d’un rhumatisme inflammatoire non érosif qui n’atteint pas d’autre appareil que l’appareil locomoteur. * Les rechutes (réapparition de douleurs et d’un syndrome inflammatoire) sont néanmoins fréquentes lors de décroissance de la corticothérapie. Chez ces patients, la durée de la corticothérapie est prolongée et peut aboutir à l’apparition d’effets indésirables cortico-induits (HTA, diabète, ostéoporose... (voir item 330 - Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant, hors anti-infectieux (voir item 177). Connaître le bon usage des principales classes thérapeutiques.). Cela peut nécessiter l’utilisation de traitement d’épargne en corticoïdes comme au cours de l’ACG.

3.1. Définition de l’artérite de Takayasu * La maladie de Takayasu est très rare en France. Il s’agit d’une vascularite granulomateuse des vaisseaux de gros calibre qui touche de manière prédominante les femmes (9 femmes pour 1 homme).

3.2. Diagnostic de l’artérite de Takayasu * Les éléments suivants la distinguent de l’ACG : - elle débute avant l’âge de 50 ans ; - elle débute généralement de façon insidieuse, si bien que le diagnostic est souvent fait tardivement, après plusieurs mois voire années d’évolution. Ainsi, le syndrome inflammatoire est souvent modeste ou absent au moment où le diagnostic est posé ; - à l’inverse, les lésions vasculaires (sténoses, anévrysmes) sont fréquentes au moment où le diagnostic est posé ; - elle touche souvent l’aorte et ses principales collatérales, les artères rénales, les artères à destination des membres et plus rarement les artères céphaliques. Les symptômes sont donc essentiellement en rapport avec la topographie de l’atteinte artérielle : claudication des membres (claudication intermittente d’un membre), souffles vasculaires (découverte d’un souffle vasculaire), abolition d’un pouls, HTA réno-vasculaire... C’est pour cette raison que l’artérite de Takayasu est parfois appelée « maladie des femmes sans pouls » ; - à l’atteinte vasculaire des gros vaisseaux peuvent s’associer des atteintes inflammatoires d’autres systèmes : » signes généraux : fièvre (hyperthermie/fièvre), asthénie, amaigrissement, anorexie ; > douleurs articulaires et myalgies ; > douleurs sur les trajets des gros vaisseaux, en particulier la carotidodynie.

3.3. Examens complémentaires * L’imagerie vasculaire (écho-Doppler, angio-TDM, angio-IRM, TEP-scanner) joue un rôle majeur pour le dia gnostic et le suivi de la maladie. Ils permettent d’évaluer le retentissement vasculaire de la maladie. * Les aspects histologiques (interprétation d’un compte rendu d’anatomopathologie) de la maladie de Takayasu sont proches de ceux de l’ACG. On y trouve cependant davantage de fibrose et un infiltrat inflammatoire souvent moins intense (aspect scléro-inflammatoire média-adventitiel) (réaction inflammatoire sur biopsie). Le plus souvent, on ne dispose pas d’un prélèvement biopsique artériel pour affirmer le diagnostic sauf lorsqu’une inter vention chirurgicale a été nécessaire. La BAT ne doit pas être réalisée systématiquement. * Le diagnostic est donc retenu devant le tableau clinique et des examens complémentaires (imagerie essentielle ment) concordants.

FICHE DE SYNTHÈSE * L’artérite à cellules géantes (ACG) doit être discutée devant tout syndrome inflammatoire persistant chez un sujet de plus de 50 ans. Il s’agit d’une vascularite des gros vaisseaux. La pseudo-polyar thrite rhizomélique (PPR) est un tableau douloureux inflammatoires des racines des membres, qui s’associe fréquemment à l’ACG. * Sont des arguments forts contre le diagnostic d’ACG (ou de pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR)) : - une organomégalie (adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie) ; - des signes d’atteinte des petits vaisseaux (notamment purpura vasculaire, syndrome néphritique ou néphrotique, mononeuropathie multiple ou polynévrite) ; - l’absence de réponse clinique après quelques jours d’une corticothérapie. * La corticothérapie est obligatoire en cas de diagnostic d’artérite à cellules géantes. * La biopsie d’artère temporale (BAT) doit être systématique en cas de suspicion d’ACG : il s’agit d’un geste chirurgical simple qui s’effectue sous anesthésie locale et dont les contre-indications sont exceptionnelles et les complications très rares. * Devant une suspicion clinique forte d’ACG, un traitement corticoïde doit être débuté rapidement. * Une BAT normale n’élimine pas le diagnostic d’ACG. * La durée de la corticothérapie dans l’ACG et la PPR est de 18 mois environ.

1. Définition d’une maladie rare_______________________ * On considère qu’une maladie est rare si sa prévalence dans la population générale est inférieure à 1/2000 (ou 50/100 000). Il y a plus de 7000 maladies rares répertoriées à ce jour. Elles se répartissent en 80 % d’origine géné tique et 20 % d’origine non génétique et/ou polygénique. Ainsi à ce jour il y a plus de 3000 gènes pour lesquels des modifications ont été identifiées comme responsables de la survenue de maladies rares. Dans % des cas, il s’agit d’enfants mais certaines maladies rares, même monogéniques, peuvent se révéler à l’âge adulte. Près de 95 % des maladies rares n’ont pas de traitement curatif.

2. Organisation des soins des maladies rares en France * En 2004, un Plan National Maladies Rares (PNMR) a été mis en place en France. Il a permis d’identifier des centres de référence maladies rares (CRMR) et des centres de compétences maladies rares (CCMR). Un 3e Plan Maladies Rares (PNMR3) a été mis en place pour la période 2018-2022 ( ). https://fondation-maladiesrares.org/wpcontent/uploads/2018/07/PNMR3.pdf * L’organisation nationale pour le diagnostic et la prise en charge des patients atteints de maladies rares est aujourd’hui bien structurée et repose : - sur des CRMR, des CCMR, et désormais des filières de santé maladies rares (FSMR).* Les CRMR sont labellisés par le Ministère des Solidarités et de la Santé avec une réévaluation tous les 5 ans, et ont 5 missions principales : - mission de coordination de la filière de soins en lien avec les associations de patients ; - mission d’expertise impliquant l’organisation de réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP), d’élaboration et de diffusion des recommandations et de protocoles nationaux de diagnostic et de soins (PNDS), de recueils épidémiologiques réguliers avec mise à jour de la base nationale des maladies rares (BNDMR) ; - mission de recours régionale, inter-régionale, nationale voire internationale ; - mission de recherche ; - mission d’enseignement et de formation. * Les CCMR ont une compétence régionale. Ils participent au diagnostic des maladies rares, à leur traitement, à la prise en charge des patients en lien avec les CRMR auxquels ils sont rattachés. * Les FSMR coordonnent en réseau un ensemble de CRMR et de CCMR. Vingt trois FSMR ont été individualisées. La Figure 1 schématise l’organisation de la prise en charge des maladies rares en France.

b 3. Connaître quelques maladies rares parmi les plus_____ fréquentes : exemples de maladies rares * Avec plus de 7 000 maladies rares, il est impossible de les connaître toutes. Il faut avoir à l’esprit la diversité des symptômes initiaux possibles, qui parfois sont d’allure tout à fait banale, et l’existence de phénotypes parfois très différents au sein d’une même maladie rare parfois avec la même mutation. Des anomalies d’un même gêne peuvent entraîner des maladies différentes. * Certaines maladies rares, un peu plus fréquentes (mais dont la prévalence reste < 1/2000), sont abordées dans le programme de connaissances du 2e cycle : item 45 - Spécificité des maladies génétiques (trisomie 21, mucovisci dose, syndrome de l’X fragile) ; item 90 - Pathologie des glandes salivaires (qui amènera à discuter le syndrome de Sjôgren) ; item 109 - Troubles de la marche et de l’équilibre (chez l’enfant et le jeune adulte, penser auxmyopathies notamment la dystrophie musculaire de Duchenne) ; item 112 - Dermatose bulleuse touchant la peau et/ou les muqueuses externes ; item 189- Déficit immunitaire (notamment un déficit immunitaire primitif, le déficit immunitaire commun variable) ; item 190 - Fièvre prolongée (qui peut être un mode de révélation de l’artérite à cellules géantes par exemple) ; item 192 - Pathologies auto-immunes (syndrome de Sjôgren, lupus systémique, sclérodermie systémique...) ; item 193 - Connaître les principaux types de vascularite systémique, les organes cibles, les outils diagnostiques et les moyens thérapeutiques ; item 194- Lupus systémique, syndrome des anticorps anti-phospholipides (SAPL) ; item 195 - Artérite à cellules géantes ; item 210 - Pneumopathie interstitielle diffuse ; item 213 - Anémie chez l’adulte et l’enfant (anémie hémolytique, drépanocytose ou tha lassémie par exemple) ; item 214- Thrombopénie (purpura thrombopénique immunologique par exemple) chez l’adulte et l’enfant ; item 216 - Syndrome hémorragique d’origine hématologique (hémophilie par exemple) ; item 218- Eosinophilie (quand une atopie, une maladie parasitaire ou une hypersensibilité médicamenteuse ont été éliminées) ; item 261 - Néphropathie glomérulaire (glomérulonéphrite extra-membraneuse par exemple) ; item 275 - Splénomégalie (quand une hémopathie ou un hypersplénisme ont été éliminés). * Le syndrome de Sjôgren et le lupus systémique sont deux exemples de maladies rares dont la prévalence se situe tout juste en dessous de 50/100 000. * L’immense diversité des portes d’entrée cliniques et le caractère pluri-systémique d’un bon nombre de maladies rares justifient habituellement un suivi pluridisciplinaire des patients (consultation de suivi d’une pathologie chronique, prescription d’une rééducation).

b 4. Epidémiologie des maladies rares___________________ * Avec plus de 7000 maladies rares, plus de 3 millions de personnes en France sont concernées (patients et familles). On peut résumer les maladies rares en quelques chiffres ( uploads/2018/07/PNMR3.pdf) (Tableau 1). https://fondation-maladiesrares.org/wp-content/ Tableau 1. LES MALADIES RARES EN QUELQUES CHIFFRES 7000 maladies rares 3200 gènes responsables de maladies rares identifiés 75 % des malades sont des enfants 1,5 an : délai moyen pour poser un diagnostic et plus de 5 ans pour un quart des personnes atteintes 50 % des malades sont sans diagnostic précis 5 maladies dépistées en néonatal 20 % de maladies rares non génétiques 95 % des maladies rares n’ont pas de traitement curatif 12 % des nouveaux médicaments sont des médicaments dits orphelins 350 millions de malades souffrant de maladie rare à travers le monde et 3 millions en France Un quart des personnes atteintes attend 4 ans pour que le diagnostic soit envisagé 50 % des nouvelles thérapies génétiques s’appliquent aux maladies rares

* Lorsqu’une maladie rare se discute à la faveur de la « culture du doute », Orphanet, qui est un portail et un ser veur d’informations dédié aux maladies rares et aux médicaments orphelins, est un lien à privilégier (https.7/ ). On y trouve un recensement et une classification des maladies rares et des gènes associés, avec www.orpha.net un inventaire des médicaments orphelins, un répertoire des associations et service aux patients, un répertoire des professionnels et institutions, un répertoire des centres experts (CRMR et CCMR), un répertoire des laboratoires médicaux fournissant des tests diagnostiques, un répertoire des projets de recherche en cours et une collection de rapports thématiques.

* La plateforme Maladies Rares Info Services est un pôle de ressources et de mobilisation qui favorise les synergies entre associations de malades, professionnels de santé et acteurs publics ( www.maladiesraresinfo.org permanence téléphonique, elle peut répondre aux questions des professionnels de santé.

* Les CRMR et CCMR ont pour vocation de couvrir l’ensemble du territoire national incluant les départements d’Outre-Mer. Récemment ont été créées des « plateformes d’expertise maladies rares » qui rassemblent au sein des institutions habituellement universitaires les CRMR et CCMR dans le but de mettre en place un guichet unique d’accueil et d’orientation des patients atteints ou suspects de maladie rare.

5. Errance et impasse diagnostiques :__________________ définitions et enjeux * Le diagnostic positif des maladies rares constitue un défi pour le système de santé. Les maladies sont extrêmement diverses avec une sémiologie et une histoire naturelle qui ne sont pas nécessairement établies et qui peuvent varier d’un patient à l’autre pour la même maladie. Un bon nombre de maladies rares partage des signes avec des mala dies ou situations fréquentes (toutes les situations de départ correspondant à « symptômes et signes cliniques » (N°l à 177) et « données paracliniques » (N°178-237)). * C’est le cas par exemple du phénomène de Raynaud qui touche jusqu’à 5 % de la population générale mais qui peut révéler une maladie rare notamment une sclérodermie systémique. C’est la « culture du doute » qui doit amener à mieux évoquer les causes rares en enseignant non pas toutes les maladies rares mais les atypies devant un symptôme. Inversement, devant des situations de départ, les maladies fréquentes doivent être envisagées en premier. Ce sont les atypies, l’absence de réponse au traitement, l’absence de diagnostic, qui doivent faire envi sager une maladie rare. Certaines maladies rares, d’autre part, sont reclassées au fur et à mesure des découvertes (c’est par exemple le cas d’une neuropathie héréditaire, la maladie de Charcot-Marie-Tooth pour qui on identifie plus de 30 phénotypes cliniques différents).

* L’impossible connaissance de l’ensemble des maladies rares par les professionnels de santé explique l’errance diagnostique qui peut parfois durer de nombreuses années. On définit l’errance diagnostique comme la période allant de l’apparition des premiers symptômes à la date à laquelle un diagnostic précis est posé. Parfois l’errance peut durer toute une vie car de nouvelles maladies rares sont identifiées ou caractérisées chaque année.

Certains patients sont de ce fait aussi en impasse diagnostique. On définit l’impasse diagnostique comme le résultat de l’échec à définir la cause précise de la maladie après avoir mis en oeuvre l’ensemble des investigations disponibles en l’état de l’art. Elle concerne les malades atteints d’une forme atypique d’une maladie connue ou d’une maladie dont la cause génétique ou autre n’a pas encore été reconnue. Bien sûr, l’ensemble de ces situations n’a pas pour cause une maladie rare (voir item 72 - Troubles à symptomatologie somatique et apparentés à tous les âges). La première ambition du PNMR3 est de permettre un diagnostic rapide pour chacun, afin de réduire l’errance et l’impasse diagnostiques. ( https://fondation-maladiesrares.org/wp-content/uploads/2018/07/PNMR3. pdf).Pour aider au diagnostic des maladies génétiques, 2 plateformes de séquençage du génome entier ont été mises en place en 2019 pour les cas d’impasse diagnostique dont la cause apparait probablement génétique.

Le cheminement diagnostique des maladies rares peut être une lourde épreuve pour les patients. L’errance dia gnostique peut aller de quelques mois à de nombreuses années soit par méconnaissance de la pathologie, soit du fait du symptôme d’appel qui parait très banal ou de l’absence de la « culture du doute » du ou des médecins ayant pris en charge le patient. * Les CCMR, CRMR et FSMR sont là pour couvrir l’ensemble du territoire et permettre un accès plus facile au dia gnostic. Parfois, les patients sont en réelle impasse diagnostique qui résulte de l’échec à définir la cause précise de la maladie après avoir mis en oeuvre l’ensemble des investigations disponibles en l’état de l’art. Ces impasses dia gnostiques concernent les malades atteints d’une forme atypique d’une maladie connue ou d’une maladie dont la cause génétique ou autre n’a pas encore été reconnue, ou de troubles à symptomatologie somatique. Afin de limiter le nombre des impasses diagnostiques, les CCMR et CRMR ont pour mission de mettre en place des RCP pour discuter les cas de diagnostic difficile. Les filières de santé ont aussi mis en place des RCP nationales (exemple lafilière des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires rares (FAI2R) : www.fai2r.org/rcp-nationales). Parfois, la maladie est dite ultra rare et une expertise européenne peut être requise. Des RCP à l’échelon des réseaux européens maladies rares (European Reference Network : ERN) ont été mises en place. C’est le cas notamment pour l’ERN ReCONNET qui couvre les maladies systémiques (lupus systémique, sclérodermie systémique, syndrome de Sjôgren notamment) et l’ERN RITA qui couvre les vascularites systémiques, les déficits immunitaires primitifs et les maladies auto-inflammatoires (lien vers ReCONNET : https://reconnet.ern-net.eu; RITA : http://rita.ern-net.eu).

6. Prise en charge des maladies rares en ville___________ * La loi hospitalière place les médecins spécialistes de médecine générale de premier recours au centre de la coor dination des soins, en lui confiant la responsabilité « d’orienter ces patients, selon leurs besoins » et « de s’assurer de la coordination des soins nécessaires à ces patients » (article L.4130-1 du Code de la Santé Publique). Cet article concerne autant les maladies rares que les maladies fréquentes. Pour les patients en situation de maladie rare et parfois complexe, appelant à un recours à une diversité d’intervenants dans des champs comme le champ sanitaire, le champ social ou médico-social, le médecin généraliste aura besoin d’un appui que sont les CCMR et CRMR voire les associations de patients. Le parcours de soins qui doit intégrer le parcours de vie doit articuler la prise en charge médicale et médico-sociale. De nombreux acteurs de santé sont amenés à intervenir : infir mières, kinésithérapeutes, ergothérapeutes, rééducateurs fonctionnels, psychologues, partenaires de soins pour le handicap. La gestion du handicap, visible ou invisible, doit se faire en lien avec les maisons départementales des personnes handicapées (MDPH). * L’ « Alliance Maladies Rares » rassemble plus de 200 associations de malades et accueille aussi en son sein des malades et familles isolés, orphelins d’associations ( http://www.alliance-maladies-rares.org). * Les missions de l’Alliance Maladies Rares sont : - de faire connaître et reconnaître les maladies rares auprès du public, des pouvoirs publics et des professionnels de santé ; - d’améliorer la qualité de l’espérance de vie des personnes atteintes de pathologie rare ; - d’aider les associations de malades ; - de promouvoir la recherche afin de donner un espoir de guérison. * Ces missions ne peuvent être concrétisées qu’en partenariat avec les professionnels de santé et les CCMR, CRMR et les FSMR. * Les plateformes d’expertise maladies rares en cours de mises en place sur le territoire vont permettre dans les régions de rassembler les CRMR et CCMR sous la forme d’un guichet unique. En 2020, 10 plateformes d’exper tise ont été labellisées par le Ministère des Solidarités et de la Santé. Ces plateformes vont constituer au sein des régions une porte d’entrée unique pour les patients et les professionnels de santé pour les aider dans le diagnostic des maladies rares et leur orientation pour optimiser, avoir une approche holistique et multi-professionnelle du parcours de soins.

a 1. Définition________________________________________ * Le purpura (purpura/ecchymoses/hématome) correspond à des lésions cutanées rouges ou violacées, séparées par un intervalle de peau saine. Elles ne s’effacent pas à la vitro-pression. Elles sont liées à l’extravasation de sang dans le derme. * L’aspect de ces lésions peut être variable : punctiforme, en « tête d’épingle » (purpura pétéchial, Figure 1), sous forme de trainées linéaires (vibices) ou de lésions de plus grande taille (purpura ecchymotique, Figure 2).

a 2. Diagnostic clinique de purpura______________________ * Le purpura résulte de deux mécanismes principaux : - pathologie de la paroi vasculaire dans le cas du purpura dit « vasculaire » secondaire à : » une inflammation de la paroi (vascularite) (Figure 3) ; > une fragilité de la paroi vasculaire capillaire. - trouble de l’hémostase primaire (surtout thrombopénie (anomalie des plaquettes), éventuellement thrombopathie) dans le cas du purpura dit « thrombopénique ».

* L’aspect clinique peut aider à différencier un purpura vasculaire d’un purpura thrombopénique, élément essentiel dans l’identification de la cause et des urgences (Tableau 1) : - un purpura thrombopénique n’est pas en relief (= il est non infiltré) et en général n’est pas confluent ; - un purpura vasculaire secondaire à une vascularite est le plus souvent infiltré. Tableau 1. CARACTÉRISTIQUES DES PURPURAS THROMBOPÉNIQUES ET VASCULAIRES Purpura vasculaire des vascularites Mécanisme Inflammation de la paroi vasculaire Purpura vasculaire par fragilité capillaire * Fragilité de la paroi vasculaire Purpura thrombopénique Thrombopénie (anomalie des plaquettes) (plus rarement thrombopathie) Aspect clinique habituel Distribution Infiltré, parfois nécrotique Non infiltré, non nécrotique Déclive, prédomine aux membres inférieurs Aggravé par l’orthostatisme Pas d’atteinte muqueuse Autres sites hémorragiques Non Non déclive, zones de frottement (périfolliculaire dans le scorbut) Atteinte muqueuse possible (gingivorragies) Oui (gingivorragies possibles dans le scorbut) Non infiltré, non nécrotique Peut toucher toutes les zones mais prédomine dans les zones déclives Atteinte muqueuse possible Oui (hématomes, ecchymoses, épistaxis, gingivorragies, bulles hémorragiques intrabuccales ou hémorragies viscérales) * Purpura vasculaire par fragilité capillaire non vascularitique (hypercorticisme, scorbut, purpura de Bateman...)

a 3. Identifier et prendre en charge une urgence___________ dans un contexte de purpura * Le diagnostic de purpura étant établi, il faut en premier lieu identifier une urgence. * Deux situations cliniques constituent des urgences et doivent être toujours envisagées car elles justifient une prise en charge avec hospitalisation en urgence.

3.1. Urgence infectieuse : le purpura fulminans * Le purpura fulminans est défini par l’extension rapide (quelques minutes ou heures) en taille et en nombre d’un purpura vasculaire, avec au moins un élément nécrotique ou ecchymotique de plus de 3 mm de diamètre, associé à un sepsis ou choc septique. Il est le plus souvent secondaire à une infection bactériémique à méningocoque, voire à pneumocoque, qui peut s’intégrer (mais pas toujours) dans le cadre d’une méningite infectieuse. * Les signes cliniques à chercher en faveur de cette cause sont : - fièvre (hyperthermie/fièvre) ; - signes de défaillance hémodynamique (hypotension, marbrures, polypnée, collapsus, oligoanurie...) ; - signes neurologiques (obnubilation, coma, syndrome méningé). Attention, le syndrome méningé peut être absent ; - purpura nécrotique et/ou ecchymotique et/ou extensif (examen physique à réaliser chez un patient en sousvêtements). * Le pronostic vital est en jeu (décès dans 20 % des cas sous traitement) et la prise en charge est urgente et hos pitalière. Elle consiste en : - en urgence, et avant tout examen : injection intra-musculaire (IM) ou intra-veineuse (IV) d’antibiotiques (de préférence céphalosporine de 3e génération : cefotaxime ou ceftriaxone) ; - réalisation d’hémocultures (si possible et sans retarder l’injection de la première dose d’antibiotique) ; - réaliser un bilan biologique (détaillé ci-dessous) ; - la mise en place de précautions de type gouttelettes (masque chirurgical) pendant la prise en charge. * La ponction lombaire est contre-indiquée jusqu’à correction du trouble de la coagulation.

A 3.2. Urgence hémorragique : la thrombopénie profonde * La thrombopénie profonde est définie par un nombre de plaquettes circulantes inférieur à 20 000 plaquettes/mm3 et expose à un risque hémorragique important et grave (hémorragie aiguë). * Les signes de gravité à chercher sont : - purpura des muqueuses : bulles hémorragiques des muqueuses (endo-buccales), gingivorragies reflétant un risque hémorragique élevé ; - épistaxis, hématurie macroscopique ; - méno-métrorragies (saignement génital anormal (hors grossesse connue)) ; - hémorragie digestive (méléna/rectorragie, hématémèse (émission de sang par la bouche)) ; - signes faisant suspecter un saignement intracrânien (céphalées, confusion, coma, déficit focal, crise convulsive). * La prise en charge est conditionnée par la cause et le degré d’urgence.

4.1. Examen clinique * Une fois le diagnostic de purpura posé et les urgences éliminées on s’attachera à rechercher la cause du purpura. Le type de purpura (vasculaire ou thrombopénique) constitue un élément majeur d’orientation (voir paragraphe 2) et Tableau 1). L’examen doit donc être orienté en fonction du type de purpura : - En cas de purpura vasculaire, on cherchera : » des éléments orientant vers une vascularite : fièvre (hyperthermie/fièvre), signes ORL, neuropathie périphérique, protéinurie sur la bandelette urinaire, hémoptysie ; > des éléments orientant vers une endocardite : fièvre (hyperthermie/fièvre), souffle cardiaque (découverte d’anomalies à l’auscultation cardiaque) ; > des éléments orientant vers un scorbut : signes de dénutrition. - En cas de purpura thrombopénique on cherchera : > une prise de médicaments ; > un syndrome tumoral (hépatosplénomégalie, adénopathies), dont la présence impose la réalisation du myélogramme (interprétation d’un myélogramme).

4.2. Examens biologiques * La prescription d’analyses biologiques est orientée par les données cliniques. On réalise ainsi : - Dans tous les cas : > hémogramme (interprétation de l’hémogramme) (en cas de purpura, le contrôle d’une thrombopénie (anomalie des plaquettes) sur tube citraté est inutile puisqu’il existe des signes cliniques en lien avec la thrombopénie) ; > recherche d’une diminution du taux de prothrombine (TP), ou d’un allongement du temps de céphaline activée (TCA), fibrinogène (à la recherche d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)) ; > frottis sanguin (prescription et analyse du frottis sanguin) ; > bilan hépatique ; > groupe sanguin, recherche d’agglutinines irrégulières (qui permettront de réaliser une transfusion plaquettaire ou de globule rouge en cas de nécessité). - En cas de fièvre (hyperthermie/fièvre) et/ou de souffle cardiaque nouveau (découverte d’anomalies à l’auscultation cardiaque) : hémocultures (hémoculture positive). - En cas de purpura vasculaire : > protéine C-réactive (CRP) (élévation de la protéine C-réactive (CRP)) ; > ionogramme sanguin, créatinine ; > protéinurie; » anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) ; > cryoglobulinémie.

A 4.3. Étiologie des purpura 4.3.1. Principales causes des purpura vasculaires * Les principales causes sont : - Infectieuses: > purpura fulminans ; > endocardite infectieuse. - Vascularites. Les vascularites intéressant les vaisseaux de gros calibre ne donnent pas de purpura. En revanche, toutes les vascularites des vaisseaux de petit et de moyen calibre peuvent causer un purpura vasculaire (voir item 193 - Vascularites systémiques). On peut identifier des lésions de purpura dans : > les vascularites des vaisseaux petit calibre : * vascularites associés aux ANCA (granulomatose avec polyangéite, granulomatose éosinophilique avec polyangéite, polyangéite microscopique) ; * vascularite à dépôt de complexes immuns (vascularite de cryoglobulinémie, vascularite à IgA (ancien nement purpura rhumatoïde), vascularites post-infectieuses) ; * vascularites cutanées (souvent médicamenteuses). > les vascularites des vaisseaux de moyen calibre : périartérite noueuse. Il n’y a jamais de purpura dans les vascularites des gros vaisseaux. - Fragilité capillaire : > purpura sénile de Bateman (purpura secondaire à la fragilité capillaire du sujet âgé) ; > hypercorticisme endogène ou iatrogène ; > scorbut (carence en vitamine C) (dénutrition/malnutrition).

4-3-2. Principales causes des purpuras thrombopéniques * Les principales causes sont : - défaut de production des plaquettes dans la moelle osseuse : thrombopénie centrale ; - immunologique : purpura thrombopénique immunologique (PTI) (voir item 214 - Thrombopénie chez l’adulte et l’enfant) ; - consommation des plaquettes : trouble de l’hémostase associé (CIVD) ou microangiopathie thrombotique (syndrome hémolytique et urémique, purpura thrombotique thrombocytopénique). Ces 2 causes constituent une urgence ; - dysfonction plaquettaire (thrombopathie) sans thrombopénie (exemple : secondaire à la prise de médicament antiagrégant plaquettaire).

Pec * En dehors des 2 situations d’urgence décrites dans ce chapitre, la prise en charge d’un purpura dépend principa lement de celle de sa cause. * La transfusion de plaquettes (prescrire et réaliser une transfusion sanguine) peut être indiquée dans le cadre d’une thrombopénie centrale en cas d’hémorragie et/ou de thrombopénie profonde.

FICHE DE SYNTHÈSE * Le diagnostic de purpura est clinique : il s’agit d’une lésion cutanée qui ne s’efface pas à la vitro pression. * Il existe 2 mécanismes principaux expliquant un purpura : atteinte de la paroi vasculaire (par fragi lité ou inflammation), ou thrombopénie (plus rarement thrombopathie). * Le purpura est une situation pouvant révéler une urgence infectieuse ou hémorragique. La coagu lation intravasculaire disséminée, et les vascularites systémiques, constituent d’autres urgences à envisager rapidement dans l’arbre diagnostique.

1. Définition du syndrome mononucléosique____________ * La définition du syndrome mononucléosique est biologique (hématologique et cytologique) et repose sur l’inter prétation de l’hémogramme et du frottis sanguin (prescription et analyse du frottis sanguin). * Il se définit par l’association de : - la présence de plus de 50 % d’éléments mononucléés (lymphocytes et monocytes) parmi les leucocytes sur la numération formule sanguine, du fait d’une hyperlymphocytose (anomalie des leucocytes) ( > 4 x 109/L chez l’enfant de > 12 ans et chez l’adulte) ; - et de > 10 % de lymphocytes activés sur le frottis sanguin (prescription et analyse du frottis sanguin). NB : la présence de quelques lymphocytes activés (<5-10 %), témoin d’une réponse anti-infectieuse ou immune, est fréquemment observée. Même si un tel résultat ne permet pas de définir le syndrome mononucléosique, il pourrait avoir en pratique la même signification.

Caractéristiques du frottis sanguin__________________ * Le frottis sanguin montre des cellules mononucléées activées, caractérisées par une grande taille et un cyto plasme hyperbasophile. Ces cellules activées sont polymorphes (Figure 1). Elles peuvent être décrites comme « atypiques ». Ces cellules correspondent essentiellement à des lymphocytes T activés suite à une stimulation antigénique. * Par ailleurs, le frottis ne montre pas de cellules blastiques et les autres lignées hématopoïétiques sont normales.

Diagnostic positif: interrogatoire du patient__________ avec un syndrome mononucléosique * L’interrogatoire cherche à préciser : - lage du patient (les syndromes mononucléosiques surviennent majoritairement chez l’enfant et le jeune adulte) ; - un contact avec de jeunes enfants (Cytomégalovirus (CMV)) ou une nouvelle relation amoureuse (Cytomégalovirus (CMV), Epstein Barr virus (EBV)) ; - la notion de rapports sexuels à risque, ou d’une toxicomanie intraveineuse (Virus de l’immunodéficience humaine (VIH)) ; - un contact avec un chat ou la consommation d’aliments souillés par un chat, ou la consommation de viande crue (toxoplasmose) ; - l’introduction récente de nouveaux médicaments, de prises médicamenteuses dans les semaines précédentes, dans l’hypothèse d’une toxidermie (suspicion d’un effet indésirable des médicaments ou d’un soin) ; - la présence de signes généraux : fièvre (hyperthermie/fièvre), asthénie, qui peuvent accompagner le syndrome mononucléosique, quelle que soit sa cause ; - l’existence d’une odynophagie/dysphagie et d’une douleur pharyngée (angine ou pharyngite dans le cadre d‘une primo-infection à EBV ou au VIH ; l’angine est rare au cours de la primo-infection à CMV ; - l’existence de douleurs articulaires, de myalgies (VIH, CMV) ; - l’existence de douleurs abdominales (colite à CMV) ;- la présence, même fugace et transitoire, d’une éruption cutanée (érythème) (faux rash à l’ampicilline lors de la primo-infection à EBV, VIH) ou d’ulcérations muco-génitales (VIH) ; - la présence d’adénopathies (adénopathies unique ou multiples) cervicales ou diffuses notées par le patient ; - en cas de primo-infection à CMV, la recherche d’une femme enceinte dans l’entourage est importante, sachant le risque d’infection materno-foetale grave en cas de contagion.

4. Principales causes infectieuses d’un syndrome________ mononucléosique et leurs moyens diagnostiques * La majorité des syndromes mononucléosiques sont secondaires à une primo-infection à EBV. * Les autres causes fréquentes sont l’infection par le CMV, le VIH et Toxoplastna gondii, l’agent de la toxoplas mose. Les autres causes infectieuses, plus rares, principalement virales, ne seront pas abordées ici. * Aucun élément de l’examen clinique ne permet de diagnostiquer avec certitude l’origine du syndrome mononu cléosique, et le bilan étiologique doit être systématique chez l’adulte.

4.1. Primo-infection à EBV * La primo-infection à EBV est à l’origine de 80 % des syndromes mononucléosiques. Il s’agit de l’agent infectieux responsable de la mononucléose infectieuse. La primo-infection à EBV est le plus souvent asymptomatique. Lorsqu’elle est symptomatique, elle associe un ou plusieurs des signes suivants : - signes généraux : hyperthermie/fièvre élevée, persistante, asthénie ; - angine ou pharyngite érythémateuse, érythémato-pultacée, ou pseudo-membraneuse avec amygdalite ; - poly-adénopathies (adénopathies unique ou multiples) : cervicales, possiblement diffuses ; - autres signes : splénomégalie fréquente ; céphalées ; éruption maculo-papuleuse (survenant le plus souvent après l’administration d’ampicilline) ; myalgies ; troubles digestifs. * Les anomalies biologiques non spécifiques observées lors d’une primo-infection à EBV sont : - un syndrome mononucléosique avec hyperlymphocytose importante ; - des cytopénies possibles (thrombopénie (anomalies des plaquettes), anémie hémolytique) ; - cytolyse hépatique modérée fréquente (élévation des transaminases sans cholestase associée). * Le diagnostic de certitude est apporté par le MNI test ± les sérologies EBV (voir Tableau 1) (interprétation d’un résultat de sérologie). * Les complications sont exceptionnelles. La survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à la primo-infec tion EBV après l’utilisation d’amoxicilline. Elle ne constitue pas une allergie à la pénicilline. * L’évolution est favorable chez l’immunocompétent. * Comme toutes les infections par un herpès virus, l’EBV persiste à l’état latent après la primo-infection.

Tableau 1. DIAGNOSTIC SÉROLOGIQUE DE LA PRIMO-INFECTION À EBV Valeur diagnostique Non immunisé Primo-infection EBV MNI test Test diagnostique de la primo infection Sensibilité imparfaite chez l’enfant Sérologie EBV : - IgM anti-VCA - IgG anti-VCA - IgG anti-EBNA Infection ancienne + - Présence constante lors de la primo-infection puis disparition - Apparition lors de la primo infection puis persistance Apparition tardive, au cours de l’infection latente + + + + Le diagnostic repose sur la positivité du MNI test. En cas de négativité de celui-ci, le bilan consistera en la réalisation des sérologies EBV, qui retrouveront la présence d’IgM ± IgG anti-VCA, en l’absence d’IgG anti-EBNA lors de la primo infection. MNI : mononucléose infectieuse. VCA : Virus Capsid Antigen, EBNA : Epstein Barr nuclear antigen. * NB : La PCR EBV n’a pas d’indication chez le sujet immunocompétent en l’absence de difficulté diagnostique.

4.2. Primo-infection à CMV * La primo-infection à CMV est responsable d’environ 10 % des syndromes mononucléosiques. Elle survient prin cipalement chez l’enfant et l’adulte jeune. Elle est le plus souvent asymptomatique. Lorsqu’elle est symptoma tique, elle se présente avec un ou plusieurs des signes suivants : - signes généraux : hyperthermie/fièvre élevée persistante, frissons, asthénie ; - douleurs articulaires (douleur articulaire), myalgies ; - autres signes : splénomégalie fréquente, céphalées ; - polyadénopathie, hépatomégalie et angine sont rares. * Les anomalies biologiques non spécifiques observées lors d’une primo-infection à CMV sont les suivantes : - syndrome mononucléosique (prescription et analyse du frottis sanguin) ; - cytolyse hépatique fréquente. * Le diagnostic de certitude s’obtient grâce à la sérologie CMV, où les IgM sont positives et associées à une aug mentation du taux des IgG 2 semaines plus tard (interprétation d’un résultat de sérologie). * L’évolution est favorable chez l’immunocompétent. Le CMV persiste à l’état latent.

4.3. Toxoplasmose * La primo-infection par le parasite protozoaire Toxoplasma gondii est très fréquente et le plus souvent asympto matique. Lorsqu’elle est symptomatique, elle peut être à l’origine des symptômes suivants : - signes généraux (hyperthermie/fièvre, asthénie) ; - polyadénopathie généralisée (adénopathies unique ou multiples). * Biologiquement, on peut donc noter un syndrome mononucléosique (prescription et analyse du frottis san guin).* Le diagnostic de certitude est apporté par la sérologie toxoplasmose (interprétation d’un résultat de sérologie) : positivité des IgM anti-toxoplasmose, en l’absence d’IgG ou en présence d’IgG dont le titre augmente sur 2 prélè vements à 2 semaines d’intervalle. * L’évolution est bénigne chez l’immunocompétent. * Il existe un risque de réactivation chez les patients immunodéprimés (transplantation, infection par le VIH, défi cits immunitaires primitifs ou secondaires) à distance de la primo-infection, et d’infection congénitale et/ou post natale grave si elle survient chez la femme enceinte.

A 4.4. Primo-infection à VIH * Le VIH infecte les cellules immunitaires ayant à leur surface le récepteur CD4 (lymphocytes T CD4+, monocytes et autres cellules immunitaires) et dissémine dans l’organisme avec la constitution progressive d’un déficit en lymphocytes T CD4+. * La primo-infection est souvent symptomatique : un peu plus de la moitié des personnes présente un tableau fébrile, polymorphe, non spécifique, constitué de : - signes généraux : hyperthermie/fièvre élevée, asthénie ; - douleurs articulaires (douleur articulaire) et myalgies ; - polyadénopathies généralisée (adénopathies unique ou multiples) ; - angine et/ou ulcérations muqueuses buccales et génitales ; - éruption maculo-papuleuse (érythème) ; - symptômes neurologiques : méningite lymphocytaire, encéphalite, mononeuropathie ; - autres signes : splénomégalie fréquente. * Les anomalies biologiques qui peuvent être présentes sont : - syndrome mononucléosique (prescription et analyse du frottis sanguin) ; - thrombopénie (anomalies des plaquettes) ; - cytolyse hépatique (élévation des transaminases sans cholestase associée) ; - autres anomalies : hypergammaglobulinémie polyclonale (analyse de l’électrophorèse des protéines sériques), méningite lymphocytaire (ponction lombaire). * Le diagnostic de certitude repose sur la réalisation en première intention d’une PCR VIH, associée à une sérolo gie VIH avec une détection combinée de l’antigène p24 (interprétation d’un résultat de sérologie) : la présence d’une polymerase chain reaction (PCR) VIH et/ou d’un antigène p24 positif avec une sérologie négative ou moins de 5 bandes au western blot définit la primo-infection.

En pratique on réalisera donc devant tout syndrome mononucléosique de l’adulte : MNI test ± sérologie EBV, sérologie CMV, sérologie VIH avec détection de l’antigène P24 et PCR VIH, et sérologie toxoplasmose.

Principales causes non infectieuses_________________ de syndrome mononucléosique * Des causes non infectieuses peuvent être à l’origine d’un syndrome mononucléosique. B 5.1. Réaction allergique médicamenteuse (suspicion d’un effet indésirable des médicaments ou d’un soin) * C’est principalement le syndrome DRESS (Drug Rash with hyperEosinophilia and Systemic Symptoms) qui peut entrainer un syndrome mononucléosique.* L’interrogatoire doit systématiquement chercher les prises médicamenteuses lors des 6 semaines précédentes. * Son diagnostic repose sur : - la recherche de prises médicamenteuses antérieures à l’apparition d’un syndrome mononucléosique, dans un délai de 2 à 6 semaines ; - la présence d’une éruption cutanée évocatrice : érythème maculaire avec possible érythrodermie, oedème de la face ; - la présence de polyadénopathies (adénopathies unique ou multiples) ; - la présence de signes généraux : hyperthermie/fièvre ; - des anomalies biologiques associées : > hyperéosinophilie associée au syndrome mononucléosique ; > cytolyse hépatique (élévation des transaminases sans cholestase associée), altération de la fonction rénale, selon les atteintes d’organe potentiellement graves. * Les médicaments incriminés sont essentiellement les antibiotiques (sulfamides et béta-lactamines), les anti- convulsivants et l’allopurinol.

5.2. Les maladies auto-immunes * Certaines maladies auto-immunes (lupus systémique, polyarthrite rhumatoïde...) sont parfois associées à un syndrome mononucléosique modéré. Attention, la présence d’un syndrome mononucléosique au cours d’une maladie auto-immune ne dispense pas de rechercher les autres causes, infectieuses et médicamenteuses, de syndrome mononucléosique.

FICHE DE SYNTHÈSE * Le syndrome mononucléosique est l’expression, le plus souvent fébrile, d’une primo-infection, avec quatre causes infectieuses principales (EBV, CMV, VIH, toxoplasmose), largement dominées par la mononucléose infectieuse (EBV). * Son diagnostic est évoqué sur l’existence d’une hyperlymphocytose constituée de cellules activées sur la numération formule sanguine avec examen du frottis sanguin. * C’est un syndrome bénin, de régression spontanée, ne nécessitant aucun traitement spécifique sauf dans le cas du VIH ou de situations particulières (grossesse, immunodépression sous-jacente).

Définition d’une éosinophilie * Une éosinophilie sanguine est définie par une anomalie des leucocytes (interprétation de l’hémogramme) cor respondant à un nombre de polynucléaires éosinophiles (PNE) circulants > 500/mm3, et constatée sur plusieurs hémogrammes successifs (caractère persistant). * Entre 500/mm3 et 1 500/mm3, on parle d’éosinophilie « modérée », et d’hyperéosinophilie au-delà de 1 500/mm3. * Le pourcentage de PNE, souvent mentionné dans les formules leucocytaires, n’est d’aucune utilité dans le dia gnostic ou le suivi d’une éosinophilie.

2. Éléments physiopathologiques : rôle délétère_________ de l’excès d’éosinophiles * Le rôle délétère que les PNE sont susceptibles de jouer, dans certaines situations pathologiques au cours desquelles ils sont en excès, est lié à leur capacité à libérer, au sein de différents tissus, plusieurs types de médiateurs inflam matoires : protéines cationiques du PNE mais aussi cytokines, médiateurs lipidiques et radicaux oxygénés. * Ces médiateurs peuvent altérer ou détruire de nombreuses cibles dont les larves de parasites, des virus ou encore des cellules tumorales (rôles physiologiques). * Cependant, ces médiateurs sont plus largement cytotoxiques, prothrombotiques, et sont aussi capables, dans cer taines situations, de léser la plupart des tissus infiltrés par les PNE, causant alors des dégâts tissulaires potentiel lement graves (par exemple atteintes cardiaques, ou encore thromboses vasculaires artérielles et/ou veineuses).

3. Causes et démarche diagnostique___________________ devant une éosinophilie A 3.1. Causes classiques d’éosinophilie (atopie, parasitoses, iatrogènes, cancer) * Une éosinophilie peut se rencontrer dans de très nombreuses affections (Figure 1). Schématiquement, on évo quera prioritairement, par argument de fréquence et/ou de gravité : - une parasitose ; - une atopie ; - un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ; - un cancer (cancer solide ou hémopathie maligne).

3.2. Causes infectieuses * Parmi les parasitoses, ce sont essentiellement les helminthoses qui s’accompagnent d’une éosinophilie. On rap pellera que c’est surtout la phase de migration tissulaire du parasite qui est responsable d’une hyperéosinophilie marquée, par opposition aux parasites purement intra-luminaux, comme l’oxyure, qui ne franchissent jamais les barrières muqueuses, et n’entrainent pas habituellement d’éosinophilie (voir paragraphe 6.1 ). * Une origine virale est également envisagée systématiquement devant une éosinophilie, qui nécessite de chercher une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

3.3. Démarche diagnostique devant une éosinophilie * Une éosinophilie peut être découverte soit fortuitement : hémogramme réalisé lors d’un bilan de santé (inter prétation de l’hémogramme), en médecine du travail, ou à la suite de manifestations cliniques diverses (signes cutanés, ORL, respiratoires, digestifs, neurologiques...). * Devant toute éosinophilie, on cherchera : - l’ancienneté de l’éosinophilie (certaines éosinophilies très anciennes permettent d’exclure une cause néoplasique) ; - les antécédents personnels et familiaux (atopie, cancers) ; - le mode et l’hygiène de vie (exposition éventuelle à des toxiques ou des allergènes en milieu professionnel, habitudes alimentaires, contacts avec des animaux...) ; - le contexte ethno-géographique et la notion de voyages et de séjours en zones tropicales d’endémie parasitaire (même anciens) ; - la notion de prises médicamenteuses (y compris en automédication) et leurs antériorités par rapport à l’apparition de l’éosinophilie ; - les signes fonctionnels associés, même fugaces ; - à l’examen physique : état général, signes cutanés, ORL, respiratoires, cardio-vasculaires, digestifs, hépato biliaires et neurologiques.

3.4. Pathologies à évoquer face à une éosinophilie dans un contexte d’asthme * Devant une éosinophilie dans un contexte d’asthme, il faut évoquer certaines pathologies : - un syndrome (ou triade) de Fernand Widal : polypose naso-sinusienne avec asthme en relation avec la prise d’aspirine ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; - la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA, anciennement angéite de Churg-Strauss), dont les manifestations initiales sont principalement un asthme, généralement sévère et survenant à un âge tardif, l’hyperéosinophilie, la présence d’infiltrats pulmonaires à la tomodensitométrie (TDM) et une atteinte nasosinusienne, avant que ne surviennent les manifestations systémiques de vascularite ; - l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA), qui survient dans un contexte d’asthme ancien avec la notion de toux et d’expectoration de « moules bronchiques » (émission de bouchons mycéliens). Il s’agit d’une hypersensibilité de type I (IgE médiée) à une colonisation par Aspergillusfumigatus. Il existe donc souvent une élévation très marquée des IgE sériques totales, une hyperéosinophilie massive et des images radiologiques pulmonaires variées. La présence d’IgE spécifiques anti-Aspergillus constitue un critère majeur du diagnostic. - le syndrome de Lôffler se présente également par un tableau respiratoire, avec signes cliniques généralement modestes et fugaces (toux, dyspnée, fébricule), et peut être d’origine parasitaire (migration de larves à travers le parenchyme pulmonaire à l’origine d’infiltrats radiologiques labiles, souvent périphériques, parfois multiples et bilatéraux).

4. Principaux retentissements viscéraux________________ d’une éosinophilie chronique * La possibilité de lésions viscérales liées aux PNE, quels que soient les mécanismes sous-jacents et la maladie cau sale, est une notion importante. * La fibrose endomyocardique (complication cardiaque grave des hyperéosinophilies chroniques) peut ainsi com pliquer l’hyperéosinophilie des helminthoses, des hémopathies lymphoïdes ou myéloïdes, comme des hyperéosi nophilies médicamenteuses.Parmi les autres retentissements viscéraux d’une éosinophilie chronique, on citera les atteintes pulmonaires, digestives, cutanées ou encore neurologiques, centrales ou périphériques. * Il faut souligner ici l’absence de corrélation entre l’importance de l’éosinophilie circulante et la présence de mani festations viscérales : des hyperéosinophilies > 100 000/mm3 peuvent être asymptomatiques, tandis que des éosinophilies < 5 000/mm3 peuvent menacer le pronostic vital en étant à l’origine d’une atteinte cardiaque. * En pratique, toute éosinophilie persistante, quel que soit le chiffre, doit donc faire l’objet d’une prise en charge dont l’objectif sera double : déterminer la cause, et identifier un éventuel retentissement viscéral.

5. Identifier tes situations d’urgence en présence________ d’une éosinophilie A 5.1. Identifier les situations d’urgence devant une éosinophilie * Devant toute éosinophilie, il faudra identifier une éventuelle situation d’urgence, en rapport avec le retentisse ment viscéral de l’hyperéosinophilie elle-même (en cas d’hyperéosinophilie persistante) ou en rapport avec la cause de celle-ci, qui peut être grave et nécessiter une prise en charge urgente en hospitalisation. * Parmi les lésions viscérales graves pouvant être la conséquence d’une hyperéosinophilie, on cherchera ainsi une défaillance respiratoire (détresse respiratoire aiguë), neurologique (parfois d’origine thrombotique artérielle) ou cardiaque, cette dernière pouvant engager le pronostic vital (fibrose endomyocardique). * Parmi les causes d’éosinophilie pouvant s’associer à des situations d’urgence, on citera certaines parasitoses (syn drome d’invasion larvaire et syndrome d’hyperinfestation à Strongyloïdes ou anguillulose maligne, par auto-réinfestation digestive chez un patient immunodéprimé, en particulier sous corticoïdes), l’atteinte myocardique au cours de la GEPA, ou encore le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse sévère (ou DRESS, pour « Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms »).

5.2. Identifier un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse sévère * En effet, alors que les éosinophilies médicamenteuses (suspicion d’un effet indésirable des médicaments) sont le plus souvent asymptomatiques ou associées à une simple éruption cutanée, elles peuvent parfois s’accompa gner de manifestations cliniques sévères, comme dans le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse sévère, ou DRESS, défini par l’association d’une éruption cutanée (érythème), d’une hyperéosinophilie > 1 500/mm3, de signes généraux (fièvre (hyperthermie/fièvre), adénopathies (adénopathies unique ou multiples)) et d’une atteinte viscérale. Le pronostic vital peut être engagé par une hépatite fulminante ou une insuffisance rénale aiguë liée à une néphropathie interstitielle immuno-allergique. * Le délai d’apparition après introduction du médicament en cause est classiquement de 2 à 8 semaines. Dans de rares cas, les manifestions cliniques et hématologiques peuvent durer plusieurs mois après l’arrêt du médicament incriminé. * Toute éosinophilie médicamenteuse nécessite donc la surveillance de la créatininémie et du bilan hépatique (transaminases et taux de prothrombine) jusqu’à disparition de l’éosinophilie, même si la présentation clinique est parfois faussement rassurante (simple éruption cutanée).

6. Principales causes d’éosinophilie___________________ * Les principales causes d éosinophilie sont illustrées dans la Figure 1. 6.1. Causes parasitaires * Outre le niveau et l’évolution de l’éosinophilie, les principaux éléments d’orientation sont fournis par l’anamnèse et surtout la notion ou non de séjour à l’étranger. B 6.1.1. Principales causes parasitaires des éosinophilies chez un patient n’ayant pas séjourné hors France métropolitaine * En cas d’hyperéosinophilie > 1 500/mm3 (phase invasive), on cherchera : - une toxocarose (Toxocara canis ou cati, ingestion d’aliments souillés par des déjections de chien ou de chat, bacs à sable), qui peut être totalement asymptomatique, ou se manifester par un prurit, des signes digestifs, respiratoires, ou un syndrome de larva migrans viscérale (tous les organes peuvent être touchés, impasse parasitaire). Les localisations oculaires peuvent être sévères ; - une distomatose hépatique (Fasciola hepatica, ingestion de cresson), se manifestant habituellement par un tableau d’angiocholite avec ictère et fièvre (hyperthermie/fièvre) ; - une trichinose ou trichinellose (Trichinella spiralis, ingestion de viande de porc, sanglier ou cheval insuffisamment cuite), à l’origine d’une fièvre (hyperthermie/fièvre), d’oedèmes et de myalgies. * Le diagnostic de ces 3 helminthoses repose sur la réalisation de sérologies (voire d’une biopsie musculaire pour la trichinellose).

Lorsque l’éosinophilie est plus modérée (< 1 500/mm3, parasitoses sans cycle tissulaire), on cherchera : - une oxyurose (Enterobius vermicularis), se manifestant par un prurit anal, en particulier chez l’enfant. Le diagnostic repose sur la réalisation d’un scotch-test ; - un taeniasis {Taenia saginata, ingestion de viande de boeuf crue ou mal cuite), se manifestant par des signes digestifs (dyspepsie) ; - une anisakiase ou anisakidose (Anisakis, ingestion de poissons crus), se manifestant également par des signes digestifs ; - une hydatidose (Echinococcus granulosus, ingestion d’aliments ou d’eau souillés par des déjections canines), à l’origine de kystes hydatiques hépatiques ou d’autres organes. La rupture/fissuration d’un kyste hydatique peut aussi s’accompagner d’une hyperéosinophilie > 1 500/mm3 ; - une échinococcose alvéolaire (Echinococcus multilocularis, dans l’Est de la France). * Le diagnostic de ces helminthoses repose sur la réalisation d’examens parasitologiques des selles (taeniasis) ou de sérologies (anisakiase, hydatidose et échinococcoses).

6.1.2. Principales causes parasitaires des éosinophilies chez un patient ayant séjourné en zone tropicale/hors France métropolitaine * Les parasitoses principales suivantes doivent être évoquées : - les bilharzioses ou schistosomoses, à l’origine d’une diarrhée et d’une hépato-splénomégalie dans le cas d’une bilharziose digestive (Schistosoma mansonï), et d’hématurie et d’atteinte de l’arbre urinaire dans le cas d’une bilharziose urinaire (Schistosoma haematobium) (à noter quelques cas de bilharziose uro-génitale rapportés en Corse du Sud) ; - la strongyloïdose (ou anguillulose) (Strongyloides stercolaris), responsable d’un syndrome de larva currens cutanée, d’une hyperéosinophilie oscillante, cyclique, et de troubles digestifs. Une forme d’anguillulose disséminée (ou anguillulose maligne) peut survenir sous corticoïdes, et nécessite un traitement antiparasitaire systématique chez des patients ayant séjourné en zone tropicale, avant introduction d’une corticothérapie ; - les filarioses, responsables d’oedèmes, de nodules sous-cutanés et de cécité ;- les distomatoses, associant un tableau d’angiocholite (fièvre (hyperthermie/fièvre), ictère) et d’hyper éosinophilie très évocatrice ; - une ascaridiose (devenue exceptionnelle en région tempérée) (Ascaris lumbricoides), à l’origine d’un syndrome de Lôffler et de signes digestifs.* Le diagnostic des helminthoses repose sur la réalisation d’examens parasitologiques des selles (bilharziose digestive, anguillulose, distomatose, ascaridiose), des urines (bilharziose urinaire) et de sérologies (bilharzioses, anguillulose et filarioses, pour lesquelles la recherche de microfilaires peut également être réalisée dans le sang/ le derme). * Parmi les mauvaises pratiques à éviter, il faut proscrire la réalisation de sérologies parasitaires tropicales multiples (bilharzioses et filarioses notamment), coûteuses, et surtout inutiles chez des patients n’ayant jamais quitté la métropole. * Une enquête parasitologique négative ne permet pas toujours d’éliminer une cause parasitaire (sérologie trop précoce pour documenter une séroconversion, positivité tardive après infestation de l’examen parasitologique des selles, en rapport avec le délai nécessaire à la maturation parasitaire...). C’est pourquoi un traitement antihel- minthique d’épreuve, réalisé sous surveillance (suivi de l’éosinophilie), peut être proposé.

B 6.2. Principales causes non parasitaires d’une éosinophilie 6.2.1. Atopie * L’éosinophilie satellite des états atopiques est souvent modérée (< 1 000/mm3) et associée à une élévation du taux sérique des IgE totales. * Ce sont surtout les données de l’anamnèse (antécédents d’atopie) et le contexte clinique (asthme, rhinite spasmo dique, dermatite atopique, urticaire) qui orientent vers une allergie. * Le bilan allergologique confirme le diagnostic et oriente la conduite à tenir. L’interrogatoire guide les choix pour la réalisation des tests cutanés vis-à-vis des différents allergènes (pollens, acariens, moisissures, phanères d’ani maux...). Les tests cutanés (pricktests) demeurent l’examen clé pour démontrer une sensibilisation IgE médiée à un ou plusieurs allergènes. Le dosage des IgE totales n’est d’aucune utilité pour orienter vers une cause allergique, car les IgE totales peuvent être élevées dans la plupart des causes d’éosinophilie et au contraire être normales en cas d’allergie. En pratique, il ne faut pas se contenter d’un diagnostic d’atopie devant une hyperéosinophilie > i 500/mm3, au risque de retarder le diagnostic de pathologies potentiellement graves.

6.2.2. Causes médicamenteuses * Une cause médicamenteuse (suspicion d’un effet indésirable des médicaments) doit être évoquée devant toute éosinophilie sanguine. L’ancienneté de l’éosinophilie et le lien temporel entre son apparition et l’introduction d’un médicament sont des éléments essentiels du diagnostic. * Potentiellement tous les médicaments peuvent être incriminés. Par argument de fréquence, on citera : bêta lactamines, sulfamides, AINS, héparines, produits de contraste iodés, antiépileptiques, allopurinol, antirétrovi raux et neuroleptiques. * Les éosinophilies médicamenteuses, parfois massives, peuvent être de découverte fortuite et être asymptoma tiques. Dans d’autres situations, elles s’accompagnent d’un simple rash cutané (érythème) sans gravité, mais parfois de manifestations cliniques sévères, comme dans le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse sévère, ou DRESS (« Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms ») (voir paragraphe 5). * Le médicament en cause est parfois rapidement identifié (prise récente de |3-lactamines ou d’anti-épileptiques comme la carbamazepine). Dans d’autres cas, l’imputabilité d’un médicament dans l’apparition de l’éosinophilie est difficile à établir et la preuve n’est parfois apportée que par la disparition progressive et parfois lente de l’éosi nophilie après éviction du médicament incriminé.

6.2.3. Hémopathies et cancers * Toute éosinophilie doit faire éliminer un cancer solide ou une hémopathie. * Le diagnostic de néoplasie est rapidement évoqué si l’éosinophilie s’associe à une profonde altération de l’état général (asthénie, amaigrissement), à un syndrome inflammatoire (syndrome inflammatoire aigu ou chro nique) et à des signes d’appel clinico-biologiques focalisés (douleurs, anomalies fonctionnelles, masse palpable, adénopathies (adénopathies unique ou multiples)...). * On peut insister sur la maladie de Hodgkin, qui peut se présenter chez le sujet jeune par une éosinophilie, parfois associée à un prurit. La recherche d’adénopathies (adénopathies unique ou multiples) périphériques, éventuel lement complétée par une TDM thoraco-abdomino-pelvienne, doit être systématique. * Il faut également évoquer les lymphomes T cutanés (le syndrome de Sézary est une forme agressive de lymphome T cutané caractérisé par la triade érythrodermie, lymphadénopathie et présence de lymphocytes atypiques circu lants appelées cellules de Sézary), ou systémiques, mais aussi les éosinophilies satellites de cancers solides (diges tifs et pulmonaires notamment, mais aussi rénaux, thyroïdiens...). * En pratique, en plus de l’examen clinique, la recherche d’une hypercalcémie, une radiographie de thorax et une échographie abdomino-pelvienne, éventuellement complétés par une TDM thoraco-abdomino-pelvienne peuvent permettre de dépister une tumeur solide. Des explorations médullaires (myélogramme, biopsie ostéo médullaire), une biopsie ganglionnaire ou ciblée sur les anomalies cliniques ou radiologiques peuvent contribuer à identifier une hémopathie maligne sous-jacente.

6.2.4. Maladies systémiques * Une éosinophilie s’intégre parfois dans le cadre d’une maladie systémique. Différentes manifestations clinico-bio logiques apparaissent alors souvent au premier plan (syndrome inflammatoire aigu ou chronique/élévation de la protéine C-réactive, signes d’atteinte viscérale). * Parmi ces situations, on évoquera certaines vascularites, et en particulier la GEPA dont il est déjà fait mention au-dessus. Le tableau clinique évocateur associe de façon variable une altération de l’état général (asthénie, amai grissement), de la fièvre (hyperthermie/fièvre), l’apparition à un âge tardif d’un asthme habituellement sévère, d’une sinusite ou d’une polypose naso-sinusienne, une atteinte neurologique périphérique à type de mononeu ropathie unique ou multiple, une atteinte cardiaque (myocardite et/ou péricardite), un syndrome inflammatoire, la présence non systématique d’anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) de spécificité anti-myéloperoxydase (MPO) et d’infiltrats pulmonaires sur la TDM thoracique. * Il est également possible d’observer une éosinophilie au cours de certaines dermatoses bulleuses (pemphigoïde bulleuse, touchant les sujets âgés, qui se manifestant parfois initialement par un prurit intense isolé, avant l’appa rition des lésions bulleuses). * Une éosinophilie peut enfin être observée au cours de certaines connectivités (dont la polyarthrite rhumatoïde), ainsi qu’au cours de l’insuffisance surrénale.

6.2.5. Diagnostic d'éosinophilie clonale, syndrome hyperéosinophilique (SHE) * Un syndrome hyperéosinophique (SHE) est un diagnostic d’exclusion qui ne peut être évoqué qu’après avoir écarté toutes les causes d’hyperéosinophilie, après une enquête étiologique rigoureuse et répétée, demeurée néga tive. * Il se caractérise par une hyperéosinophilie (> 1 500/mm3) d’origine inconnue, évoluant depuis au moins 6 mois, après exclusion des causes connues d’éosinophilie. * Certaines formes sont pauci-symptomatiques et se résument une hyperéosinophilie sanguine isolée, tandis que d’autres sont associées à des lésions viscérales variées (cardiaques, neurologiques centrales ou périphériques, pul monaires, digestives, cutanées), dont certaines peuvent engager le pronostic vital, en particulier la cardiopathie (fibrose endomyocardique).

Certains de ces SHE sont dits « clonaux » (ou myéloprolifératifs), car liés à une anomalie clonale affectant direc tement la lignée éosinophile au niveau de la moelle osseuse. Certaines caractéristiques cliniques (splénomégalie, en l’absence d’autre cause), biologiques (augmentation de la vitamine B12 et/ou de la tryptase sérique) et théra peutiques (cortico-résistance) sont évocatrices de ces éosinophilies dites clonales (ou SHE myéloprolifératifs). * Il existe deux types de SHE : - le SHE myéloïde qui correspond à un syndrome myéloprolifératif lié à une anomalie clonale affectant la lignée éosinophile. Certaines caractéristiques cliniques (splénomégalie, en l’absence d’autre cause), biologiques (augmentation de la vitamine B12 et/ou de la tryptase sérique) et thérapeutiques (cortico-résistance) sont évocatrices de SHE myéloïde ; - le SHE lymphoïde qui est lié à la présence de clones lymphocytaires T produisant des cytokines (IL-5 notamment) induisant une hyperéosinophilie. Certaines caractéristiques biologiques (élévation des IgE totales) et thérapeutiques (bonne réponse à la corticothérapie) sont évocatrices de SHE lymphoïde.

7. Quels examens paracliniques réaliser________________ devant une éosinophilie ? * En cas d’éosinophilie, les examens paracliniques de première intention à demander sont illustrés dans la Figure 1 et comportent : - hémogramme (interprétation de l’hémogramme) avec frottis sanguin (recherche de blastes, myélémie ou cellules de Sézary pouvant orienter vers une hémopathie) ; - ionogramme sanguin/créatininémie ; - bilan hépatique et tests de coagulation ; - créatine kinase (CK) ; - sérologie VIH ; - examens parasitologiques des selles (prescription et interprétation d’un examen microbiologique des selles) (3 espacés de quelques jours) ; examen parasitologique des urines si séjour en Afrique sub-Saharienne ; - sérologies parasitaires orientées par la clinique et les voyages ; - en cas de voyage en zone tropicale : recherche de microfilaire, dosage des IgE totales, sérologies au moins filariose, bilharziose, strongyloïdose, et examen parasitologique des selles (prescription et interprétation d’un examen microbiologique des selles) ; - sérologie toxocarose et distomatose, même en l’absence de signes cliniques et de voyages en zone tropicale. * D’autres explorations ne seront envisagées qu’en cas de point d’appel clinique (ANCA en cas de signe de vascularite/de GEPA ; radiographie de thorax, échographie abdominale ou TDM thoraco-abdomino-pelvienne en cas d’atteinte pulmonaire, d’adénopathies, ou d’autres signes évocateurs de cancer ou d’hémopathie), et après un éventuel traitement anti-parasitaire d’épreuve. * Un électrocardiogramme et une échocardiographie feront également partie du bilan du retentissement d’une éosinophilie persistante. * Une éosinophilie persistante, malgré des explorations de première intention négatives, doit être prise en charge en milieu spécialisé pour chercher des causes rares et réaliser un bilan du retentissement viscéral.

FICHE DE SYNTHÈSE * Toute hyperéosinophilie doit faire l’objet d’une enquête étiologique minutieuse. * Une atopie simple doit être évoquée devant une éosinophilie modérée associée à un asthme ou un eczéma ; elle n’explique pas une hyperéosinophilie > i 500/mm3 et des explorations plus pous sées doivent alors être menées. * Les causes les plus fréquentes d’hyperéosinophilie > 1 500/mm3 en France métropolitaine sont iatrogènes et parasitaires. * Il faut éviter les recherches de parasitoses tropicales si le patient n’a pas quitté la France métropo litaine (notamment les sérologies). * Une hyperéosinophilie peut révéler des pathologies graves qu’il ne faut pas méconnaître : infec tions virales chroniques (VIH), cancers et hémopathies, vascularites systémiques. * Une hyperéosinophilie persistante malgré des explorations de première intention négatives doit être prise en charge en milieu spécialisé pour rechercher des causes rares et réaliser un bilan du retentissement viscéral. * Les diagnostics à ne pas manquer : - maladie de Hodgkin chez le sujet jeune avec éosinophilie, prurit et/ou adénopathie ; - granulomatose éosinophilique avec polyangéite devant un asthme tardif et rebelle, avec éosi nophilie et signes systémiques ; - cancer devant une éosinophilie avec altération majeure de l’état général. * Une éosinophilie apparue en cours d’hospitalisation est iatrogène jusqu’à preuve du contraire : produits de contraste, héparine de bas poids moléculaire, anti-vitamine K, antibiotiques... * Le dosage systématique des IgE totales a peu d’intérêt en 1e ligne. * Le traitement antiparasitaire d’épreuve est souvent proposé, même en l’absence de parasitose identifiable. * Les polynucléaires éosinophiles (PNE) peuvent être directement responsables de thrombose arté rielle ou veineuse. * Les organes les plus fréquemment infiltrés par les PNE, quel que soit la maladie causale, sont le coeur, la peau, les poumons, le tube digestif et le système nerveux

i. Définitions et diagnostics différentiels_______________ des adénopathies superficielles A 1.1. Diagnostic des adénopathies superficielles de l’adulte * Une adénopathie superficielle est un ganglion lymphatique hypertrophié, c’est à dire de taille supérieure au cen timètre (sauf en inguinal, où une taille supérieure à 2 centimètres est requise), et/ou de consistance pathologique. Les adénopathies superficielles peuvent être localisées en cervical (notamment jugulo-carotidien, sous-mandibulaire, occipital, pré-tragien, voir Figure 1), sus-claviculaire, axillaire, épitrochléen, inguinal et/ou poplité. * Le diagnostic d’adénopathie superficielle est clinique. La taille n’est jamais en elle-même un critère de bénignité ou de malignité. * Souvent, l’adénopathie est découverte par le patient lui-même. Elle peut aussi être découverte lors d’un examen médical systématique ou orienté (par exemple par une douleur locale).

i.2. Diagnostics différentiels d’une adénopathie superficielle de l’adulte * Toutes les tuméfactions (masse/tuméfaction pariétale, tuméfaction cervico-faciale) superficielles palpables ne sont pas des adénopathies, d’autres structures anatomiques pouvant être en cause (Tableau 1). Tableau i. PRINCIPAUX DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS D’UNE ADÉNOPATHIE SUPERFICIELLE * lipome (tuméfaction souple ou molle, d’origine graisseuse, située sous la peau) * tumeur parotidienne (au-dessus et en arrière de l’angle de la mandibule) * tumeur sous-maxillaire (dans la région sous-mandibulaire, en avant de l’angle et au-dessous du rebord infé rieur de la mandibule) * tumeur de la thyroïde (mobile avec la déglutition) (goitre ou nodule thyroïdien) * kystes congénitaux du cou * hidrosadénite en zone sudoripare, en particulier axillaire (sensible, superficielle et adhérente à la peau) * masse pariétale vasculaire artérielle (pulsatile) * hernie inguinale (impulsive à la toux)

2. Examen clinique devant une adénopathie superficielle * L’examen clinique devant une adénopathie superficielle comporte 3 temps : 1. identifier s’il s’agit d’une adénopathie unique ou d’une polyadénopathie ; 2. si les adénopathies sont localisées, il faut évaluer les organes dans le territoire de drainage ; 3. il faut évaluer le terrain du patient, chercher des signes généraux, et examiner les autres organes lymphoïdes en l’absence d’anomalie cliniquement décelable dans le territoire de drainage.

2.1. Examen clinique des adénopathies * Les adénopathies peuvent être : - unique ou multiples ; - localisée(s) dans le territoire de drainage d’une lésion cutanée (lésion cutanée/«grain de beauté») ou d’une atteinte d’organe (infectieuse, tumorale, autre), ou diffuses. * Un diamètre supérieur à 1 centimètre (2 centimètres en inguinal) est généralement pathologique. Toutefois, cette limite n’est pas absolue : une adénopathie inguinale non indurée non douloureuse de 2 cm peut être physiolo gique. * La consistance d’une adénopathie peut être : - molle, fluctuante (en faveur d’une suppuration) ; - dure, ligneuse, rocailleuse (en faveur d’un cancer) ; - ferme, élastique (possible dans des causes bénignes comme malignes). * Sa consistance est fondamentale car, même de taille normale, une adénopathie très dure est suspecte de malignité. * L’adénopathie peut être adhérente éventuellement aux plans superficiels et profonds. * Une cause tumorale maligne doit être recherchée si le ganglion est dur, immobile par rapport aux plans adjacents, et comprime les structures voisines (veines et nerfs) (hémopathies, cancers solides). * Le caractère inflammatoire (rougeur, douleur, chaleur) oriente vers une cause infectieuse : - l’adénopathie peut être douloureuse, spontanément ou à la palpation ; - la peau en regard peut être normale, rouge, inflammatoire (Figure 2) voire ulcérée ou fistulisée ; - l’identification d’une porte d’entrée est alors indispensable : parfois évidente (plaie, morsures et piqûres) ou tumeur (mélanome) (lésion cutanée/« grain de beauté »). * Il faut préciser la date et le mode de début (brutal ou progressif). * Ces caractères seront utiles au diagnostic étiologique, mais il faut insister sur le fait qu’il n’existe aucun signe sémiologique formel de bénignité d’une adénopathie. * Il faut représenter la localisation et la taille des ganglions objectivés à l’examen physique sur un schéma daté. * L’examen clinique doit analyser l’ensemble des localisations détaillées ci-dessus afin de déterminer si l’adénopa thie est unique ou si elles sont multiples, localisée(s) ou diffuses.

A 2.2. Territoires de drainage * Devant toute adénopathie superficielle isolée, le clinicien doit rechercher une lésion cutanée infectée (plaie, mor sures et piqûres, griffure) ou tumorale (cancer, mélanome) (lésion cutanée/« grain de beauté ») dans le terri toire de drainage des ganglions concernés (Tableau 2). * Une cause maligne doit être suspectée en présence d’une adénopathie sus-claviculaire gauche (ganglion de Troisier). * Une adénopathie inguinale doit faire chercher une infection sexuellement transmissible (syphilis, chancre mou, maladie de Nicolas Favre). Tableau 2. TERRITOIRES DE DRAINAGE GANGLIONNAIRE Adénopathie Cervicale Territoire de drainage Peau de la face et du cuir chevelu Cavité buccale Sphère ORL Thyroïde Sus-claviculaire droite Poumons, médiastin Sus-claviculaire gauche : ganglion de Troisier Ganglion de drainage du canal thoracique. Peut témoigner d’un envahissement ganglionnaire par un cancer sous-diaphragmatique : abdomen et/ou pelvis en particulier tube digestif, reins, prostate, testicules, et lymphomes sous-diaphragmatiques. Axillaire Membres supérieurs Paroi thoracique Glandes mammaires Inguinale et rétro-crurale Membres inférieurs Organes génitaux externes (hors testicule) Marge anale, rectum Quel que soit le territoire de drainage Mélanome, hémopathies lymphoïdes

A 2.3. Examen physique général devant une adénopathie superficielle de l’adulte * S’agit-il d’une adénopathie unique ou d’une polyadénopathie ? D’autres adénopathies doivent être cherchées, et représentées sur un schéma daté (localisations, tailles). Les adénopathies épitrochléennes, en dehors de lésions dans le territoire de drainage (main), doivent faire évo quer une sarcoïdose, une syphilis, une bartonellose (maladie des griffes du chat), ou un lymphome. * Exste-t-il une atteinte lymphoïde extra-ganglionnaire ? Il faut chercher une hépatomégalie, une splénomégalie, une hypertrophie amygdalienne et une hypoesthésie de la houppe du menton (la neuropathie mentonnière est très évocatrice d’une atteinte méningée dans le contexte d’une hémopathie maligne). * Des signes généraux sont-ils présents ? En cas de fièvre (hyperthermie/fièvre), il faut évoquer en premier lieu une cause infectieuse (Tableau 3). En l’absence de fièvre, une infection reste possible et l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) doit être systématiquement suspectée. Outre la fièvre, l’interrogatoire recherche une asthénie, une anorexie avec un amaigrissement, des sueurs noc turnes, ou encore un prurit généralisé. Ces symptômes doivent orienter vers une hémopathie lymphoïde (lymphome). * Quel est le terrain du patient ? - Âge : une polyadénopathie cervicale haute persistante de petite taille est relativement banale chez l’adolescent ou l’adulte jeune. Les sujets jeunes sont plus facilement confrontés aux infections par Epstein Barr virus (EBV), Cytomégalovirus (CMV), le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (voir item 217 - Syndrome mononucléosique), alors que les sujets plus âgés sont plus à risque de développer un cancer. - Consommation de toxiques : alcool, tabac, drogues, en particulier en injection intraveineuse (héroïne). - Rapports sexuels à risque : il faudra évoquer une infection sexuellement transmissible. - Contacts avec des animaux : une adénopathie épitrochléenne et/ou axillaire doit motiver la recherche d’un contact (morsure (morsures et piqûres), griffure) même ancien avec un chat (maladie des griffes du chat). - Séjours en zone d'endémie parasitaire : une polyadénopathie fébrile au retour d’un voyage en zone tropicale doit faire évoquer le diagnostic de leishmaniose viscérale. - Activités professionnelles ou de loisirs : une adénopathie cervicale chez un chasseur ou un taxidermiste doit faire suspecter une tularémie. - Antécédent de maladies infectieuses, de cancer ou de lymphome. - Statut vaccinal. - Traitements médicamenteux en cours et récemment instaurés.

3. Orientation diagnostique en fonction du contexte______ et des manifestations associées à une adénopathie de l’adulte * Trois grands types de causes prédominent : les infections, les lymphomes, et les cancers (Tableau 3). Ces causes sont fréquentes et donc à évoquer avant les maladies auto-immunes et inflammatoires systémiques. * Une infection sera d’autant plus suspectée qu’il existe une porte d’entrée, de la fièvre (hyperthermie/fièvre) et un caractère inflammatoire de l’adénopathie. * Un cancer doit être cherché dans le territoire de drainage, avec l’examen clinique et éventuellement des examens complémentaires (voirplus bas). Des signes généraux (asthénie, anorexie, amaigrissement) peuvent être présents et constituer un élément d’orientation.* Les lymphomes donnent des adénopathies volontiers diffuses et chroniques (plus de 3 semaines). Une altération de l’état général (amaigrissement, sueurs ou hyperthermie/fièvre) peut être présente mais n’est pas systématique et l’hémogramme (interprétation de l’hémogramme) peut être normal, montrer des signes indirects inflamma toires ou des cytopénies (en cas d’envahissement médullaire associé). L’examen essentiel est la biopsie ganglion naire.

4.1. Examens biologiques à réaliser en première intention dans le cadre d’une adénopathie * En l’absence de cause locale évidente, et avant de pratiquer une biopsie ganglionnaire, les examens complémen taires suivants, de première intention, sont proposés (demande/prescription raisonnée et choix d’un examen diagnostique) : - Hémogramme et frottis sanguin (prescription et analyse du frottis sanguin) à la recherche de signes en faveur d’une infection (polynucléose neutrophile dans le cadre d’une infection bactérienne, lymphocytose et/ou syndrome mononucléosique dans le cadre d’une infection virale) ou d’une hémopathie (cellules lymphomateuses circulantes au cours de certains lymphomes, cellules blastiques au cours d’une leucémie aiguë) ; - Protéine C-réactive (CRP) (élevée en cas d’inflammation, quelle qu’en soit la cause) (syndrome inflammatoire aigu ou chronique) ; - Electrophorèse des protéines sériques (pic monoclonal au cours de certaines hémopathies lymphoïdes, hypergammaglobulinémie polyclonale au cours de certaines infections virales ou parasitaires) ; - Lacticodéshydrogénases (LDH) (dont le taux augmente au cours des lymphomes de forte masse tumorale, élévation cependant non spécifique) ; - Bilan hépatique ; - Sérologies VIH, EBV, CMV, toxoplasmose ; - Échographie ganglionnaire (pour le diagnostic différentiel d’autres causes de tuméfactions) ; - Tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdomino-pelvienne ; - Mammographie et une échographie du sein en présence d’adénopathie axillaire. * En fonction des éléments d’orientation clinique, des examens spécifiques (hémocultures, sérologies, examens immunologiques...) seront demandées à la recherche des causes évoquées dans le Tableau 3 (demande/prescrip tion raisonnée et choix d’un examen diagnostique).

A 4.2. Indication de la cytoponction, d’une biopsie, d’une exérèse devant une adénopathie * La cytoponction ganglionnaire est un examen à visée microbiologique et cytologique (adénogramme) qui peut être utile pour : - dépister le micro-organisme en cause dans des adénopathies d’origine infectieuse ; - orienter vers le caractère néoplasique d’une adénopathie quand le cancer primitif ou le lymphome n’est pas connu (attention, il s’agit d’un examen uniquement cytologique, et non histologique, qui ne suffit pas au diagnostic de cancer ou de lymphome et devra donc être confirmé par un examen histologique). Elle peut donner des éléments d’orientation intéressants, en identifiant des cellules tumorales d’un cancer solide (cellules non hématopoïetiques) ou d’un lymphome (par exemple la présence de cellules de Reed-Sternberg au cours du lymphome de Hodgkin).

* Les avantages de la cytoponction sont : - sa faisabilité (en consultation) ; - sa rapidité d’interprétation (dans la journée) ; - sa rentabilité en cas de métastases d’un cancer épithélial, de cellules de Sternberg (lymphome de Hodgkin) ou d’adénopathie purulente avec la possibilité de mise en culture et d’analyse en biologie moléculaire (Polymerase Chain reaction (PCR)) à visée d’identification microbiologique dans le cadre d’une adénopathie d’origine infectieuse. * Les limites de la cytoponction sont : - l’absence d’étude de l’architecture du tissu ganglionnaire (uniquement fournie par un prélèvement histologique) ; - la difficulté de l’analyse cytologique en microscopie optique ; - la fréquente négativité, même en cas de pathologie maligne (une cytoponction négative n’élimine pas une cause tumorale en cas de suspicion clinique, elle n’a de valeur que si elle est positive).

* Malgré l’aide des immunomarquages, de l’hybridation in situ ou des analyses en biologie moléculaire par PCR pour optimiser sa rentabilité diagnostique, la cytoponction, même positive, doit être complétée par une biopsie ganglionnaire. * En effet, toute adénopathie inexpliquée et persistante doit faire l’objet d’une biopsie à visée diagnostique (demande/ prescription raisonnée et choix d’un examen diagnostique). En cas de forte suspicion d’un processus tumoral sans autre explication dans le territoire de drainage, cette biopsie doit être réalisée d’emblée (tumeurs malignes sur pièce opératoire/biopsie). * A l’inverse, il faut savoir proposer une simple surveillance de quelques semaines à un sujet jeune qui présente une polyadénopathie récente d’allure bénigne, susceptible de régresser spontanément. * Il existe 2 types de techniques pour biopsier une adénopathie : biopsie à l’aiguille (sous contrôle échographique le plus souvent dans le cadre d’une adénopathie superficielle), qui permet d’obtenir une analyse histologique d’un échantillon du ganglion, et biopsie/exérèse chirurgicale (il s’agit alors de l’exérèse complète du ganglion). * La biopsie à l’aiguille se pratique sous anesthésie locale. L’exérèse chirurgicale se pratique sous anesthésie locale ou générale, au bloc opératoire. * On évite si possible l’exérèse d’un ganglion inguinal, en raison de la rentabilité faible de la biopsie dans cette zone et du risque de lymphoedème définitif. La biopsie à l’aiguille reste possible. * En ce qui concerne l’étude en anatomo-pathologie, il est indispensable de mentionner au chirurgien que le pré lèvement doit être acheminé rapidement, à l’état frais et sans délai, dans une compresse stérile imbibée de sérum physiologique au laboratoire d’anatomie pathologique. * En cas d’exérèse, le ganglion doit être coupé dans son plus grand axe pour donner lieu à une apposition sur lame de la tranche de section (empreinte). Il faut prévoir également la congélation rapide d’une partie du ganglion pour effectuer des études complémentaires différées si nécessaire. Le ganglion est destiné, selon une demande explicite du médecin, aux laboratoires d’anatomie pathologique et de bactériologie, principalement pour mise en culture. Le ganglion pourra faire l’objet d’une étude cytologique, histologique, mais aussi immuno-histochimique, si besoin.

4.3. Examens d’imagerie (radiologique et de médecine nucléaire) à pratiquer devant une adénopathie, en fonction du contexte clinique et des examens de première intention * Les examens radiologiques seront orientés par le tableau clinique, par exemple : - échographie abdomino-pelvienne devant un ganglion de Troisier (découverte d’une anomalie pelvienne à l’examen d’imagerie médicale) ; - TDM thoraco-abdomino-pelvienne injectée devant des polyadénopathies superficielles, des signes généraux, un syndrome inflammatoire biologique, ou des anomalies de l’hémogramme ou du frottis sanguin ;- endoscopies digestives devant un ganglion sus-claviculaire gauche ; - mammographie et échographie mammaire chez la femme en cas d’adénopathies axillaires. * Pour chercher des adénopathies profondes, une TDM thoraco-abdomino-pelvienne injectée permettra de repé rer des adénopathies sus et sous-diaphragmatiques et de les mesurer. * La réalisation d’une tomographie par émissions de positons (TEP) -TDM au 18 fluoro-deoxyglucose (18FDG) peut mettre en évidence des adénopathies hypermétaboliques (lymphome, cancer ou infection) et orienter le prélèvement anatomo-pathologique au niveau d’une adénopathie hypermétabolique accessible ou d’une tumeur solide.

FICHE DE SYNTHÈSE * Les adénopathies superficielles peuvent être : - unique ou multiples ; - transitoires chez un sujet jeune ; - localisées dans le territoire de drainage d’une lésion évidente ou moins évidente ; - le mode d’entrée d’une affection généralisée, bénigne ou maligne, du système lymphatique. * L’enjeu est d’identifier l’adénopathie révélatrice d’un cancer ou d’un lymphome. * La rentabilité diagnostique maximale de l’exérèse du ganglion est conditionnée par la bonne inte raction du médecin, du chirurgien, du microbiologiste et de l’anatomopathologiste.

Les acrosyndromes vasculaires (anomalies de couleur des extrémités) sont des troubles vasomoteurs des extré mités touchant les petits vaisseaux (artères, artérioles, capillaires, veinules post-capillaires). On distingue les troubles paroxystiques (qui évoluent par crise) comme le phénomène de Raynaud (acrosyndrome de loin le plus le plus fréquent), des acrosyndromes permanents telle l’acrocyanose.

Phénomène de Raynaud (ou syndrome de Raynaud) A 1.1. Définition du phénomène de Raynaud * C’est le trouble vasomoteur le plus fréquent (5 % de la population générale, mais jusqu’à 15 % de la population féminine en France). * Le phénomène de Raynaud est un acrosyndrome vasculaire paroxystique, touchant une ou plusieurs phalanges, d’un ou plusieurs doigts. L’atteinte des orteils, du nez et des oreilles est possible.

1.2. Diagnostic clinique du phénomène de Raynaud * Le diagnostic d’un phénomène de Raynaud est clinique. Le diagnostic est en règle générale un diagnostic d’in terrogatoire. Il peut être conforté par les photographies de la crise prises par le patient ou ses proches. * Il associe classiquement trois phases successives (anomalies de couleur des extrémités) (Figure 1) : - une phase blanche ou syncopale : les doigts ont un aspect blanc, exsangues, avec des limites très nettes. Le patient décrit une sensation de doigts morts ; - une phase cyanique, inconstante, avec un aspect cyanosé, bleuté ou violacé ; - une phase érythémateuse (érythème), souvent douloureuse (douleur d’un membre (supérieur ou inférieur)). * Seule la première phase « blanche » est indispensable pour retenir le diagnostic de phénomène de Raynaud. Les autres sont inconstantes.

* Le phénomène de Raynaud est souvent déclenché par le froid (sortie en extérieur, contact avec de l’eau ou une surface froide), ou par un changement de température (passage l’été dans un lieu climatisé) ou encore une émo tion ou un stress. * La durée totale du phénomène de Raynaud est très variable, de quelques minutes à une trentaine de minutes. * Si le diagnostic positif est uniquement clinique, la démarche sémiologique est centrée par l’identification d’élé ments orientant vers un phénomène de Raynaud essentiel, également appelé maladie de Raynaud, situation de loin la plus fréquente, ou vers un phénomène de Raynaud secondaire, situation plus rare mais aux conséquences cliniques et thérapeutiques importantes. * La maladie de Raynaud est bénigne et ne se complique pas de trouble trophique. * Le phénomène de Raynaud secondaire est plus sévère et peut se compliquer de troubles trophiques, en particulier de nécrose ischémique, surtout au cours de la sclérodermie systémique. * Il est aussi important d’apprécier le retentissement des crises de Raynaud dans la vie quotidienne de la personne, ce phénomène pouvant être invalidant au plan physique, psychologique, social et professionnel.

1.3. Connaître Les éléments en faveur d’une maladie de Raynaud et d’un phénomène de Raynaud secondaire * La majorité des phénomènes de Raynaud sont primaires (synonymes : phénomène de Raynaud primitif ou essen tiel ; maladie de Raynaud). Il s’agit du trouble vasomoteur le plus fréquent dont la prévalence est très élevée dans la population générale (5 à 15 %). Une enquête étiologique est cependant nécessaire pour éliminer un phénomène de Raynaud secondaire à une maladie auto-immune systémique, en particulier la sclérodermie systémique. * Le phénomène de Raynaud secondaire est globalement plus sévère, sans recrudescence hivernale nette, les crises sont plus fréquentes et plus longues et les troubles trophiques sont possibles. Le Tableau 1 illustre les éléments en faveur d’un phénomène de Raynaud primaire ou secondaire. Tableau 1 : ÉLÉMENTS CLINIQUES EN FAVEUR D’UN PHÉNOMÈNE DE RAYNAUD PRIMAIRE OU SECONDAIRE Critères Antécédent familial Âge de début Ratio femme/homme Facteur déclenchant Distribution des symptômes Clinique Examen physique Troubles trophiques de doigts Facteur professionnel Autres signes associés en lien avec une maladie systémique Autres signes associés en faveur d’une sténose ou obstruction artérielle Pronostic Phénomène de Raynaud primaire = Maladie de Raynaud Fréquent Avant l’âge de 35-40 ans (le plus souvent à l’adolescence) Phénomène de Raynaud secondaire Rare A tout âge, souvent après 40 ans Touche préférentiellement la femme Survenue possible aussi chez un homme Le froid, les variations de température, le stress Bilatérale et symétrique Epargne les pouces Normal hors crise Absence Absent Absence de signe clinique orientant vers une maladie systémique Absence de signe d’artériopathie des membres supérieurs Excellent Pas de facteur déclenchant net Unilatérale ou asymétrique Atteinte des pouces Anomalies possibles : perte d’un pouls radial ou ulnaire, signes associés de maladies auto immunes systémiques. Présence (actuels ou passés) : ulcération(s) (ulcère cutané), cicatrice(s) rétractile(s) pulpaire(s), doigts scléreux. Possible Signes de sclérodermie systémique, ou autres maladies autoimmunes systémiques : dermatomyosite, lupus systémique, connectivité mixte, syndrome de Sjbgren. Perte d’un pouls aux membres supérieurs, asymétrie tensionnelle, présence d’un souffle vasculaire. Fonction de la cause

* Ainsi, l’examen clinique d’un patient ayant un phénomène de Raynaud doit reprendre les éléments clés permet tant d’orienter vers un phénomène de Raynaud primaire ou secondaire : - antécédent familial, âge de début, caractère uni ou bilatéral, existence de troubles trophiques associés, facteurs déclenchant, existence de signes de maladies auto-immunes systémiques (Tableau 1) ; - activité professionnelle: vibrations ou traumatismes répétés (Tableau 2); - prise médicamenteuse ou de toxique pouvant créer ou aggraver un phénomène de Raynaud (Tableau 2) ; - signes de maladies auto-immunes systémiques, dont signes de sclérodermie systémique (détaillés ci-dessous) ; - identification d’un souffle (découverte d’un souffle vasculaire) et prise de la pression artérielle aux deux bras.Des explorations complémentaires spécifiques au diagnostic de ces maladies sont nécessaires hormis pour la maladie de Raynaud.

PRINCIPALES CAUSES D’UN PHÉNOMÈNE DE RAYNAUD * 1) Phénomène de Raynaud essentiel = maladie de Raynaud (80 à 90 % des cas) 2) Facteurs aggravants quel que soit le type de phénomène de Raynaud * Médicamenteux (souvent facteur aggravant d’une prédisposition pré-existante) - p-bloquants (par voie générale ou en collyre), anti-migraineux (dérivés de l’ergot de seigle, triptans) * Toxiques - tabac 3) Phénomènes de Raynaud secondaires : * Toxiques - cannabis, cocaïne, amphétamines * Maladies auto-immunes systémiques : - Sclérodermie systémique - Connectivité mixte - Lupus systémique - Syndrome de Sjôgren - Dermatomyosite * Causes locorégionales - Maladie professionnelle (n° 69) des engins vibrants (marteau-piqueur, scies, fraiseur, polisseur...) - Anévrisme de l’artère ulnaire (maladie du marteau hypothénar : carreleur, maçon, ouvrier métallurgiste, carrossier, emboutisseur, volleyeur...) * Sténose ou obstruction artérielle - Syndrome du défilé costo-claviculaire (côte surnuméraire) - Artériopathie inflammatoire (Takayasu, artérite à cellules géantes) - Artériopathie non inflammatoire

1.4. Signes dermatologiques de la sclérodermie systémique * Devant un phénomène de Raynaud, il est important de se poser la question d’une sclérodermie systémique débu tante, ou d’une autre maladie auto-immune. Le phénomène de Raynaud est pratiquement constant au cours de la sclérodermie systémique et il est le plus souvent le premier signe clinique de la maladie. * Les signes dermatologiques devant faire suspecter une sclérodermie systémique face à un patient (souvent une femme après 35 ans) présentant un phénomène de Raynaud sont les suivants : - hémorragies du lit capillaire sous-unguéal visibles à l’oeil nu (parfois associées à une hypertrophie de la cuticule de l’ongle) (Figure 2) ; - ulcération distale (ulcères cutanés), cicatrices rétractiles pulpaires (Figures 3,4) ; - doigts boudinés ou scléreux (sclérodactylie) (Figure 5) ; - télangiectasies (ectasies vasculaires de la peauÀ noter que les ulcérations pulpaires et les cicatrices pulpaires peuvent s’observer dans d’autres causes que la sclérodermie systémique (connectivité mixte, myosites notamment).

1.5. L’examen physique et la manoeuvre d’Allen * La palpation des pouls périphériques aux membres supérieurs et l’auscultation des axes artériels (sous-claviers, axillaire) doivent être systématiques. La prise de la pression artérielle aux deux bras ainsi que l’auscultation des trajets vasculaires (découverte d’un souffle vasculaire) complètent l’examen clinique et permettent de rechercher des lésions sténosantes sous-clavières ou axillaires. * L’examen physique doit chercher les troubles trophiques des extrémités (ulcérations, cicatrices pulpaires) et les signes évocateurs d’une maladie systémique, dont la sclérodermie systémique. * La manoeuvre d’Allen est la pierre angulaire de l’étude de la vascularisation en aval du poignet (arcades radio et cubito-palmaires, artères digitales). Elle permet, devant un phénomène de Raynaud, d'identifier une sténose des gros vaisseaux, qui peut être responsable du phénomène de Raynaud. En créant une ischémie de la main par compression des artères ulnaire (cubitale) et radiale, elle permet d’apprécier la fonctionnalité de la circulation digitale, de l’arcade palmaire et d’identifier une occlusion ulnaire ou radiale (Figure 7). * La manoeuvre d’Allen consiste à : 1. comprimer les artères radiale et ulnaire sur le poignet ; 2. demander au patient de faire des mouvements de flexion-extension des doigts avec sa main jusqu’à ce que celle-ci se décolore ; 3. lever la compression vasculaire (une seule artère à la fois, l’artère ulnaire puis l’artère radiale) en regardant bien la face palmaire, une vague d’érythrose se propage normalement de la paume de la main aux pulpes digitales : la main se recolore.

1.6. Examens complémentaires (connaître l’indication de la réalisation d’anticorps antinucléaires (AAN) et de la capillaroscopie) * Dans sa forme typique, en l’absence de tout signe évoquant un phénomène de Raynaud secondaire à l’interroga toire et à l’examen clinique, aucun examen complémentaire ne doit être réalisé pour le diagnostic d’un phéno mène de Raynaud primaire (maladie de Raynaud). * En présence d’un ou plusieurs élément(s) atypique(s) et seulement dans ce cas, sans orientation clinique autre, on demande en première intention (demande/prescription raisonnée et choix d’un examen diagnostique) : - la recherche d’anticorps antinucléaires (test de dépistage d’une maladie auto-immune systémique) : détermination du titre et de l’aspect de la fluorescence nucléaire ; - une capillaroscopie péri-unguéale : elle peut mettre en évidence des éléments orientant vers une microangiopathie organique (mégacapillaires surtout, que l’on observe au cours de la sclérodermie systémique, des connectivités mixtes, et des dermatomyosites ; raréfaction voire désert capillaire au cours de la sclérodermie systémique). * Tout patient présentant un phénomène de Raynaud unilatéral ou asymétrique ou avec une anomalie vasculaire clinique (manoeuvre d’Allen pathologique) ou avec des facteurs de risque d’athérosclérose, en particulier un phé nomène de Raynaud chez un homme de plus de 50 ans, doit avoir une échographie-Doppler artérielle des membres supérieurs. * Au terme de ce bilan de première intention, seront retenus le diagnostic de maladie de Raynaud, de phénomène de Raynaud secondaire ou de phénomène de Raynaud suspect d’être secondaire qui pourra alors nécessiter de pousser les investigations et de revoir le patient annuellement à la recherche de signes de sclérodermie systémique ou d’une autre maladie auto-immune systémique ou d’une autre cause.

2. Acrocyanose_____________________________________ 2.1. Définition d’une acrocyanose * L’acrocyanose est un acrosyndrome vasculaire périphérique permanent en rapport avec une microangiopathie fonctionnelle bénigne. Les extrémités sont froides et moites, parfois oedématiées, siège d’une coloration érythro- sique ou bleutée voire violacée (anomalie de couleur des extrémités), s’effaçant à la vitro-pression (Figure 8).

2.2. Diagnostic clinique * L’acrocyanose est majorée par le froid et la déclivité. Elle se distingue du phénomène de Raynaud par son carac tère permanent (non paroxystique) et surtout par l’absence de phase blanche, syncopale. * Il s’y associe fréquemment un livedo de stase, déclive, prédominant aux membres inférieurs et/ou une hyperhydrose des mains et des pieds. L’acrocyanose ne s’accompagne pas de douleur. * Elle est très fréquente au cours des troubles du comportement alimentaire, chez les personnes de faible indice de masse corporelle (IMC), ou chez le sujet âgé dénutri. * Le diagnostic est clinique et aucune exploration n’est nécessaire.

3. Erythromélalgie et/ou érythermalgie________________ 3.1. Définition * C’est un acrosyndrome vasculaire paroxystique rare. Il touche les extrémités (les pieds plus que les mains) qui deviennent rouges, chaudes et intensément douloureuses (à type de brûlure, de striction) durant quelques minutes à quelques heures (douleur d’un membre). L’immersion dans l’eau froide calme le patient. Cette vasodilatation artériolo-capillaire survient spontanément ou est déclenchée par la chaleur, l’effort et l’orthostatisme.

3.2. Diagnostic clinique * Son diagnostic est clinique et repose sur une association de critères majeurs (évolution par crises, érythème pen dant les crises (anomalie de couleur des extrémités), douleurs très intenses à type de brûlure) (douleur d’un membre (supérieur ou inférieur)) et mineurs (déclenchement au chaud ou par l’exercice, crises calmées par le froid et ou le repos, augmentation de la chaleur locale pendant les crises, sensibilité à l’acide acétyl salicilique). * Bien que les termes « érythromélalgie » et « érythermalgie » soient souvent employés comme synonymes, le terme érythermalgie est utilisé pour la forme idiopathique et le terme d’érythromélalgie lorsque ce phénomène est secondaire aux syndromes myéloprolifératifs (polyglobulie primitive et thrombocytémie essentielle).

a 4. Engelures_______________________________________ 4.1. Définition * Les engelures font partie des acrosyndromes vasculaires à composante trophique. Ce sont des lésions cutanées survenant après une exposition en général prolongée à un froid habituellement modéré (8 à 10°C) mais humide. Elles sont fréquentes dans certaines régions au climat prédisposant et chez les sujets souffrant d’acrocyanose et d’hyperhydrose.

4.2. Diagnostic clinique * Les engelures surviennent chez la femme jeune (Figure 9). Elles sont de survenue saisonnière (automne, hiver), et sont souvent récidivantes. * Leurs localisations préférentielles sont les zones exposées au froid : orteils, plus rarement doigts, mais possibles sur toute zone cutanée exposée au froid ; elles sont aggravées par l’humidité.* Le diagnostic est clinique et repose sur la présence de macules érythémateuses (érythème) puis maculo-papules violacées (anomalie de couleur des extrémités) plus ou moins oedémateuses, d’aspect variable, unique ou mul tiples, souvent alors symétriques. Elles sont douloureuses (douleur d’un membre (supérieur ou inférieur)), sont responsables d’une sensation de brûlure, et sont souvent prurigineuse notamment au réchauffement. * L’évolution est spontanément régressive en quelques semaines (donc plus longue que celle d’un épisode de phé nomène de Raynaud).

5. Ischémie digitale_________________________________ 5.1. Définition * L’ischémie digitale résulte d’un déficit de la perfusion sanguine en rapport avec des lésions artérielles. Elle peut être transitoire (parfois plus de 30 minutes), ou permanente avec trouble trophique pulpaire (formes symptoma tiques les plus fréquentes).

5.2. Diagnostic clinique * L’ischémie digitale se caractérise par un doigt froid, douloureux (douleur d’un membre (supérieur ou infé rieur)) et blanc ou cyanique (anomalies de couleur des extrémités) pendant une période prolongée, habituelle ment de plusieurs jours. Le temps de recoloration de la pulpe est allongé. Lorsque la revascularisation n’est pas assurée rapidement, les troubles trophiques peuvent survenir : infarctus péri-unguéal, ulcération (ulcère cutané), nécrose digitale (Figure 10), plus au moins étendue avec un aspect parfois trompeur de pseudo-panaris. Il existe alors un risque d’infection locale. * Les nécroses digitales des mains sont beaucoup plus rares que les nécroses d’orteils.* Les artériopathies des membres supérieurs ont une sémiologie variée : claudication, phénomène de Raynaud, ischémie distale, abolition d’un pouls, souffle vasculaire. Elles peuvent toucher les gros vaisseaux à destination des membres ou les vaisseaux plus distaux. Les mécanismes peuvent être : - emboliques : > embole d’origine cardiaque, cause la plus fréquente ; > embole provenant d’une plaque athéromateuse, chez un patient ayant des facteurs de risque de maladie cardio-vasculaire ; > maladie des emboles de cholestérol responsable d’une ischémie très distale. - artériopathies inflammatoires : vascularites des gros vaisseaux ; - artériopathies compressives ou de causes diverses : maladie de Buerger, compressions mécaniques (kystes, côte surnuméraire, syndrome du défilé). - microcirculatoires non athéromateux : sclérodermie systémique, syndrome des anticorps anti-phospholipides.

* On décrit quatre grands modèles de relation entre le médecin et le malade, en fonction de l’autonomie décision nelle du patient et de la manière de prendre en compte sa perspective : - paternaliste : le soignant prend les décisions qu’il juge, de son point de vue, bonnes pour le malade ; - interprétatif : le soignant aide la patient à exprimer ses valeurs et préférences, puis prend les décisions qu’il juge bonnes de ce point de vue ; - informatif : le soignant informe le malade et le laisse prendre seul les décisions ; - - délibératif : le soignant aide le malade à élaborer son point de vue et à choisir les décisions adaptées (décision partagée).

FICHE DE SYNTHÈSE * L’approche contemporaine de ia relation médecin-malade considère le patient comme un acteur de soins à part entière, et favorise son implication en tant que personne autonome dans la mesure où il le souhaite, en interdépendance avec les différents professionnels de la santé. * Dans sa relation avec le patient, le médecin devrait prendre en compte les aspects personnels, inter personnels et sociaux avec la même attention critique que les aspects somatiques et biologiques. * Une telle perspective est notamment essentielle dans la prise en charge des maladies chroniques, pour lesquelles les modèles exclusivement biocliniques sont souvent en échec. * Dans ce cadre, les différentes actions qui concourent à l’information et à la formation du patient s’efforcent de prendre en compte sa perspective, fondée sur l’expérience personnelle et des savoirs profanes.

L’endocardite infectieuse correspond à une inflammation d’origine infectieuse de l’endocarde valvulaire ou d’un matériel prothétique intracardiaque (prothèse valvulaire, pacemaker ou défibrillateur). * A la faveur d’une bactériémie, des bactéries vont adhérer à une valve cardiaque le plus souvent lésée (valvulopathie sous-jacente responsable de dépôts fibrino-plaquettaires initialement stériles), s’y multiplier et former une végétation constituée d’amas de fibrine, de plaquettes et de micro-organismes. Pour adhérer, les bactéries doivent posséder des facteurs d’adhésion, qui sont surtout retrouvés chez les cocci à Gram positif, expliquant que ces bac téries constituent la grande majorité des agents responsables d’endocardites infectieuses.

Les conséquences de l’endocardite peuvent être : - locales : > fuites valvulaires le plus souvent par perforation dans la zone infectée. Si elles sont importantes, elles peuvent provoquer une insuffisance cardiaque ; > lésions péri-valvulaires : il peut s’agir d’une extension locale de l’infection au niveau de l’anneau valvulaire responsable d’abcès de l’anneau (aortique ou mitral) qui sont d’une part difficilement accessibles à l’antibiothérapie et d’autre part potentiellement responsables de blocs auriculo-ventriculaires lorsqu’ils atteignent les faisceaux de conduction. Il peut également s’agir, beaucoup plus rarement, d’une fistule correspondant à la communication anormale de deux cavités cardiaques à travers une perforation (par exemple fistule aorte-oreillette gauche) ; > l’obstruction valvulaire par une végétation très volumineuse est beaucoup plus rare. - emboliques : par migration d’une partie des végétations, causant alors selon la localisation de l’embolie un accident vasculaire cérébral (AVC), un infarctus du myocarde, une ischémie de membre, un infarctus rénal ou splénique, une embolie pulmonaire (en cas d’endocardite du coeur droit). Le risque embolique est d’autant plus élevé que la végétation est volumineuse. Ces infarctus peuvent s’abcéder dans un second temps ; - septiques : la bactériémie soutenue peut être responsable de localisations septiques secondaires (arthrites septiques, spondylodiscite, plus rarement abcès cérébral) ; - immunologiques : par dépôts de complexes immuns circulants dans les endocardites subaiguës (vascularite cutanée (purpura/ecchymoses/hématome), glomérulonéphrite (analyse de la bandelette urinaire, analyse d’un examen cytobactériologique des urines (ECBU), analyse du sédiment urinaire), arthralgies (douleurs articulaires)). - survenue d’anévrysmes mycotiques qui sont des anévrysmes artériels, classiquement attribués à des phénomènes auto-immuns (vascularite des vasa vasorum de la paroi artérielle) mais correspondant plus probablement à une érosion artérielle au contact des migrations emboliques. Quel que soit leur mécanisme, le risque principal de ces anévrysmes est la rupture (provoquant par exemple un AVC hémorragique).

2.2. Situations à risque d’endocardite infectieuse (cardiopathie du groupe A, présence de matériel intra-cardiaque, bactériémie à cocci Gram positif) * Les principaux facteurs favorisants sont : - certaines cardiopathies sous-jacentes (Tableau 1), identifiées chez 60 % des patients présentant une endocardite. Au premier rang se trouve les patients porteurs d’une prothèse valvulaire ; - la présence de dispositif électrophysiologique intra-cardiaque (pace maker, défibrillateur). L’endocardite se développe alors sur les sondes intra-cardiaques du matériel ; - toutes les situations favorisant les bactériémies à cocci à Gram positif : > la toxicomanie par voie intra-veineuse, avec une atteinte préférentielle de la valve tricuspide ; > l’hémodialyse chronique ; > les dispositifs invasifs intra-vasculaires (cathéter central, port à cath pour chimiothérapie, cathéter de dialyse...) responsables de la part croissante d’endocardites à staphylocoques liées au soins ; > la réalisation de gestes invasifs ; > le diabète, surtout en cas de lésions cutanées (staphylocoques) ; > une mauvaise hygiène bucco-dentaire (streptocoques).

1. CARDIOPATHIES À HAUT RISQUE D’ENDOCARDITE INFECTIEUSE * Prothèses valvulaires (mécaniques, homogreffes ou bioprothèses) * Cardiopathies congénitales cyanogènes non opérées * Antécédents d’endocardite infectieuse

2.3. Cardiopathies à risque d’endocardite infectieuse du groupe B * L’endocardite peut également survenir sur des valves natives, le plus souvent lésées (valvulopathie dégénéra tive du sujet âgé, rhumatisme articulaire aigu de plus en plus rare dans les pays industrialisés), ou sur certaines autres cardiopathies favorisantes. * Ainsi, les cardiopathies à risque modéré d’endocardite infectieuse sont les suivantes : - insuffisance aortique ou mitrale, rétrécissement aortique ; - prolapsus de la valve mitrale avec insuffisance mitrale et/ou épaississement valvulaire, - bicuspidie aortique ; - cardiopathies congénitales non cyanogènes (sauf communication inter-auriculaire, non à risque) ; - cardiomyopathie hypertrophique obstructive (avec souffle à l’auscultation).

3.1. Principaux agents infectieux à l’origine d’endocardite infectieuse (bactéries, levures) * Les endocardites infectieuses sont le plus souvent monomicrobiennes (Tableau 2). Tableau 2. PRINCIPAUX AGENTS INFECTIEUX RESPONSABLES D’ENDOCARDITE INFECTIEUSE, PAR ORDRE DÉCROISSANT * Streptocoques (surtout oraux d’origine bucco-dentaire et Streptococcus gallolyticus du groupe D d’origine digestive), qui représentent près de la moitié des cas * Staphylococcus aureus (origine cutanée), dont la part augmente, en rapport avec les soins invasifs * Staphylocoques à coagulase négative * Entérocoques (devant faire chercher une origine digestive ou urinaire) * Beaucoup plus rarement : autres bactéries, champignons (surtout levures type Candida sp.)

Dans 5 % des cas, aucun microorganisme n’est identifié. On parle alors d’endocardite à hémocultures négatives, dont les principales causes sont : - une endocardite décapitée par l’administration d’antibiotiques avant la réalisation des hémocultures : il s’agit de loin de la principale cause ; - des bactéries nécessitant des milieux spécifiques de culture : streptocoques déficients nutritionnels (Abiotrophia, Granulicatella), bactéries du groupe HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella et Kingella) qui sont des petits bacilles dont la culture est lente et nécessitent de garder les flacons d’hémocultures de manière plus prolongée, Brucella sp., Légionella pneumophila, champignons, mycobactéries... - des bactéries très difficiles à cultiver, principalement Coxiella burnetii et Bartonella sp. (plus rarement Chlamydiae sp., Mycoplasma sp., Tropheryma whipplei) qui seront mises en évidence par sérologie ou bien par polymerase chain reaction (PCR) sur le matériel chirurgical.

3.2. Portes d’entrée en fonction de l’agent infectieux * Le type de microorganisme isolé orientera vers une ou plusieurs portes d’entrée possibles (source de la bactérié mie), qu’il faudra chercher et éradiquer pour permettre la guérison de l’infection et la prévention des récidives (voir paragraphe 10.3). * Les portes d’entrée suivantes devront être recherchées : - bucco-dentaire ou ORL (soins dentaires, mauvais état bucco-dentaire) en cas de streptocoques oraux ; - digestive (en particulier tumeur colique) ou uro-génitale en cas d’entérocoque ou de Streptococcus gallolyticus du groupe D ; - cutanée (perfusion, cathéter, dermatose staphylococcique, toxicomanie intra-veineuse (IV)) en cas d’isolement d’un staphylocoque.

4. Signes cliniques évocateurs d’endocardite infectieuse * Le diagnostic repose sur une association d’arguments cliniques, biologiques et écho-cardiographiques. * Toute fièvre (hyperthermie/fièvre) inexpliquée chez un patient ayant une valvulopathie doit faire rechercher une endocardite. * La présentation initiale est polymorphe. * On distingue schématiquement : - les formes subaiguës : la classique endocardite subaiguë d’Osler, le plus souvent à streptocoque ou à entérocoque, évoluant sur plusieurs semaines, accompagnée d’une fièvre > 8 jours, d’une altération marquée de l’état général et de phénomènes auto-immuns (dépôts de complexes immuns circulants au niveau vasculaire cutané et glomérulaire rénal) ; - les formes aiguës, notamment à Staphylococcus aureus, marquées par un sepsis au premier plan associé à des signes d’insuffisance cardiaque et à un risque important d’AVC (déficit neurologique sensitif et/ou moteur).

* Les principaux signes cliniques à chercher sont : - signes infectieux : fièvre (hyperthermie/fièvre), frissons, syndrome septique ; - signes cardiologiques : apparition/modification d’un souffle (découverte d’anomalies à l’auscultation cardiaque), signes d’insuffisance cardiaque par fuite valvulaire importante (dyspnée) ; - signes extracardiaques : > cutanés : * Purpura (purpura/ecchymoses/hématome) évoluant par poussées et siégeant au niveau des conjonctives, sur la muqueuse buccale, sur les membres inférieurs ; * Faux-panaris d’Osler = nodosités rouges ou violacées surtout sur la pulpe des doigts, fugaces : rare mais pathognomonique ; * Placards érythémateux palmo-plantaires de Janeway (rares) (érythème). > tâches de Roth (hémorragies associées à des exsudats blanchâtres) au fond d’oeil ; > signes articulaires fréquents : arthralgies (douleurs articulaires), myalgies ; > splénomégalie; > neurologiques : l’AVC d’origine embolique (lésions souvent multiples) est un mode de révélation fréquent de l’endocardite. Ainsi, un déficit neurologique brutal (déficit neurologique sensitif et/ou moteur) chez un patient fébrile doit faire chercher une endocardite (Figure 1).

Attention, les formes cliniques trompeuses sont fréquentes : * fièvre (hyperthermie/fièvre) nue : toute fièvre inexpliquée chez un patient valvulaire doit faire suspecter une endocardite ; * splénomégalie isolée ; * arthralgies (douleurs articulaires), lombalgies (par spondylodiscite associée) ; * des signes de vascularite sont possibles dans les endocardites subaiguës.

A 5.1. Démarche initiale du diagnostic microbiologique * Les éléments clés du diagnostic microbiologique sont les hémocultures : elles permettent dans 95 % des cas d’identifier le germe en cause. Elles sont indispensables et doivent être réalisées avant toute antibiothérapie (hémoculture positive) : * trois prélèvements pour cultures aéro-anaérobies, au cours des premières heures ; à renouveler à 72 h en cas de négativité ; * à effectuer y compris en l’absence de fièvre ou de frissons ; * il est essentiel de bien remplir le flacon, la quantité de sang prélevée conditionnant la sensibilité de l’examen ; * prévenir le laboratoire d’une suspicion d’endocardite infectieuse, de façon à ce qu’il conserve les hémocultures quinze jours (pour la recherche de germes à croissance lente) ; * chez un patient en choc septique, les hémocultures ne doivent pas retarder le début de l’antibiothérapie ; 1 seule hémoculture est alors effectuée avant d’initier le traitement en urgence. * L’endocardite infectieuse étant une infection endovasculaire, la bactériémie est quasi permanente. Donc 3 hémo cultures réalisées avant toute antibiothérapie suffisent à faire le diagnostic dans la grande majorité des cas.

* Par ailleurs, certaines anomalies biologiques non spécifiques sont habituelles au cours de l’endocardite infec tieuse ; on rencontre en particulier : - un syndrome inflammatoire (élévation de la protéine C-réactive (CRP) et du fibrinogène, hyperleucocytose) (syndrome inflammatoire aigu ou chronique, élévation de la protéine C-réactive (CRP)) ; - en cas de choc septique, des signes en rapport avec son retentissement multiviscéral : thrombopénie par CIVD, insuffisance rénale aiguë (créatinine augmentée), hyperlactatémie...

- des complications immunes dans les endocardites subaiguës : glomérulonéphrite pauci-immune (hématurie et protéinurie (analyse de la bandelette urinaire), insuffisance rénale éventuelle (créatinine augmentée)), positivité possible du facteur rhumatoïde, des anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) (non spécifiques), consommation de la voie classique du complément (baisse du CH50 et du C4), éventuellement du C3 par recrutement de la voie alterne.

B 5.2. Démarche du diagnostic microbiologique quand les hémocultures initiales sont négatives * En cas de négativité des hémocultures, il faudra chercher le micro-organisme responsable de l’endocardite en réalisant des examens de deuxième intention : - des tests sérologiques sanguins (sérologies Brucella, Bartonella, Coxiella Burnetii, Tropheryma Whipplei, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Rickettsia) ; - la culture et l’examen histologique sur les prélèvements d’emboles, d’abcès ou de chirurgie cardiaque (si le patient est opéré, ce qui correspond à la moitié des cas). Si la culture du prélèvement peropératoire est négative, la recherche d’ADN bactérien ou fongique sera effectuée par PCR.

6. Intérêt et limites de léchographie cardiaque__________ A 6.1. Démarche initiale du diagnostic échocardiographique en cas de suspicion d’endocardite infectieuse * L’échographie cardiaque doit être réalisée en urgence dès la suspicion d’endocardite infectieuse. Il s’agit de l’exa men clé du diagnostic avec les hémocultures : - échographie transthoracique (ETT) : examen de première intention car rapide, non invasif, aisément accessible dans de nombreux centres ; - échographie transoesophagienne (ETO) : sa sensibilité est meilleure pour la détection de végétations que l’ETT (> 90 % versus 70 % pour l’ETT) ainsi que pour la mise en évidence d’abcès péri valvulaires. * L’ETO est indispensable en complément de l’ETT si : - l’ETT est peu contributive (patient peu échogène) ; - l’ETT affirme ou suspecte une endocardite infectieuse ; - le patient est porteur d’une prothèse valvulaire (cône d’ombre en ETT gênant l’examen, fréquence des lésions para valvulaires) ; - l’ETT ne retrouve pas d’argument pour une endocardite mais que la suspicion clinique est forte.

6.2. Arguments échocardiographiques du diagnostic d’endocardite infectieuse * L’échographie cardiaque met en évidence les végétations (masses intracardiaques de formes et de tailles variables appendues aux valves), les perforations valvulaires responsables de fuites dont la quantification sera effectuée, et les lésions péri valvulaires (abcès de l’anneau en particulier aortique, fistule). * En cas d’endocardite sur prothèse, une fuite para prothétique peut survenir par désinsertion partielle de l’anneau. * L’échographie mettra également en évidence la cardiopathie sous-jacente si elle est méconnue et son retentissement.

7.1. Stratégie d’examens complémentaires au cours des endocardites * La hiérarchisation des examens complémentaires est fonction de l’état clinique du patient (hémocultures, écho cardiographie, autres examens complémentaires). * Les examens clé du diagnostic d’endocardite infectieuse sont l’échographie cardiaque et les hémocultures. Quel que soit l’état clinique du patient, ces examens doivent être réalisés en urgence en cas de suspicion d’endocardite infectieuse, pour deux raisons : - l’état clinique du patient peut se détériorer rapidement et l’échographie cardiaque permettra de poser l’indication d’une chirurgie en urgence ; - toute confirmation diagnostique d’endocardite nécessitera la mise en route le plus précocement possible d’une antibiothérapie adaptée (prescrire un anti-infectieux). * La réalisation d’autres examens d’imagerie a essentiellement pour but de rechercher des complications embo liques ou septiques de l’endocardite infectieuse. * Une imagerie cérébrale (tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM)) doit être effectuée en cas de déficit neurologique mais elle est également recommandée chez tous les patients à la recherche d’un AVC infraclinique ischémique ou hémorragique. Des précautions doivent être prises si le patient est porteur d’une prothèse valvulaire mécanique : le scanner est alors souvent préféré. * Une TDM thoraco-abdomino-pelvienne est également recommandée à la recherche d’infarctus rénaux et splé niques. Si cet examen peut apporter des éléments diagnostiques en mettant en évidence des localisations embo liques, ces dernières ne nécessitent dans la très grande majorité des cas aucune prise en charge spécifique. * Les autres examens sont effectués en cas de signes d’appel (IRM rachidienne si suspicion de spondylodiscite...). * Deux examens d’imagerie cardiaque ont pris une place de plus en plus importante ces dernières années dans le diagnostic des endocardites sur prothèses ou sur matériel intracardiaque : - la tomographie par émission de positons (TEP) au 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) (TEP-TDM) qui peut mettre en évidence d’un hypermétabolisme dans la zone infectée ; - la TDM cardiaque, très utile pour la mise en évidence des abcès périvalvulaires des endocardites sur prothèses. * Le polymorphisme de la maladie et les difficultés diagnostiques ont conduit à proposer des critères permettant de formaliser le diagnostic d’endocardite. La classification de référence est celle de l’université de Duke, modifiée par Li puis par la société européenne de cardiologie (Tableau 3).

u 3. CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DES ENDOCARDITES (CRITÈRES DE DUKE) Endocardite certaine * Critères histopathologiques : - micro-organismes retrouvés à la culture ou à l’examen histologique d’une végétation, d’une végétation ayant embolisé, ou d’un abcès intracardiaque - lésions histologiques (végétation ou abcès) montrant un aspect d’endocardite active * Critères cliniques, utilisant les définitions spécifiques du tableau suivant : - deux critères majeurs ou - un critère majeur et trois critères mineurs ou - cinq critères mineeurs Endocardite possible 1 critère majeur ou 3 critères mineurs Endocardite exclue Diagnostic alternatif certain expliquant les signes cliniques ou Résolution des manifestations cliniques avec une antibiothérapie < quatre jours ou Absence de preuve histologique à l’autopsie ou à la chirurgie, après un traitement antibiotique < quatre jours Absence de critère d’endocardite possible, définie au-dessus

DÉFINITIONS DES CRITÈRES MAJEURS ET MINEURS Critères majeurs Hémocultures positives : * Micro-organismes typiques d’une endocardite, isolés d’au moins deux hémocultures distinctes : - Streptococcus viridans, Streptococcus bovis, groupe HACEK ou - Staphylococcus aureus ou - Enterococcus sp. d’acquisition communautaire, en l’absence de foyer primitif * Micro-organismes susceptibles de causer une endocardite et isolés à partir d’une bactériémie persistante définie par : - au moins deux hémocultures positives prélevées à plus de 12 h d’intervalle ou - trois hémocultures sur trois ou la majorité des hémocultures si plus de quatre hémocultures distinctes ont été prélevées et que l’intervalle séparant la première de la dernière soit > 1 h * Une hémoculture positive à Coxiella burnetii ou un titre d’IgG antiphase I > 1/800 Imagerie en faveur d’une endocardite : * Échocardiographie montrant des lésions caractéristiques d’endocardite définies par : - une masse intracardiaque oscillante sur une valve ou l’appareil annulaire, ou sur le trajet d’un jet de régurgitation, ou sur du matériel implanté en l’absence d’explication anatomique alternative ou - un anévrysme ou une perforation valvulaire ou - une image compatible avec un abcès, un faux anévrysme ou une fistule ou - une déhiscence prothétique partielle récente * Lésions para-valvulaires au scanner cardiaque * Fixation anormale péri-prothètique au PET-scanner (plus de 3 mois après la chirurgie) ou à la scintigraphie aux leucocytes marqués Critères mineurs * Prédisposition : cardiopathie à risque, ou toxicomanie intraveineuse * Fièvre, température > 38 °C * Phénomènes vasculaires : embolie artérielle (y compris si détectée au scanner thoraco-abdominal), infarctus pulmonaire septique, anévrisme mycotique, hémorragie intracrânienne, hémorragies conjonctivales, purpura de Janeway * Phénomènes immunologiques : glomérulonéphrite, faux panaris d’Osler, taches de Roth, facteur rhumatoïde * Arguments microbiologiques : hémocultures positives mais ne satisfaisant pas aux critères majeurs notés au* dessus ou des preuves sérologiques d’infection active avec un organisme susceptible de causer une endocardite * Sont exclus : une seule hémoculture positive à staphylocoque coagulase négative ou à des micro-organismes non responsables d’endocardite.

b 8. Principales localisations emboliques au cours________ des endocardites infectieuses, pronostic et suivi des endocardites infectieuses * Les principales complications d’une endocardite sont les suivantes : - les complications cardiaques : elles sont la première cause de mortalité. Il s’agit le plus souvent d’insuffisance cardiaque (dyspnée) par fuite valvulaire importante qui nécessite alors une prise en charge chirurgicale urgente. Un bloc auriculo-ventriculaire à l’électrocardiogramme doit faire rechercher un abcès septal qui complique plus fréquemment les endocardites aortiques. Un infarctus du myocarde par embolie coronaire est beaucoup plus rare ; les complications neurologiques : les AVC ischémiques emboliques (déficit neurologique sensitif et/ou moteur) sont observés dans 20-30 % des endocardites et font souvent partie de la présentation conduisant le patient à l’hôpital. Ils constituent avec l’insuffisance cardiaque une des complications les plus fréquentes et les plus graves de l’endocardite. Les hémorragies cérébrales sont plus rares, par rupture d’un anévrysme mycotique ou transformation hémorragique d’un AVC embolique initialement ischémique. Les abcès cérébraux sont plus rares. Des réactions méningées sont possibles, le plus souvent aseptiques ; - le sepsis ou le choc septique, en particulier dans les endocardites aiguës à staphylocoque doré ; - les principales autres complications sont : > les infarctus ou abcès spléniques ou rénaux ; > l’ischémie de membre de mécanisme embolique ; > les arthrites ou spondylodiscites (douleurs articulaires) ; > les embolies et/ou abcès pulmonaires d’une endocardite du coeur droit. les anévrismes infectieux, dits « mycotiques » ; ils peuvent se rompre, occasionnant des tableaux hémorragiques. C’est une des raisons pour lesquelles les traitements anticoagulants efficaces doivent être évités en cas d’endocardite sauf indication impérative (prothèse mécanique). l’insuffisance rénale (créatinine augmentée) : une dégradation de la fonction rénale est fréquemment observée chez les patients atteints d’endocardite, d’origine plurifactorielle : glomérulonéphrite pauci-immune, produits de contraste iodé, infarctus rénal, toxicité des antibiotiques en particulier des aminosides, sepsis, circulation extra-corporelle lors de la chirurgie cardiaque. - la persistance d’un syndrome fébrile, septique ou inflammatoire doit faire évoquer : > un traitement antibiotique non adapté ou doses insuffisantes ; » la persistance de la porte d’entrée ; > une lymphangite sur cathéter veineux ; > une complication thromboembolique ; > une localisation secondaire septique (abcès) ; > une allergie aux antibiotiques. * L’endocardite infectieuse est une affection grave, grevée d’une mortalité de 20 % environ (50 % en réanimation).

9.1. Endocardite sur prothèse valvulaire * Les endocardites sur prothèses sont séparées en précoces (< 1 an après la chirurgie) et tardives (> 1 an). Les endocardites précoces sont liées à la contamination péri opératoire et sont dues essentiellement à des Staphylococcus aureus ou des staphylocoques à coagulase négative. Les endocardites tardives se rapprochent de celles des endocardites sur valve native et leur microbiologie est comparable (streptocoques, entérocoques, staphylocoques sensibles à la méticilline). * La caractéristique principale de ces endocardites sur prothèses est la fréquence des abcès de l’anneau, en parti culier en position aortique. Le risque de ces abcès comporte la survenue de troubles conductifs, la fistulisation, la croissance et l’échec de l’antibiothérapie, mais surtout la déhiscence para prothétique responsable d’une fuite para valvulaire. * L’ETO a une place diagnostique importante, de même que la TEP-TDM et la TDM cardiaque. * L’antibiothérapie probabiliste repose sur la vancomycine et la gentamicine. Ce traitement est ensuite adapté en fonction du résultat des hémocultures et poursuivi au moins six semaines. * Les indications opératoires sont les mêmes que dans les endocardites sur valves natives mais leur pronostic est plus sévère.

9.2. Endocardite sur dispositif électrophysiologique intracardiaque (pace-maker et défibrillateur) * Ces endocardites correspondent à l’infection des électrodes, de la valve tricuspide et/ou de l’endocarde au contact des électrodes. Les bactéries en cause sont essentiellement des staphylocoques (staphylocoque coagulase négative, S. aureus), ou des bactéries commensales de la peau (Propionibacterium acnés par exemple). Un patient porteur d’un pace-maker ayant une bactériémie à staphylocoque ou bien une endocardite gauche doit être considéré comme ayant une endocardite sur ce matériel. L’ETO et la TEP-TDM sont particulièrement utiles en cas de doute dans la démarche diagnostique. La fréquence des embolies pulmonaires est comprise entre 30 et 40 % des cas. Le traitement comprend une antibiothérapie et l’ablation systématique du matériel infecté.

9.3. Endocardite droite * L’endocardite du coeur droit (essentiellement de la valve tricuspide) est rare (inférieure à 10 %) sauf dans cer taines populations (toxicomanes intraveineux (IV), porteurs de stimulateurs cardiaques, présence d’un cathéter veineux central). Elle peut se compliquer d’insuffisance cardiaque droite par fuite tricuspide et d’embolies/abcès pulmonaires.

10. Principes du traitement et antibiothérapie___________ recommandée * Le traitement des endocardites infectieuses doit être mis en route en urgence chez un patient hospitalisé. Il doit être discuté de façon pluridisciplinaire entre internistes/infectiologues, microbiologistes, cardiologues, chirur giens cardiaques, radiologues et anesthésistes-réanimateurs, constituant « l’équipe endocardite ».Le traitement repose sur : - l’antibiothérapie (prescrire un anti-infectieux) ; - la discussion de la chirurgie cardiaque ; - la prise en charge des complications ; - la recherche et le traitement de la porte d’entrée infectieuse.

10.1. Traitement médical : principes du traitement antibiotique des endocardites infectieuses * L’antibiothérapie doit être bactéricide, parentérale à la phase initiale, à fortes doses, et prolongée. La durée d’anti biothérapie est le plus souvent de 4 à 6 semaines sur valve native et de 6 semaines sur prothèse (prescrire un anti-infectieux). * Le choix de l’antibiothérapie (Tableau 4) est guidé par les résultats microbiologiques : microorganisme respon sable, sensibilité aux antibiotiques (antibiogramme et concentrations minimales inhibitrices), Identifier une urgence: une antibiothérapie probabiliste sera mise en route en urgence, une fois les prélèvements des hémocultures effectués, dans les cas suivants : sepsis grave, instabilité hémodynamique, indication de chirurgie valvulaire urgente, diagnostic certain d’endocardite infectieuse avec échographie cardiaque retrouvant des critères majeurs en faveur du diagnostic. * Dans les autres cas, l’antibiothérapie est adaptée aux résultats microbiologiques.

MOLÉCULES DE CHOIX EN FONCTION DE LA BACTÉRIE IDENTIFIÉE Bactérie identifiée Staphylococcus aureus Streptocoque Entérocoque Pénicilline M Amoxicilline (ou ceftriaxone )* ± gentamicine Amoxicilline + gentamicine (ou amoxicilline + )* ceftriaxone Bactéries du groupe HACEK Cefotaxime ou ceftriaxone * * *Céphalosporine de 3e génération. HACEK : Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella et Kingella.

Allergie ou résistance Vancomycine Vancomycine Vancomycine + gentamicine Ciprofloxacine * Les aminosides sont de moins en moins utilisés dans le traitement des endocardites en raison de leur néphrotoxi- cité. La gentamicine reste utilisée dans les endocardites à entérocoque ou dans les endocardites à staphylocoque sur prothèse en une injection quotidienne pour une durée ne dépassant le plus souvent pas 15 jours en surveillant les dosages résiduels du médicament.

10.2. Traitement chirurgical * Choix préférentiel Allergie ou résistance Vancomycine Vancomycine Vancomycine + gentamicine Ciprofloxacine Environ la moitié des endocardites nécessite une prise en charge chirurgicale. * Les indications chirurgicales de l’endocardite du coeur gauche sont : - l’insuffisance cardiaque en rapport avec une fuite valvulaire importante ; - le non-contrôle de l’infection avec persistance au-delà de 7 à 10 jours d’hémocultures positives malgré une antibiothérapie adaptée ; - l’abcès péri-valvulaire ou la fistule ;- la prévention du risque embolique dans les situations suivantes : » persistance de végétations >10 mm après un ou plusieurs événements emboliques ; > végétation >10 mm associée à une fuite valvulaire importante ; > végétation >15 mm. * Le geste chirurgical consistera le plus souvent en un remplacement valvulaire avec pose d’une prothèse valvu laire. * La principale contre-indication opératoire est un AVC hémorragique (une anticoagulation est indispensable à la réalisation d’une circulation extra-corporelle). * Le rapport bénéfice-risque d’une prise en charge chirurgicale sera évalué au cas par cas au sein de l’équipe d’endocardite.

10.3. Prise en charge de la porte d’entrée * La porte d’entrée doit systématiquement être cherchée et traitée pour éviter la récidive (Tableau 5). Tableau 5. PORTE D’ENTRÉE ET EXAMENS À RÉALISER POUR L’IDENTIFIER EN CAS D’ENDOCARDITE LIÉE AUX GERMES LES PLUS FRÉQUEMMENT RENCONTRÉS Bactéries Streptocoques oraux Streptococcus gallolyticus du groupe D Entérocoques Staphylococcus aureus et staphylocoques à coagulase négative Porte d’entrée Bucco-dentaire/ORL Digestive (rechercher un cancer du colon) Digestive ou uro-génital Peau (perfusion, cathéter, dermatose staphylococcique, toxicomanie IV...) Examens complémentaires à faire en plus de l’examen clinique Panoramique dentaire, examen dentaire stomatologique Coloscopie ECBU, Echographie, ± TDM, coloscopie Culture cathéter ± doppler Hémocultures couplées si cathéter central ECBU : examen cytobactériologique des urines ; IV : intra-veineuse ; TDM : tomodensitométrie.

11. Prévention des endocardites infectieuses____________ * L’objectif de la prophylaxie antibiotique est de prévenir l’endocardite infectieuse chez des patients à haut risque en cas de geste particulièrement à risque de bactériémie. Il faut obtenir un pic sérique d’antibiotique pendant le geste (prise Ih avant, per os) et utiliser des antibiotiques actifs sur les germes fréquemment en cause (en particulier les streptocoques oraux).11.1. Populations à risque * L’antibioprophylaxie de l’endocardite infectieuse n’est justifiée que chez les patients : - porteurs de prothèse valvulaire ; - ayant un antécédent d’endocardite infectieuse ; - porteurs d’une cardiopathie congénitale cyanogène non corrigée ou corrigée incomplètement ou pendant les 6 mois après correction ; ET qui doivent avoir les soins suivants : - geste nécessitant une manipulation de la gencive ou de la région péri-apicale ou une effraction muqueuse. * Dans les autres situations, et notamment pour les autres cardiopathies, ou les procédures portant sur les voies aériennes, digestives, urinaires, ou les procédures cutanées, l’antibioprophylaxie n’est aujourd’hui plus recom mandée.11.2. Modalités de l’antibiothérapie prophylactique * Amoxicilline per os dans l’heure précédant le geste. En cas d’allergie aux béta-lactamines : clindamycine.

11.3. Education thérapeutique du patient à risque * Chez les patients à risque, l’éducation (consultation de suivi et éducation thérapeutique d’un patient avec un antécédent cardiovasculaire) doit porter sur : - le maintien d’un bon état dentaire, avec des mesures d’hygiène régulière et des consultations chez le dentiste une à 2 fois par an ; - la surveillance cutanée avec une désinfection de toute lésion ; les gestes non indispensables qui entraînent une effraction cutanée (piercings, tatouages...) sont déconseillés ; - l’éviction des gestes invasifs non indispensables ; - un suivi cardiologique régulier ; - la nécessité de consulter un médecin en cas de syndrome infectieux ; - le port d’une carte à risque d’endocardite à présenter avant tout soin dentaire.

FICHE DE SYNTHÈSE * L’endocardite infectieuse est une maladie rare mais grave. * La triade fièvre, souffle cardiaque et altération de l’état général est typique mais les signes cliniques sont souvent trompeurs et la présentation polymorphe. Les signes extracardiaques évocateurs sont à rechercher systématiquement. * Les endocardites décapitées sont la première cause d’endocardite à hémocultures négatives. * Dans les formes subaiguës, une splénomégalie ou des polyarthralgies sont d’excellents signes, aspécifiques mais qui doivent faire rechercher une endocardite infectieuse. * Les signes cutanés doivent être minutieusement recherchés car ils peuvent mener au diagnostic. * Toute fièvre chez un patient valvulaire ou porteur d’une prothèse valvulaire doit faire suspecter une endocardite infectieuse. * Les hémocultures et l’échocardiographie sont les pierres angulaires du diagnostic. * Les complications emboliques sont fréquentes. * Le traitement repose sur l’antibiothérapie systémique adaptée au germe identifié, qui doit être bac téricide et prolongée. * La chirurgie cardiaque doit être discutée surtout en cas de complications, de grosse végétation ou d’évolution défavorable. * La prévention de l’endocardite infectieuse est limitée aux patients à haut risque avec gestes den taires à haut risque.

Définition d’une fièvre prolongée « classique »________ * La fièvre prolongée « classique » (fièvre/hyperthermie) survient chez un sujet sans terrain particulier, et est définie par trois critères : - température > 38,3°C à plusieurs reprises ; - depuis > 3 semaines ; - sans cause identifiée après investigations appropriées menées durant trois jours d’hospitalisation ou après trois consultations. Il n’y a pas de liste pré-établie et définitive de ces investigations qui varient selon le contexte clinique de chaque patient. * Cette définition a été établie pour l’inclusion des patients dans les travaux de recherche mais doit être adaptée selon la situation clinique : un patient ayant 38°C et un syndrome inflammatoire persistant (syndrome inflam matoire aigu ou chronique) sera, en pratique, pris en charge comme une fièvre prolongée. * Il est important de rappeler que la température doit être prise uniquement au repos (une température de 38°C après un effort l’été en plein soleil n’est pas anormale). * La fièvre prolongée est dite « classique », afin de la distinguer des fièvres prolongées survenant chez des sujets ayant des terrains particuliers : infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), séjour hospitalier, neutropénie... Dans ces contextes spécifiques, la prise en charge d’une fièvre prolongée fera évoquer rapidement certaines hypothèses rarement envisagées de prime abord en cas de fièvre prolongée classique (par exemple, une cryptococcose chez un patient ayant une infection par le VIH au stade SIDA).

2. Principales catégories de causes de fièvres prolongées * Les trois principales catégories de causes de fièvres prolongées sont les suivantes : - infectieuses; - néoplasiques ; - et inflammatoires non infectieuses. * Historiquement, les causes infectieuses étaient les plus fréquentes. C’est encore le cas, notamment dans les pays en développement. Dans les autres pays, les causes infectieuses sont devenues proportionnellement moins fré quentes, et ce sont les causes néoplasiques et inflammatoires qui dominent.

3. Principaux signes cliniques dans l’enquête étiologique d’une fièvre prolongée * L’examen clinique est une étape essentielle de l’enquête étiologique. * Il est recommandé de répéter l’interrogatoire et l’examen physique, le point d’appel clinique décisif pour le dia gnostic n’étant souvent trouvé qu’après plusieurs examens. * Il n’existe pas d’algorithme validé permettant de décrire la séquence des signes cliniques et paracliniques à chercher pour aboutir au diagnostic étiologique d’une fièvre prolongée. Cette démarche sera conduite en tenant compte des trois principales causes de fièvre prolongée. * L’anamnèse colligera tous les éléments qui pourront apporter un indice à l’enquête étiologique. Par exemple (liste non exhaustive) : - consommation d’alcool et de tabac, qui augmente le risque de cancer ; - contact avec des animaux ou insectes (morsures ou piqûres) ; - voyages récents, professions ou activités de loisir ; - contage tuberculeux, y compris ancien ; - rapports sexuels à risque ; - prises de médicaments ; - chercher des symptômes que le patient pourrait ne pas spontanément rapporter, comme par exemple des douleurs testiculaires (suggérant une orchite, fréquente dans certaines maladies inflammatoires). * L’examen physique cherche des signes d’orientation vers une maladie infectieuse, inflammatoire, ou néopla sique. Il est complété par une bandelette urinaire et une intradermo-réaction à la tuberculine. Un examen gyné cologique doit être proposé chez les femmes, ainsi qu’un examen de la prostate et des organes génitaux chez l’homme. La Figure 1 indique certains éléments à ne pas omettre.

4. Principales causes infectieuses et non infectieuses de fièvre prolongée * La fréquence relative des causes de fièvre prolongée (infectieuse ou non infectieuse) varie selon la région géogra phique (plus de causes infectieuses dans les pays en développement), le mode de recrutement des patients (un hôpital particulièrement spécialisé en maladies infectieuses ne verra pas les mêmes patients qu’un hôpital de can cérologie), l’âge (une artérite à cellules géantes ne sera envisagée que chez les personnes âgées de plus de 50 ans) et les données épidémiologiques (notion d’exposition en rapport avec un voyage ou un comportement à risque par exemple). Ainsi, les causes qui apparaissent dans le Tableau 1 sont mentionnées à titre indicatif, elles sont classées en causes fréquentes et moins fréquentes.* Deux points sont à souligner : - en addition aux causes infectieuses, néoplasiques ou inflammatoires, d’autres causes plus rares, mais nombreuses, peuvent être envisagées ; - la proportion des patients pour lesquels aucune cause n’est identifiée est importante, pouvant dépasser 30 % (la majorité de ces fièvres prolongées inexpliquées guérissent spontanément malgré l’absence de diagnostic étiologique).

A 4.1. Causes infectieuses * Les principales causes infectieuses de fièvre prolongée sont les infections virales, la tuberculose, et les endocardites. * Il est particulièrement important de considérer cette hypothèse en cas de matériel étranger (pace-maker, matériel prothétique, pontage et autres dispositifs intra-vasculaires).

Causes infectieuses Causes fréquentes * Tuberculose (souvent extra-pulmonaire) * Endocardite infectieuse (à hémoculture négative souvent) * Primo-infection EBV * Primo-infection CMV * Paludisme * Dengue Causes plus rares * Bartonellose * Brucellose * Fièvre typhoïde * Abcès profond * Infection urinaire * Infection par le VIH * Infection ostéo-articulaire * Rickettsiose * Leptospirose * Hépatites virales A, B, E * Maladie de Whipple * Infections à mycobactéries

A 4.2. Causes non infectieuses * Les principales causes non infectieuses de fièvre prolongée sont les cancers (dont les hémopathies), les médica ments, et d’autres causes rares. * Les fièvres médicamenteuses doivent être évoquées systématiquement. La liste des médicaments potentiellement en cause est importante, et ils peuvent avoir été introduits plusieurs mois avant l’apparition de la fièvre.

Causes non infectieuses : - Néoplasie * Lymphome malins Hodgkiniens et non Hodgkiniens * Leucémie * Maladie de Waldenstrôm * Cancer solide (rein, ovaire, foie, estomac, pancréas...) - Maladies inflammatoires * Artérite à cellules géantes * Pseudopolyarthrite rhizomélique * Lupus systémique * Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin - Causes diverses * Fièvre médicamenteuse * Maladie thromboembolique * Hyperthyroïdie * Myélodysplasie * Mésothéliome * Myélome multiple * Vascularites des petits vaisseaux * Polyarthrite rhumatoïde * Maladie de Still de l’adulte * Thyroïdite de De Quervain * Syndromes auto-inflammatoires * Syndrome d’activation lympho- histiocytaire

b 5. Indications et stratégie de hiérarchisation des examens complémentaires devant une fièvre prolongée * Comme mentionné plus haut : - aucun algorithme n’est validé pour guider la prescription des examens complémentaires ; - le contexte épidémiologique et les données de l’examen clinique doivent guider la démarche diagnostique (demande/prescription raisonnée et choix d’un examen diagnostique). * La liste proposée ci-dessous réunit les examens pratiqués en première intention, tenant compte des principales causes décrites ci-dessus. Les résultats pourront apporter des pistes d’orientation du diagnostic : - Examens biologiques : > hémogramme, avec analyse du frottis sanguin ; > protéine C-réactive (élévation de la protéine C-réactive (CRP)) ; > électrophorèse des protéines sériques ; > ionogramme sanguin, créatinine, calcémie ; > transaminases, gamma glutamyl-transférase (GGT), phosphatases alcalines, bilirubine ; > créatine kinase (CK), lacticodéshydrogénase (LDH) ; > TSHus (thyroid-stimulating hormone ultra-sensible); > temps de céphaline activé, temps de Quick, fibrinogène ; > ferritine ; > anticorps antinucléaires, facteur rhumatoïde, anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles ; > protéinurie (rapport protéinurie/créatininurie sur échantillon urinaire). - Examens microbiologiques : > hémocultures (x 3), avant toute antibiothérapie ; > examen cytobactériologique des urines ; > sérologies Epstein Barr virus (EBV), cytomégalovirus (CMV), virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (et autres en fonction de l’épidémiologie). - Examens d’imagerie (demande/prescription raisonnée et choix d’un examen diagnostique) : > au minimum : radiographie thoracique et échographie abdomino-pelvienne ; > le plus souvent : tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdomino-pelvienne (proposé à la place des deux précédents examens, dans le respect de ses contre-indications), avec injection de produit de contraste (sauf contre-indication) ; > échocardiographie trans-thoracique si les données cliniques sont compatibles avec une endocardite ; > parfois, en fonction du contexte clinique : * TDM des sinus ; * panoramique dentaire ; * mammographie.

Les résultats de cette première ligne d’examens complémentaires associés aux données de l’examen clinique permettront : - soit d’aboutir au diagnostic, - soit de guider les explorations « de seconde ligne » : celles-ci seront décidées après la répétition de l’examen clinique, qui pourra révéler de nouvelles pistes. Certains examens ne sont pas utiles devant une fièvre prolongée, par exemple les marqueurs tumoraux. Certains peuvent être répétés, par exemple l’échographie cardiaque, pour chercher des signes d’endocardite infec tieuse. * Les examens complémentaires de seconde ligne restent guidés par les premiers résultats de l’examen physique et des examens ci-dessus : il peut s’agir d’endoscopies, de biopsies (par exemple une biopsie de l’artère temporale chez une personne âgée de plus de 50 ans), d’examens de biologie moléculaire, d’une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale. Leur liste est très large et toute prescription doit être discutée en fonction des données précédentes. * Notons qu’en l’absence de piste d’orientation diagnostique, la prescription d’une tomographie par émission de positons (TEP)-TDM au 18FDG (fluoro-2-désoxyglucose) peut se justifier. L’examen est capable de localiser les foyers inflammatoires, granulomateux, infectieux ou néoplasiques. S’il est normal, cela prédirait une évolution spontanément favorable de la fièvre prolongée. * Enfin, la démarche diagnostique peut parfois se terminer par un traitement pragmatique sans diagnostic formel, qui sera décidé en raison de la sévérité de l’atteinte de l’état général et de la persistance de la fièvre. Il s’agira par exemple d’une corticothérapie lorsqu’une maladie de Still de l’adulte est envisagée, ou encore d’un traitement antituberculeux chez le sujet à risque (sujet âgé ou ayant séjourné en zone d’endémie) ou en cas de granulomatose documentée. Toutefois, la décision d’un traitement d’épreuve restera l’exception, prise de façon collégiale idéalement.

FICHE DE SYNTHÈSE * Une fièvre prolongée «classique» répond à trois critères : - Température > 38,3% à plusieurs reprises ; - depuis > 3 semaines ; - sans cause identifiée après investigations appropriées menées durant trois jours d’hospitalisation ou après trois consultations. Il n’y a pas de liste pré-établie et définitive de ces investigations qui varient selon le contexte clinique de chaque patient. * Avant d’envisager les explorations, il faut s’assurer que le patient a réellement une fièvre prolon gée. * L’examen clinique est l’étape primordiale dans l’enquête étiologique d’une fièvre prolongée. Il faut savoir le répéter sans relâche. * Il faut d’abord évoquer la forme atypique d’une maladie fréquente avant d’évoquer une maladie rare. * Les examens complémentaires doivent être orientés en fonction de la clinique et réalisés de façon raisonnée, dans le cadre d’une stratégie diagnostique réfléchie. * Un traitement d’épreuve est rarement justifié, il est réservé à des situations urgentes où le pronostic vital est en cause... * En l’absence de diagnostic final, le pronostic d’une fièvre prolongée est généralement bon.

Maladie de Whipple * Dans la maladie de Whipple, la fièvre prolongée est souvent intermittente. Elle est présente dans 30 à 50 % des cas. Elle est associée à des arthralgies intermittentes (75 % des cas), bilatérales et symétriques, parfois inflammatoires mais non destructrices. Ces arthralgies peuvent précéder le diagnostic de plusieurs mois à quelques années. L’atteinte digestive associe des douleurs ab dominales avec une diarrhée chronique responsable d’amaigrissement dans plus de 80 % des cas. La diarrhée chronique entraîne fréquemment une dénutrition. Les patients peuvent présenter des adénopathies périphériques et profondes (40-65 %), des signes neurologiques comme des troubles cognitifs ou neuromusculaires (20-40 %), et plus rarement une endocardite et des mani festations ophtalmologiques (uvéite). * Le diagnostic repose sur les arguments cliniques et la présence d’une infiltration macrophagique prenant le PAS (Periodic Acid Schiff, qui colore les polysaccharides) au sein de la muqueuse diges tive. La mise en évidence de T. Whipplei par PCR dans différents liquides biologiques (sang, liquide céphalo-rachidien (LCR), liquide articulaire, synoviale, selles, salive) confortent ce diagnostic.

Maladie de Still de l’adulte * C’est une maladie inflammatoire qui atteint préférentiellement le sujet de moins de 40 ans. Les patients présentent une altération de l’état général avec une fièvre hectique, parfois intermittente, souvent très élevée (40-41%), plutôt vespérale, accompagnée d’arthralgies ou d’arthrites et de pharyngite. Il peut exister une éruption cutanée maculo-papuleuse, saumonée, pseudo-urticarienne non prurigineuse, contemporaine de la fièvre. Le syndrome inflammatoire est important avec une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, une cytolyse hépatique et une hyperferritinémie avec une baisse de la fraction glycosylée de la ferritine. * La maladie de Still est souvent un diagnostic d’exclusion qui nécessite l’exclusion des autres mala dies inflammatoires du sujet jeune (notamment vascularites...).

Syndromes auto-inflammatoires * Les fièvres auto-inflammatoires représentent une cause de fièvre habituellement intermittente. Certaines d’entre elles sont héréditaires monogéniques. Il faut savoir évoquer ce type d’étiologie devant l’association : 1) de poussées fébriles répétées, dès l’enfance ou l’adolescence, avec ou sans périodicité, 2) de douleurs abdominales, d’arthralgies, de myalgies et de signes cutanés, 3) d’un syndrome inflammatoire concomitant des poussées qui disparaît spontanément après l’accès fébrile, 4) de l’absence de signe clinico-biologique entre les poussées et d’antécédents familiaux de symptômes comparables (arbre généalogique). * La fièvre méditerranéenne familiale (ou maladie périodique) est la plus fréquente des fièvres auto inflammatoires héréditaires monogéniques notamment dans les populations originaires du pour tour méditerranéen. La maladie débute avant l’âge de 20 ans dans 85 % des cas. Elle associe une fièvre intermittente de 36 heures en moyenne, des arthralgies et des sérites (péritonite, péri cardite, pleurésie...). Dans un tiers des cas des signes cutanés sont présents (pseudo-érysipèle, purpura). Le diagnostic repose sur les signes cliniques et l’analyse génétique qui montre le plus souvent des mutations dans le gène MEFV (MEditerranean FeVer). La colchicine est le traitement de référence de cette maladie.

1. Définitions des différents types d’immunodépression * Les déficits immunitaires sont primitifs ou secondaires. Il faut toujours chercher en priorité un déficit immuni taire secondaire avant d’évoquer une forme primitive. Les principaux déficits immunitaires sont détaillés dans l’item 189. * On distingue 4 types d’immunodépression : - Les déficits de l’immunité humorale qui correspondent à une hypogammaglobulinémie ou à une agammaglobulinémie (analyse de l’électrophorèse des protéines sériques). Il s’agit d’un déficit quantitatif et parfois qualitatif en anticorps. Les causes secondaires d’hypogammaglobulinémie sont listées dans l’item 189 Déficits immunitaires. De nombreuses causes de déficits primaires en anticorps existent. La plus fréquente est le déficit immunitaire commun variable (DICV).- Les déficits de l’immunité cellulaire qui touchent les lymphocytes T. L’exemple caractéristique est l’infection par le VIH avec une lymphopénie T CD4+ (découverte diagnostic positif dépistage rapide VIH). Cette situation se rencontre également dans un certain nombre de situations acquises comme chez les patients transplantés sous immunosuppresseurs. Il existe des déficits immunitaires primitifs très graves touchant l’immunité cellulaire se révélant lors des premières semaines de vie (déficit immunitaire combiné sévère). - Les neutropénies, congénitales ou acquises Les causes secondaires (à évoquer en priorité) sont la neutropénie acquise du fait de traitements cytotoxiques, le diabète et la corticothérapie prolongée. - L’asplénie, quelle soit congénitale (patient sans rate à la naissance), suite à une splénectomie (post-traumatique thérapeutique au cours des cytopénies auto-immunes par exemple) ou fonctionnelle (drépanocytose, maladies de surcharge comme la Maladie de Gaucher par exemple). La présence de corps de Howell-Jolly sur le frottis est évocatrice d’une asplénie (prescription et analyse du frottis sanguin).

* Ces situations d’immunodépression exposent les patients à des infections qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital et justifier des prises en charge diagnostiques et thérapeutiques en extrême urgence. Les patients immuno déprimés sont exposés à des infections communautaires plus fréquentes et plus graves que les patients immuno compétents et le risque d’infection nosocomiale est accru. * L’expression clinique des infections chez les patients immunodéprimés peut être moins évocatrice que chez un immunocompétent et doit conduire le clinicien à chercher très facilement une complication infectieuse devant une situation clinique atypique ou anormale chez un patient immunodéprimé. * Les infections chez les patients immunodéprimés peuvent aussi être révélatrices du déficit immunitaire.

2.1. Principaux agents infectieux en cas d’hypogammaglobulinémie * Le risque infectieux associé aux hypogammaglobulinémies (analyse de l’électrophorèse des protéines sériques) est un risque d’infection bactérienne à pyogènes encapsulés (Streptococcuspneumoniae, Haemophilus influenza). Ce déficit immunitaire entraine des infections de localisation ORL et/ou pulmonaires (sinusites à répétition, otites à répétition, pneumopathies bactériennes). Si le diagnostic d’hypogammaglobulinémique est tardif, apparaît une dilatation des bronches, conséquence d’infections répétées des voies respiratoires inférieures. En conséquence, d’autres pathogènes peuvent coloniser le patient, et être responsables de surinfections (Staphylococcus aureus, bacille gram négatif dont Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus). * Des causes plus rares de fièvre peuvent être les infections digestives à Salmonelles, Campylobacter ou Giardia intestinalis nécessitant la réalisation de coprocultures et d’examens parasitologiques de selles (prescription et interprétation d’un examen microbiologique des selles).

2.2. Principaux agents infectieux en cas de déficit de l’immunité cellulaire * Les infections impliquent des germes opportunistes : Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans, infection par les virus du groupe Herpès en particulier le cytomégalovirus (CMV) et le virus varicelle zona (VZV). * Un patient infecté par le VIH (découverte diagnostic positif dépistage rapide VIH), quel que soit le stade de son infection, est exposé à un risque augmenté d’infections bactériennes respiratoires, en particulier les infections à pneumocoque et la tuberculose. D’autres infections communautaires sont possibles, telles que les candidoses buccales ou génitales, les infections herpétiques, mais aussi le zona. Par ailleurs, il est exposé à d’autres types d’infections selon son taux de lymphocyte T CD4+:- < 200 lymphocytes T CD47mm3, infections opportunistes. Les deux plus fréquentes sont : » La pneumocystose pulmonaire, qui dans ce contexte doit être évoquée devant tout signe respiratoire. Elle se caractérise par une atteinte respiratoire fébrile avec une toux non productive et une dyspnée, une auscultation pulmonaire classiquement normale et un syndrome interstitiel radiologique. > La toxoplasmose cérébrale, qui doit être évoquée devant tout signe neurologique central et doit être traitée de manière probabiliste si le scanner cérébral ou l’IRM trouve(nt) des images compatibles (le plus souvent sous forme d’abcès donnant un aspect en « cocarde »). - < 100 lymphocytes T CD47mm3) : une méningo-encéphalite à Cryptocoque (Cryptococcus neoformans), une rétinite à CMV (anomalie de la vision), une infection disséminée à mycobactéries atypiques doivent être cherchées.

2.3. Principaux agents infectieux sous immunosuppresseurs * La prescription fréquente de corticoïdes dans les maladies auto-immunes altère l’immunité cellulaire et l’immu nité humorale. Les patients peuvent en plus recevoir un traitement immunosuppresseur ou une biothérapie qui majore ce risque. Ces risques sont identiques à ceux des patients transplantés d’organe. Ainsi, ces patients peuvent infections opportunistes telles qu’une pneumocystose ou une infection par CMV. Ils peuvent aussi présenter un risque augmenté d’infections à pneumocoque (Streptococcus pneumoniae), et de réactivation de tuberculose latente. * Les patients atteints de rhumatismes inflammatoires ou de maladies inflammatoires du tube digestif traités par anti-TNF alpha sont exposés à un risque accru d’infections. Ces infections sont essentiellement à germes intracel lulaires comme la tuberculose (prise en charge d’un patient présentant une tuberculose bacillifère) mais aussi virus varicelle zona (VZV), fongiques, bactériennes.

2.4. Principaux agents pathogènes au cours d’autres situations d’immunodépression * La fièvre est souvent absente ou modérée chez les patients cirrhotiques ou insuffisants rénaux chroniques/dialysés infectés. - Diabète La fièvre chez un patient diabétique doit faire rechercher une infection des parties molles, souvent associée à une ostéite au niveau des phalanges et/ou des métatarsiens. Ces infections correspondent à des complications de pied diabétique et sont souvent pluri-bactériennes. D’autres infections fréquentes sont les infections uri naires, favorisées par une vidange vésicale incomplète dans le cadre d’une neuropathie. - Cirrhose Les infections bactériennes sont responsables d’un quart des décès des patients cirrhotiques. Les patients cir rhotiques sont particulièrement exposés à des pneumonies bactériennes et à des infections spontanées du liquide d’ascite. Ces dernières sont dans 80 % des cas dues à des infections à bacilles Gram négatif. La fièvre est souvent absente chez le patient cirrhotique sévère infecté. - Insuffisance rénale chronique Les patients traités par dialyse péritonéale sont exposés au risque de péritonite. Les patients hémodialysés sont exposés à des risques de septicémie à Staphylococcus aureus, essentiellement à point de départ cutané (abords vasculaires).

2.5. Facteurs de risque des principales infections fongiques * Les principaux champignons responsables d’infections chez l’homme sont les levures (Candida, Cryptococcus neoformans, Trichosporon), les champignons filamenteux (Aspergillus, les mucorales, Fusarium) et les champi gnons dimorphiques (Histoplasma). En France, les mycoses profondes et systémiques sont dues essentiellement aux 2 champignons opportunistes et ubiquitaires, Candida et Aspergillus.* Les patients les plus à risque d’infection fongique invasive sont ceux traités par une chimiothérapie neutropéniante, les greffés de moelle osseuse et d’organes solides, ainsi que certains patients de soins intensifs avec multiples facteurs de risque (antibiotiques à large spectre, cathéters intravasculaires, insuffisance rénale, dialyse, intubation de longue durée). Leur présentation clinique est peu spécifique et chez les patients à risque il faut les rechercher devant un état septique, un foyer radiologique ou des lésions cutanées (consultation du suivi en cancérologie).

a 3. Infections en cas de neutropénie____________________ 3.1. Définition de la neutropénie et de la neutropénie fébrile * Une neutropénie (anomalie leucocytes ; interprétation de l’hémogramme) est définie par un chiffre de poly nucléaires neutrophiles (PNN) < 1500/ mm3, mais la survenue de fièvre à moins de 500 neutrophiles/mm3 ou < 1000 /mm3 avec une diminution prévisible en dessous de 500, est une urgence thérapeutique justifiant une antibiothérapie sans délai. La situation la plus fréquente est la neutropénie secondaire à une chimiothérapie anti cancéreuse survenant en principe 2 à 10 jours après l’administration selon le produit. * La fièvre (hyperthermie/fièvre), dans cette situation, est définie par une température > 38,3°C une seule fois ou de prise de température > 38°C à 1 heure d’intervalle. Une hypothermie a la même signification. * Une élévation de la protéine C-réactive (CRP) chez un patient neutropénique justifie en priorité la recherche d’une infection.

3.2. Principales portes d’entrée chez le patient neutropénique * Le risque infectieux est proportionnel à la profondeur et à la durée de la neutropénie. Dans près de 60 % des cas, on ne retrouve ni foyer infectieux, ni germe, et le patient devient apyrétique sous antibiotique. Dans 10 % des cas, l’origine de la fièvre n’est pas infectieuse, mais elle est liée à la progression de la maladie, ou à une autre cause (réaction allergique, une thrombose ...). * Trois portes d’entrée principales existent : - porte d’entrée digestive, liée à une altération de l’épithélium intestinal, lésé par l’action des chimiothérapies cytotoxiques ; - porte d’entrée buccale du fait d’une mucite (anomalie des muqueuses) ; - porte d’entrée cutanée, favorisée par les voies d’abord veineuses (au niveau du site de ponction) ; contamination des cathéters centraux par la voie cutanée (contamination extra luminale) ; possibilité de contamination endoluminale en cas de manipulations septiques des raccords (prévention des infections liées aux soins).

3.3. Principaux agents infectieux au cours des neutropénies * En cas de porte d’entrée digestive, les bacilles gram négatif (entérobactéries) sont habituellement impliqués et le risque est lié à une infection par Pseudomonas aeruginosa car ce germe est associé à une mortalité élevée. Les infections à porte d’entrée buccale sont des infections à streptocoques principalement et les infections à porte d’entrée cutanée sont des infections à staphylocoques (Staphylococcus aureus et staphylocoques à coagulase néga tive avec une probabilité élevée de staphylocoques résistants à la méthicilline). * Si la neutropénie se prolonge (> 4 semaines), le risque fungique devient important, avec essentiellement des infec tions à champignons filamenteux de type Aspergillus qui font toute la gravité de cette situation. On peut égale ment rencontrer des infections par des bactéries multi-résistantes sélectionnées par les antibiotiques, des levures (Candida) et des infections à germes inhabituels, comme des Nocardia ou des virus de type CMV.

3.4. Caractéristiques de l’examen clinique en cas de neutropénie fébrile * En premier lieu il faut chercher des signes de sepsis qui doivent conduire à orienter le patient en unité de soins intensifs (anomalie de couleur des extrémités, découverte d’une hypotension artérielle). * La clinique d’une infection chez un patient neutropénique est caractérisée par des symptômes atténués, la fièvre (hyperthermie/fièvre) étant souvent le seul signe d’infection. En effet, en situation de neutropénie, l’ab sence ou le nombre très faible de PNN neutrophiles ne permet pas la production de pus. Par exemple, chez un patient neutropénique, une angine n’est pas érythémato-pultacée, mais volontiers nécrotique. L’absence de signe clinique d’infection ne permet pas d’exclure une bactériémie potentiellement grave. Un examen attentif des muqueuses est nécessaire, puisqu’il existe un risque d’infection périnéale. L’examen de la peau est important, en particulier s’il existe une voie veineuse centrale. Il faut être attentif au moindre signe clinique débutant : discret érythème au point d emergence d’un cathéter, discret foyer de râles sous-crépitants, etc. L’examen clinique doit être complet, organe par organe, minutieux et répété. * Chez un patient neutropénique fébrile (après chimiothérapie par exemple), il faut systématiquement vérifier l’état de la muqueuse buccale. En effet, s’il a une mucite, il y a souvent des lésions digestives, et le risque de translocation bactérienne (et donc de septicémie) à partir des germes du tube digestif est très important. * Chez près de 40 % des patients neutropéniques qui ont une pneumonie, la radiographie du poumon est normale au début de la fièvre, et l’auscultation est en général normale. * Ceci implique en pratique d’examiner le patient, de prélever une paire d’hémocultures (hémocultures posi tives) et de débuter une antibiothérapie empirique. En effet, il faut signaler que la documentation microbiolo gique d’une infection est relativement rare et ne doit pas être attendue pour débuter le traitement antibiotique.

3.5. Examens complémentaires à effectuer chez le neutropénique fébrile en fonction de l’orientation clinique * Le bilan à réaliser comporte : - une paire d’hémocultures en périphérie et sur voie veineuse centrale (si présente) (hémoculture positive) ; - un examen cytobactériologique des urines (ECBU), Attention, l’absence de polynucléaires neutrophiles (PNN) circulants conduit à l’absence de leucocyturie sur l’ECBU ; - une radiographie thoracique ; - et rapidement une tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdomino-pelvienne (en cas de neutropénie de longue durée ou en cas de doute sur un symptôme pulmonaire ou abdominal). * Bien entendu, les analyses biologiques telles que l’hémogramme, la protéine C-réactive (élévation de la protéine C-réactive), la procalcitonine, les gaz du sang avec lactates artériels, la créatinine, le bilan hépatique, peuvent être demandés. * La réalisation des examens, à l’exception des hémocultures, ne doit pas retarder l’administration des antibiotiques. Les hémocultures doivent être réalisées simultanément sur la voie périphérique et sur la voie centrale et il faut les adresser en même temps au laboratoire avec l’heure de prélèvement précisée afin de mettre éventuellement en évidence un délai différentiel de positivité qui pourrait être en faveur d’une infection du cathéter (hémoculture prélevée sur le cathéter poussant plus vite que l’hémoculture prélevée sur la voie périphérique). Les prélèvements bactériologiques seront aussi orientés par la clinique (prélèvement d’un écoulement sur une plaie ...). * La recherche d’une colonisation bactérienne par une bactérie multi-résistante doit être systématique en interro geant les données du dossier du patient. La réalisation d’écouvillons n’est pas recommandée de manière systéma tique.

3*6. Reconnaître le caractère urgent de la prise en charge thérapeutique d’une neutropénie fébrile et d’un patient immunodéprimé fébrile * L’identification et la prise en charge d’une neutropénie fébrile, et plus largement d’un patient immunodéprimé fébrile, sont des urgences.

3.7. Principes du traitement antibiotique de la neutropénie fébrile, en fonction de sa profondeur On distingue une neutropénie à haut risque et à faible risque. La prise en charge des patients va découler de cette différence de risque. * Neutropénie de courte durée et à faible risque Les critères sont une neutropénie qui dure moins de 7 jours avec des PNN qui restent supérieurs à 0,1 G/L. Dans cette situation, la prise en charge en ambulatoire du patient est possible sous certaines conditions listées dans le Tableau 1. L’antibiothérapie par voie orale associant amoxicilline + acide clavulanique et la ciprofloxacine est recommandée. Elle permet ainsi de couvrir les principaux germes communautaires et le Pseudomonas aeruginosa sauvage. Au mieux, la prescription doit être anticipée, le patient quittant le service où il a reçu la chimiothérapie après une éducation thérapeutique et avec ses ordonnances. Cette antibiothérapie (prescrire un anti-infectieux) est à débuter dès que le patient constate la fièvre à domicile. L’examen du patient par son médecin généraliste sera utile mais ne doit pas retarder le début de l’antibiothérapie. Elle est poursuivie 5 jours et le patient doit prévenir le service le prenant en charge. Dans la majorité des cas, la fièvre disparait en 24 h. En cas de persistance de la fièvre, d’apparition de symptômes témoignant d’une infection localisée, ou si une antibiothérapie par voie orale n’est pas possible, le patient doit être hospitalisé en urgence.

* Neutropénie de longue durée et/ou à haut risque En cas de neutropénie fébrile de longue durée ou profonde et dans les situations de fièvre où une prise en charge ambulatoire n’est pas possible, le patient est hospitalisé en urgence. Il est mis en isolement protecteur tant que les PNN restent < 500/mm3, perfusé, et une antibiothérapie bactéricide doit être débutée en urgence (prescrire un anti-infectieux). Cette antibiothérapie doit être active sur le Pseudomonas aeruginosa, et peut être une monothérapie avec une béta-lactamine anti-Pseudomonas ou une bithérapie associant la béta-lactamine antiPseudomonas et soit un aminoside (amikacine, gentamicine) soit la ciprofloxacine. La fonction rénale doit être vérifiée pour guider la prescription des aminosides. Une antibiothérapie anti-staphylococcique ne sera prescrite que dans 3 situations : - sepsis sévère ; - colonisation connue à Staphylococcus aureus résistants à la méthicilline ; - infection sur cathéter ou toute autre porte d’entrée cutanée.

* Dans tous les cas, la réévaluation de la situation doit être systématique entre 48 et 72 heures après le début de l’antibiothérapie. La situation clinique est elle-même réévaluée 2 fois par jour à la recherche d’une aggravation qui justifiera une modification thérapeutique, et/ou un transfert en réanimation. En cas de stabilité clinique, si la fièvre reste présente pendant les 48 - 72 premières heures, l’antibiothérapie peut être maintenue. Si la fièvre persiste au-delà de 72 heures, il faut alors réévaluer le patient. Il faudra répéter les hémocultures, rechercher une veinite et réaliser un scanner thoraco-abdominal. On discutera soit de modifier l’antibiothérapie, en rajoutant un glycopeptide, soit d’ajouter un antifungique. Les antifungiques ne sont en effet prescrits que si le patient reste fébrile après le 5e jour de l’antibiothérapie, ou si une infection fungique invasive est confirmée biologiquement. Associée à la TDM thoraco-abdomino-pelvienne, la réalisation d’une antigénémie aspergillaire est utile au dia gnostic d’aspergillose invasive dans ce contexte.

L’évolution des neutropénies fébriles est en règle favorable sous antibiotiques, mais peut évoluer vers un sepsis voire un choc septique. La sortie d’aplasie peut être associée à une aggravation de l’état clinique du patient du fait de l’afflux de PNN sur le site de l’infection, en particulier lorsqu’il s’agit d’une infection pulmonaire.* D’autres mesures doivent être associées : - antibiothérapie prophylactique inutile chez la majorité des patients neutropéniques ; - traitement anti-fongique prophylactique chez certains patients d’hématologie ; - prescription de bains de bouche systématique pour limiter le risque infectieux des mucites (anomalie des muqueuses) ; - prescription d’un facteur de croissance hématopoïetique leucocytaire (granulocyte colony-stimulating factor = G-CSF) dans certaines situations (neutropénie prolongée, infection des parties molles). Cependant, cette prescription ne doit pas être systématique. L’utilisation de facteurs de croissance pour prévenir un épisode similaire au décours d’une prochaine administration de cytotoxiques est en revanche recommandée.

Asplénie_________________________________________ 4.1. Principaux agents infectieux en cas d’asplénie * Tout état d’asplénie (splénectomie ou asplénie fonctionnelle, comme la drépanocytose) expose aux risques d’in fections à germes encapsulés, dont le principal est le pneumocoque. Cette situation s’explique par le rôle de pha gocytose de la rate mais également par sa richesse en lymphocytes B de la zone marginale très impliqués dans la réponse contre les antigènes polysaccharidiques. Le risque de mortalité en cas de sepsis chez un splénectomisé est très élevé donc tout patient asplénique fébrile doit recevoir en urgence une antibiothérapie active contre le pneumocoque. * D’autres infections sont particulièrement graves chez les patients aspléniques, comme le paludisme.

4.2. Traitement d’urgence de l’asplénique fébrile * Toute fièvre survenant chez un patient splénectomisé, même en l’absence d’un point d’appel clinique et même si le patient a été vacciné contre le pneumocoque, doit faire démarrer en urgence une antibiothérapie active sur le pneumocoque, après la réalisation d’une hémoculture si possible. Une céphalosporine de 3e génération est privilégiée, même si le patient a été vacciné contre le pneumocoque, car elle a l’avantage d’une administration parentérale permettant une action plus rapide.

4.3. Principes de la prévention du risque infectieux chez l’asplénique * La vaccination anti-pneumococique (vaccination de l’adulte et de l’enfant) est nécessaire avec un schéma com portant Prévenarl3® (1 injection) suivi au moins deux mois plus tard du Pneumovax® (1 injection). Mais elle n’élimine pas totalement le risque d’infection pneumococcique qui reste présent durant toute la vie du patient et doit conduire à une éducation rigoureuse (suivi du patient immunodéprimé). Un patient asplénique doit être capable de prendre de l’amoxicilline à n’importe quel moment de sa vie, s’il a une fièvre brutale, avant d’appeler le médecin. Dans les deux ans qui suivent une splénectomie, chez l’adulte, une antibioprophylaxie par bêta-lactamine est recommandée (alternative en cas d’allergie: macrolide). En plus, les patients doivent être vaccinés contre le méningocoque et YHaemophilus influenza B.

Tableau i. CONDITIONS NÉCESSAIRES POUR POUVOIR TRAITER UNE NEUTROPÉNIE FÉBRILE À DOMICILE * Age < 65 ans * Neutropénie a priori brève (< 8 jours) * PNN et monocytes > 100/mm3 * Absence de paramètres de gravité : -Troubles hémodynamiques -Confusion ou troubles neuropsychiques -Troubles digestifs (vomissements ou diarrhée (> 4 selles/jour) * Pas de foyer infectieux documenté (pulmonaire ou cutané/cathéter) * Pas de pathologie associée : diabète décompensé, BPCO, insuffisance hépatique ou rénale, infection VIH * Pas d’antibiothérapie récente (< 7 jours) * Malade qui n’est pas seul à domicile * Contact possible avec un médecin spécialiste * Bonne compréhension__ BPCO : broncho-pneumopathie chronique obstructive ; PNN : polynucléaires neutrophiles ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.

5. Indications et contre-indications vaccinales___________ chez l’immunodéprimé * Le Tableau 2 résume les principales vaccinations nécessaires chez l’immunodéprimé (vaccination de l’adulte et de l’enfant). * Les vaccins vivants atténués (Rougeole Oreillon Rubéole (ROR), poliomyélite buvable, fièvre jaune, varicelle, bacille de Calmette et Guérin (BCG)) sont contre-indiqués pour tout déficit immunitaire primitif ou secon daire (sauf pour les patients splénectomisés). * Les vaccinations du calendrier général sont à faire pour tout patient immunodéprimé (en dehors des vaccins vivants). * Tout patient immunodéprimé doit être vacciné contre le Pneumocoque (vaccin 13 valent, suivi d’un vaccin 23-valent après 2 mois) et contre la grippe saisonnière.

Tableau 2. VACCINATIONS CHEZ LE PATIENT IMMUNODÉPRIMÉ 1. Les vaccins vivants atténués (Rougeole Oreillon Rubéole (ROR), poliomyélite buvable, fièvre jaune, varicelle, BCG) sont contre-indiqués pour tout déficit immunitaire primaire ou secondaire (sauf pour les patients splénectomisés). 2. Les vaccinations du calendrier général sont à faire pour tout patient immunodéprimé (en dehors des vaccins vivants). 3. Tous les patients immunodéprimés doivent être vaccinés contre le pneumocoque (Prevenar 13® puis Pneumovax® deux mois après). 4. Vaccination contre la grippe saisonnière : tout malade immunodéprimé, drépanocytose. 5. Vaccination contre l’hépatite A et B : infection par le VIH, transplantation d’organe solide, drépanocytose (pour l’hépatite B). 6. Vaccination contre le méningocoque (A, C, Y, W135, et B): déficits du complément, asplénie, splénectomie, greffe de cellules souches hématopoïétiques, drépanocytose. 7. Vaccination contre Haemophilus : asplénie et splénectomie, greffe de cellules souches, hématopoïétiques, drépanocytose. BCG : bacille de Calmette et Guérin ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.

* Les principaux agents pathogènes responsables d’infections chez un immunodéprimé dépendent du type de déficit immunitaire : i. Les patients ayant un déficit de l’immunité humorale (hypogammaglobulinémie) ont un risque accru d’infections récidivantes et sévères à germes polysaccharidiques, en particulier à pneumo coque. Ce risque existe aussi pour les patients splénectomisés. 2. Les patients ayant un déficit de l’immunité cellulaire (patient infecté par le VIH par exemple) ont un risque accru d’infections opportunistes à champignons (pneumocystose), parasites (toxoplas mose cérébrale), virales (infections à cytomégalovirus, virus varicelle zona). * Les patients ayant un déficit de l’immunité innée (neutropénie par exemple), ont un risque accru d’infections à bacilles gram négatif (Pseudomonas aeruginosa par exemple) et à staphylocoques (Staphylococcus aureus et staphylocoques à coagulase négative). En cas de neutropénie prolongée (> 4 semaines), le risque fongique devient important, avec essentiellement des infections à cham pignons filamenteux de type Aspergillus. * Une neutropénie est définie par un chiffre de neutrophiles < 1500/ mm3, mais la survenue de fièvre à moins de 500 neutrophiles/mm3 ou < 1000 /mm3 avec une diminution prévisible en dessous de 500, est une urgence thérapeutique justifiant une antibiothérapie sans délai. La situation la plus fréquente est la neutropénie secondaire à une chimiothérapie anticancéreuse survenant en principe 2 à 10 jours après l’administration selon le produit. * Les patients neutropéniques ne sont pas capables de faire du pus ce qui fausse beaucoup la présen tation clinique en cas d’infection à pyogène. * Ce n’est pas parce qu’un patient est immunodéprimé qu’il ne doit pas être vacciné. Au contraire, plus le patient est immunodéprimé, plus les vaccins doivent être réalisés.

* L’amaigrissement est défini par une diminution involontaire du poids corporel. La perte de poids est très souvent liée à une diminution de l’appétit et donc des apports alimentaires. De nombreuses pathologies, qu’elles soient organiques ou psychiatriques, peuvent être responsables d’un amaigrissement.

1. Définitions et diagnostic positif d’un amaigrissement * L’amaigrissement involontaire est défini par une perte de poids non contrôlée > 5 %. * La maigreur est définie par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) par un indice de masse corporelle (IMC) < 18,5 kg/m2. * Selon les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) de 2019, le diagnostic de dénutrition (dénutrition/malnutrition) nécessite la présence d’au moins 1 critère phénotypique et 1 critère étiologique. * Ce diagnostic est un préalable obligatoire avant de juger de sa sévérité. Il repose exclusivement sur des critères non biologiques.

Les critères phénotypiques sont les suivants : - perte de poids > 5 % en 1 mois ou > 10 % en 6 mois ou > 10 % par rapport au poids habituel avant le début de la maladie ; - IMC < 18,5 kg/m2 ; - réduction quantifiée de la masse et/ou de la fonction musculaires. * Les critères étiologiques sont les suivants : - réduction de la prise alimentaire > 50 % pendant plus d’une semaine, ou toute réduction des apports pendant plus de 2 semaines par rapport à la consommation alimentaire habituelle quantifiée, ou aux besoins protéinoénergétiques estimés ; - absorption réduite (malabsorption/maldigestion) ; - situation d’agression (hypercatabolisme protéique avec ou sans syndrome inflammatoire) : pathologie aiguë ou pathologie chronique évolutive ou pathologie maligne évolutive.

% de perte de poids = (poids habituel - poids actuel)/poids habituel x 100 Indice de masse corporelle (IMC) = poids (kg)/taille (m2) Tableau 1. STADES DE LA DÉNUTRITION (RECOMMANDATIONS HAS 2019) Dénutrition modérée* 17 < IMC < 18,5 kg/m2 perte de poids > 5 % en 1 mois ou S10 % en 6 mois ou > 10 % par rapport au poids habituel avant le début de la maladie Mesure de l’albuminémie par immunonéphélémétrie ou immunoturbidimétrie > 30 g/Let < 35 g/L Dénutrition sévère* IMC < 17 kg/m2 perte de poids s 10 % en 1 mois ou > 15 % en 6 mois ou â 15 % par rapport au poids habituel avant le début de la maladie Mesure de l’albuminémie par immunonéphélémétrie ou immunoturbidimétrie S 30 g/L * Un seul critère permet de catégoriser la dénutrition comme modérée ou sévère. Lors de l’observation simultanée d’un seul critère de dénutrition sévère et d’un ou plusieurs critères de dénutrition modérée, la dénutrition est qualifiée de sévère.

La HAS dans un document de Novembre 2019 recommande : - de dépister la dénutrition systématiquement à chaque consultation et lors d’une hospitalisation (accord d’experts) ; - de reporter l’évaluation nutritionnelle dans tout document (carnet de santé, dossier médical personnel [DMP], compte rendu, réunion de concertation pluridisciplinaire [RCP], et courriers aux correspondants) (accord d’experts).

* Les diagnostics différentiels d’un amaigrissement pathologique sont : - un faible poids constitutionnel : un IMC bas mais stable dans le temps peut simplement traduire une maigreur constitutionnelle, qui ne nécessite pas d’exploration ; - une perte de poids volontaire en rapport avec un régime hypocalorique médicalement justifié et/ou une augmentation de l’activité physique chez un patient en surcharge pondérale ; - la prise de diurétiques dans un contexte d’inflation hydro-sodée (insuffisance cardiaque, insuffisance hépato cellulaire, syndrome néphrotique), qui peut mener à une diminution du poids corporel sans qu’il ne s’agisse réellement d’un amaigrissement (à l’inverse un amaigrissement réel peut être masqué par une rétention hydrosodée).

Attention aux « pièges » suivants : * il ne faut pas confondre poids (ou IMC) et dénutrition. La dénutrition et sa sévérité sont évaluées par l’IMC, mais aussi par le pourcentage de perte de poids (une personne obèse peut donc être dénutrie) ; * un amaigrissement peut être masqué par des oedèmes : la prise de poids liée à la rétention hydro-sodée peut masquer la perte de poids.

2.1. Mécanismes responsables d’un amaigrissement * L’amaigrissement traduit un déséquilibre négatif de la balance énergétique qui résulte d’apports énergétiques insuffisants et/ou de dépenses énergétiques augmentées. Les dépenses énergétiques peuvent être augmentées en cas d’hyperactivité physique ou d’hypercatabolisme (« hypermétabolisme »), notamment dans l’hyperthyroïdie (analyse du bilan thyroïdien), les pathologies inflammatoires chroniques ou les cancers. * Les 4 principaux mécanismes responsables d’un amaigrissement sont : - la diminution des ingesta ; - l’augmentation des dépenses ; - la malabsorption et/ou maldigestion ; - les pertes caloriques et/ou protéiques. * Ces mécanismes peuvent s’additionner entre eux.

2.2. Signes d’une diminution des ingesta * Reconnaître des signes de diminution des ingesta est un élément important du diagnostic étiologique d’un amai grissement. * La diminution des ingesta peut être liée à des pathologies stomatologiques (troubles de la dentition, limitation de l’ouverture buccale) ou ORL (troubles de déglutition ou fausse-route, douleur pharyngée), des patholo gies digestives hautes (odynophagie/dysphagie, vomissements), des déficits moteurs (déficit neurologique sen sitif et/ou moteur) ou tremblements des membres supérieurs gênant l’alimentation, des troubles mnésiques, praxiques, des troubles psychiatriques (troubles des conduites alimentaires (anorexie ou boulimie)), des trai tements, notamment en cas de polymédication, un niveau socio-économique bas et/ou une perte d’autonomie (perte d’autonomie progressive, confusion mentale/désorientation, troubles de mémoire/déclin cognitif). * Les ingesta peuvent s’évaluer : - par un calcul précis des ingesta sur 3 jours ou au moins sur 24 h (« inventaire diététique ») ; - par une enquête semi-quantitative en 3 classes : ingesta normaux ou sub-normaux/ingesta diminués aux alentours de 50 %/ingesta nuis ; - une échelle analogique visuelle ou verbale : autoévaluation en gradant la prise alimentaire actuelle par rapport à celle habituelle. * Pour rappel, un des critère « étiologique » de la dénutrition définie par l’HAS est représenté par une diminution des ingesta définie par une réduction de la prise alimentaire > 50 % pendant plus d’une semaine, ou toute réduc tion des apports pendant plus de deux semaines par rapport à la consommation alimentaire habituelle quantifiée, ou aux besoins protéino-énergétiques estimés.

* Il existe 4 grandes causes d’amaigrissement : organiques, psychiatriques, socio-environnementales, et iatro gènes.

3.1. Causes organiques * Les endocrinopathies sont dominées par deux pathologies : l’hyperthyroïdie (analyse du bilan thyroïdien) et le diabète (syndrome cardinal avec syndrome polyuro-polydipsique, amaigrissement et hyperphagie) (hyperglycé mie). Les autres pathologies endocriniennes, comme l’hyperparathyroïdie ou l’insuffisance surrénale (décompen sation subaiguë) peuvent s’accompagner plus rarement d’un amaigrissement. * Les affections digestives dont les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, les pancréatites, les ulcères gastriques, l’ischémie mésentérique et la maladie coeliaque seront évoquées sur les données de l’interrogatoire. * Les cancers sont des causes fréquentes d’amaigrissement. Les cancers digestifs pourraient représenter un tiers des cancers responsable d’amaigrissement. Les hémopathies lymphoïdes peuvent se traduire initialement par une asthénie et/ou un amaigrissement isolé(s). * Les maladies inflammatoires et auto-immunes systémiques. Le contexte clinico-biologique sera celui de l’ex ploration d’un syndrome inflammatoire biologique chronique. Chez une personne âgée de plus de 50 ans, il faudra penser à l’artérite à cellules géantes (maladie de Horton). Un syndrome inflammatoire chronique peut se compliquer d’une amylose AA, responsable elle-même d’un amaigrissement. * Les infections. Il peut s’agir d’infections aiguës, notamment une gastroentérite virale, une pneumopathie, qui posent peu de problèmes diagnostiques, mais surviennent sur un terrain fragile comme une personne âgée. Les germes à croissance lente et/ou intracellulaire sont d’identification plus difficile. La tuberculose, la maladie de Whipple (infection bactérienne chronique à Tropheryma whipplei) provoquent un amaigrissement, tout comme les endocardites lentes. Enfin les complications de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) peuvent être responsables de cachexie, de même que les lipodystrophies caractéristiques qui compliquent le trai tement antirétroviral. * Les pathologies chroniques évolutives s’accompagnent généralement d’un amaigrissement dans leur stade avancé, comme l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance respiratoire, l’insuffisance hépatocellulaire, les maladies neurologiques (maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique, démences), l’insuffisance rénale chro nique, l’infection par le VIH, l’éthylisme chronique et les toxicomanies. Une poussée aiguë d’une pathologie chronique peut décompenser un équilibre nutritionnel parfois précaire.

3.2. Causes psychiatriques et socio-environnementales * L’amaigrissement peut accompagner de nombreux états psychiatriques (syndrome dépressif, accès maniaque, syndrome délirant...) mais le contexte est souvent évident. * Chez les sujets jeunes, l’amaigrissement par restriction alimentaire fait évoquer en premier lieu le diagnostic d’anorexie mentale (troubles des conduites alimentaires (anorexie ou boulimie)). * Les causes socio-environnementales ne doivent pas être négligées (précarité économique, isolement, en particu lier chez les sujets âgés...) (voir item 59 - Sujets en situation de précarité).

3.3. Causes iatrogènes d’amaigrissement * La polymédicamentation peut être responsable de dysgueusie ou de nausées, de même que certains traitements spécifiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), metformine...). Le mesusage thérapeutique à visée anorexigène et/ou afin de perdre du poids (ex : benfluorex, Mediator®, L-thyroxine...) doit aussi parfois être évoqué.

4. Démarche diagnostique devant un amaigrissement * La démarche diagnostique est étayée par les données de l’interrogatoire et de l’examen physique. * L’examen clinique a deux objectifs : - évaluer les conséquences de l’amaigrissement, notamment la dénutrition. Il existe des signes cliniques propres à la dénutrition, comme la sarcopénie (fonte musculaire), le lanugo, l’acrocyanose (Figure 1), et encore des signes carentiels (peau sèche, ongles cassants, signes neurologiques...) ; - chercher les signes d’une cause sous-jacente (pathologie organique, psychiatrique, socio-environnementale ou iatrogène).

* L’examen physique cherchera notamment : - une fièvre et/ou des sueurs nocturnes pouvant faire évoquer une maladie infectieuse, une hémopathie ou un cancer solide (rénal ++) ; - une tachycardie régulière (hyperthyroïdie) ; - des troubles de la déglutition (qui peuvent être à l’origine d’une perte de poids au cours de certaines maladies neurologiques (accident vasculaire cérébral, sclérose latérale amyotrophique...) ou des cancers ORL) ; - des adénopathies faisant évoquer une hémopathie (lymphomes...) ou un cancer solide (recherche également d’une masse palpable abdominale, mammaire, testiculaire...) ; - des signes d’insuffisance cardiaque, respiratoire ou hépato-cellulaire (les insuffisances cardiaques et respiratoires sévères ou une hépatopathie avancée peuvent aboutir à une cachexie) ; - palpation abdominale, toucher rectal et examen génital doivent être réalisés ; - inspection dentaire et endo-buccale à la recherche d’anomalies stomatologiques ou d’une candidose buccale ; - examen mammaire à la recherche d’une masse palpable ; - bandelette urinaire (glycosurie ? protéinurie ?...).

Les explorations de première intention sont à adapter en fonction de l’examen clinique, mais peuvent notam ment comporter : - des examens biologiques : » hémogramme; > protéine C-réactive (CRP) ; > ionogramme sanguin, créatinine ; > glycémie à jeun ; > bilan hépatique (transaminases, gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine), taux de prothrombine (TP); » TSHus (analyse du bilan thyroïdien) ; > albuminémie ; > vitamine B12, folates ; > ferritine (ferritine : baisse ou augmentation) ; > anticorps anti-transglutaminase ; > électrophorèse des protéines sériques ; > sérologies hépatites B, C, VIH ; > calcémie (dyscalcémie) ; - des examens radiologiques : > radiographies du thorax et échographie abdominale (ou tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdominopelvienne) ; > mammographie ; - des examens endoscopiques : > endoscopies digestives haute (avec biopsies duodénales) et basse en fonction des points d’appel clinique.

* Si le bilan initial est négatif/normal, il est possible de surveiller le patient et de le réévaluer quelques semaines plus tard. * Néanmoins, si la perte de poids initiale est > 10 % ou si le poids ne cesse de diminuer, l’enquête étiologique doit être approfondie (endoscopies digestives notamment si non réalisées initialement). La tomographie par émission de positons (TEP)-TDM au fluorodeoxyglucose (18FDG) peut être un examen pertinent s’il existe des signes de gravité sans orientation après les examens de première et de seconde intention.

b 5. Malabsorption et maldigestion : signes cliniques______ évocateurs et examens de dépistage * Le syndrome de malabsorption correspondant à un défaut d’absorption d’un ou plusieurs nutriments. Les syndromes de malabsorption sont divers, allant de la carence isolée à un tableau associant diarrhée majeure et cachexie. * Les selles sont abondantes, pâteuses ou diarrhéiques, parfois macroscopiquement graisseuses. * Le tableau clinique associe classiquement des symptômes digestifs, principalement une diarrhée chronique, et des signes extra-digestifs en lien avec les carences nutritionnelles spécifiques ou globales.Le diagnostic positif repose donc sur l’association : - d’un syndrome carentiel (exemples : une anémie ferriprive ; douleurs osseuses révélatrices d’une ostéomalacie ; signes cliniques d’hypocalcémie ; syndrome hémorragique sans insuffisance hépatocellulaire ni maladie hématologique connue par déficit en vitamine K ; altérations de la peau et des phanères (koïlonychie) par carence en fer) ; - d’une diarrhée ; - souvent associés à un amaigrissement.

L’examen de dépistage d’une malabsorption est le dosage des lipides dans les selles pour chercher une stéatorrhée. Les selles sont prélevées pendant une période de 3 jours pendant laquelle le patient consomme > 100 g de lipides/ jour. Les graisses totales dans les selles sont mesurées. Une quantité > 7 g/jour de graisses fécales est anormale. D’autres signes biologiques non spécifiques peuvent être présents : une hypoalbuminémie ; une hypocalciurie par carence en vitamine D, une hypocalcémie (dyscalcémie), une hypophosphorémie et/ou une hypomagnésémie ; une augmentation des phosphatases alcalines (d’origine osseuse) ; une anémie microcytaire par carence en fer, ou plus rarement macrocytaire par carence en folates ou en vitamine B 12 ; une ferritine basse (ferritine : baisse ou augmentation) ; TP abaissé en rapport avec une baisse des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants (facteur II et facteur X en pratique clinique, alors que le facteur V reste normal en l’absence d’insuffisance hépa tocellulaire associée).

Les principales causes de malabsorption sont : - associées à une maldigestion (= déficit enzymatique) : insuffisance pancréatique exocrine, insuffisance biliaire (insuffisance de sécrétion de la bile par le foie), insuffisance des sécrétions gastriques ; - autres (= sans déficit enzymatique) : atrophie villositaire (maladie coeliaque principalement), entéropathies exsudatives, pullulation microbienne (anse borgne, diverticule, sclérodermie systémique), grêle court (résection), inflammation étendue du grêle (maladie de Crohn).

FICHE DE SYNTHÈSE * Selon les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) de 2019, le diagnostic de dénutri tion nécessite la présence d’au moins 1 critère phénotypique et 1 critère étiologique. * Ce diagnostic est un préalable obligatoire avant de juger de sa sévérité. Il repose exclusivement sur des critères non biologiques. * Un amaigrissement peut conduire à un état de dénutrition qui aggrave le pronostic du malade. * On chiffre la perte pondérale en pourcentage plus qu’en valeur absolue. * Si le bilan initial est négatif, toujours surveiller le patient cliniquement pour s’assurer de la reprise pondérale et de l’absence de pathologie sous-jacente. * Ne pas négliger les causes psychiatriques (anorexie mentale +++) et socio-environnementales des amaigrissements. Parmi les causes organiques, penser à évaluer les capacités de mastication, dé glutition, ou les troubles neurologiques qui peuvent gêner l’apport en ingesta. * Attention à la iatrogénie, volontaire par détournement de l’usage d’un médicament (L-thyroxine par exemple) ou involontaire. * La maigreur constitutionnelle (indice de masse corporelle (IMC) < 18,5) est stable dans le temps, sans retentissement fonctionnel : aucune exploration n’est nécessaire.

i. Définition________________________________________ * La splénomégalie est définie par une rate augmentée de taille, qui devient ainsi palpable à l’examen clinique. Une rate de taille normale n’est pas palpable. Elle est confirmée par l’imagerie abdominale en cas de doute clinique (chez le sujet obèse par exemple).

2. Diagnostic clinique d’une splénomégalie_____________ * L’examen clinique d’un patient en décubitus dorsal recherche par une palpation douce une masse abdominale de l’hypocondre gauche, s’abaissant lors de l’inspiration profonde. La palpation en décubitus latéral droit, le bras gauche du malade surélevé et les mains de l’examinateur sous le rebord costal facilitent l’examen, notamment quand la splénomégalie est modérée. Cette masse est mate à la percussion. * Quand la splénomégalie est très volumineuse (par exemple dans les hémopathies), le pôle inférieur peut atteindre la fosse iliaque et dépasser l’ombilic. La palpation doit donc débuter en fosse iliaque gauche et remonter progres sivement à la recherche du pôle inférieur de la rate. La taille de la rate peut être évaluée à l’examen physique, lebord supérieur par la matité, le bord inférieur par la palpation. Dans les volumineuses splénomégalies, un schéma de la taille de la rate, avec mesures sous-xiphoïdienne et sous-costale sur la ligne médio-claviculaire, est utile à la surveillance de la plupart des pathologies causales et à l’évaluation de l’efficacité des traitements.

Parmi les diagnostics différentiels, on peut citer d’autres causes de masse abdominale pouvant siéger dans l’hypocondre gauche : - tumeur de l’estomac, du pancréas ou du colon gauche : mais ne sont pas mobiles à l’inspiration ; - tumeur du lobe gauche du foie : mais s’étend rarement sur l’ensemble de l’hypochondre gauche ; - tumeur du rein gauche : mais il existe alors un contact lombaire.

* Les circonstances de découverte d’une splénomégalie sont variables. Elle peut être découverte : - de façon fortuite ou lors d’un examen physique systématique, la splénomégalie étant le plus souvent indolore, ou sur un examen d’imagerie abdominale demandé pour une autre raison (découverte d’une anomalie abdominale à l’examen d’imagerie médicale) ; - dans un contexte d’hyperthermie/fièvre, d’altération de l’état général (asthénie, amaigrissement), d’ictère, d’adénopathies unique ou multiples ; - dans le cadre d’une pathologie connue, en particulier d’une hépatopathie ou d’une hémopathie ; - devant une pesanteur abdominale (en l’absence de complication, une splénomégalie est généralement indolore).

* L’examen clinique cherche d’autres signes associés pouvant orienter vers la cause de la splénomégalie (voir para graphe 4), en particulier, par argument de fréquence, des signes évocateurs d’une hépatopathie : hépatomégalie, signes d’hypertension portale (circulation veineuse collatérale, ascite), ou encore d’insuffisance hépato-cellulaire (angiomes stellaires, érythrose palmaire, ictère, foetor hepaticus, signes d’hypogonadisme, signes d’encéphalopa thie : astérixis, confusion mentale/désorientation).

3. Identifier une urgence_____________________________ * Une splénomégalie peut devenir douloureuse dans certaines situations d’urgence, et en particulier en cas d’infarc tus splénique, dont les signes cliniques sont une douleur abdominale de l’hypochondre gauche, irradiant volon tiers à l’épaule gauche, une fièvre, et parfois des signes cliniques d’épanchement pleural gauche. Devant ce tableau clinique, une imagerie par tomodensitométrie (TDM) abdominale doit être demandée en urgence. * Parmi les autres urgences à l’origine d’une splénomégalie douloureuse, on citera la séquestration splénique (au cours de la drépanocytose, surtout chez l’enfant) et l’exceptionnelle rupture splénique, qui est responsable d’un choc hémorragique (hémorragie aiguë).

4. Principales causes de splénomégalie________________ * Les principales causes de splénomégalie sont l’hypertension portale, les hémopathies malignes, les infections, et les hémolyses chroniques. Elles sont détaillées dans la Figure 1.

4.1. L’hypertension portale * Toute cause d’hypertension portale peut être responsable d’une splénomégalie et donc d’un hypersplénisme. D’autres signes cliniques sont le plus souvent présents : hépatomégalie, ascite, circulation veineuse collatérale, ictère. * Les cirrhoses sont principalement en cause, qu’elles soient d’origine alcoolique, virale ou autre. Les thromboses de la veine porte, et les thromboses des veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) peuvent également être responsables d’hypertension portale et donc de splénomégalie.

4.2. Les hémopathies malignes * La plupart des hémopathies malignes peuvent être à l’origine d’une splénomégalie. * Les syndromes myéloprolifératifs (polyglobulie primitive, thrombocytémie essentielle, splénomégalie myéloïde (= myélofibrose), leucémie myéloïde chronique) et les hémopathies lymphoïdes (= syndromes lymphoproliféra tifs : lymphomes hodgkiniens ou non hodgkiniens, leucémie lymphoïde chronique, maladie de Waldenstrôm...) en sont les plus grands pourvoyeurs. * Le myélome ne donne jamais de splénomégalie. * Des adénopathies unique ou multiples superficielles (palpables à l’examen clinique) ou profondes (intérêt de la TDM) sont le plus souvent associées dans le cadre des hémopathies lymphoïdes. La splénomégalie peut plus rarement être isolée dans certaines hémopathies lymphoïdes (lymphomes spléniques). * Devant des cytopénies auto-immunes (anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie immunologique), la présence d’une splénomégalie doit faire chercher une hémopathie.

4.3. Les infections * Les infections responsables de splénomégalie peuvent être bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires. La splénomégalie est inconstante et le plus souvent de taille modérée. La fièvre est habituelle. - Infections bactériennes : une endocardite infectieuse doit être évoquée devant la présence d’un souffle cardiaque (découverte d’anomalies à l’auscultation cardiaque), associé à une hyperleucocytose et un syndrome inflammatoire aigu ou chronique important. La réalisation d’hémocultures répétées (hémoculture positive) et d’une échographie cardiaque sera systématique dans ce contexte. La tuberculose peut également s’associer à une splénomégalie, en particulier dans les formes miliaires disséminées. - Infections virales : le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus Epstein-Barr (EBV), le cytomégalovirus (CMV) ainsi que les virus des hépatites virales sont des pourvoyeurs fréquents de splénomégalie. Ces infections seront évoquées devant des adénopathies multiples (adénopathies unique ou multiples), une cytolyse hépatique et un syndrome mononucléosique. - Infections parasitaires : le paludisme.

4.4. Les hémolyses chroniques * Au cours des pathologies hémolytiques chroniques, les hématies altérées sont phagocytées préférentiellement par les macrophages de la rate, entrainant une splénomégalie. L’hémolyse se traduit de plus par une anémie (baisse de l’hémoglobine) régénérative (réticulocytes > 120 G/L), avec baisse de l’haptoglobine, et augmentation de la bilirubine libre et des lacticodéshydrogénases (LDH). Cliniquement, un ictère et des urines foncées sont associés de façon variable à la splénomégalie. * Les hémolyses peuvent être héréditaires (on parle de causes corpusculaires, la destruction de l’hématie provenant de sa fragilité) : hémoglobinopathies (thalassémie, drépanocytose, au cours de laquelle la splénomégalie est pos sible chez l’enfant, et peut être aiguë et douloureuse au cours de la séquestration splénique. Chez l’adulte drépanocytaire, les infarctus spléniques répétés entraînent une atrophie progressive de la rate et une asplénie fonctionnelle, suspectée sur la présence de corps de Jolly au frottis sanguin et exposant au risque d’infection notamment à pneu mocoque) ; maladies de la membrane du globule rouge (sphérocytose héréditaire par exemple) ; déficits enzyma tiques (déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) par exemple). * Les hémolyses peuvent être acquises (on parle de causes extra-corpusculaires, c’est-à-dire extérieures à l’héma tie), en particulier les anémies hémolytiques auto-immunes, caractérisées par la présence d’autoanticorps anti érythrocytes détectés par un test direct à l’antiglobuline (anciennement appelé test de Coombs direct) positif.

6. Prise en charge : mesures prophylactiques___________ avant splénectomie * Dans certaines situations cliniques (splénomégalie importante et symptomatique, absence de diagnostic établi), la splénectomie peut constituer un geste diagnostique voire thérapeutique. * Avant d’envisager une splénectomie, la mise à jour des vaccins, associée à une vaccination antipneumococcique (vaccin 13-valent conjugué puis vaccin 23-valent non conjugué deux mois plus tard) est indispensable. Les vac cinations contre l’Haemophilus B et contre le méningocoque (vaccins conjugués ACYW135 et B) sont également recommandées (vaccinations de l’adulte et de l’enfant). Ces vaccinations seront réalisées si possible au moins deux semaines avant la splénectomie, et seront associées après le geste chirurgical à une antibioprophylaxie par pénicilline V au long cours pendant au moins 2 ans chez l’adulte et 5 ans chez l’enfant, étant donné le risque d’infections invasives à germes encapsulés, en particulier à pneumocoque. Le vaccin contre la grippe saisonnière doit également être effectué. * Le patient asplénique doit être éduqué à consulter devant toute fièvre. De même, une fièvre chez un patient asplé- nique doit faire prescrire une antibiothérapie en urgence (céphalosporine de troisième génération).

FICHE DE SYNTHÈSE * Le diagnostic de splénomégalie est clinique, avec confirmation éventuelle par l’échographie. Les principales causes sont les infections bactériennes, virales, parasitaires, les hémopathies malignes : lymphomes, syndromes myéloprolifératifs, les hémolyses chroniques, l’hypertension portale. * Les causes plus rares sont les maladies systémiques, les maladies de surcharge, et les tumeurs primitives de la rate * La tomodensitométrie abdominale précise la taille et la structure de la rate, objective des signes d’hypertension portale, des adénopathies et oriente donc le diagnostic quand le contexte clinique et les données paracliniques simples ne suffisent pas * La splénectomie est parfois nécessaire à visée diagnostique et parfois thérapeutique Elle doit être précédée d’une vaccination anti-pneumococcique et associée à une antibiothérapie prophylactique pendant 2 ans par pénicilline V. * La présence d’une fièvre et splénomégalie nécessite d’éliminer une endocardite, une typhoïde, une leishmaniose (en cas de séjour en zone d’endémie), mais il peut s’agir d’un lymphome de haut grade. * Ne pas oublier la prophylaxie anti-pneumococcique (vaccin et antibiotique) entourant une splénec tomie.

i. Définitions de la précarité__________________________ * Selon l’Organisation Mondiale de la santé (OMS), la précarité est définie par : « un état d’instabilité sociale carac térisé par l’absence d’une ou de plusieurs des sécurités, notamment celle de l’emploi, permettant aux personnes et aux familles d’assumer leurs responsabilités élémentaires et de jouir de leurs droits fondamentaux ». * La précarité sociale regroupe en fait de nombreuses situations dynamiques, parfois transitoires, et ne doit pas être confondue avec la pauvreté et la grande pauvreté, qui répondent à des définitions basées sur le niveau de revenu, ni avec l’exclusion, marginalisation et vulnérabilité.

A 2.1. La pauvreté et grande pauvreté * La pauvreté est l’état d’une personne ou d’un groupe disposant de peu de ressources financières. * En France et en Europe, la pauvreté monétaire se définit par un niveau de ressources < 60 % du niveau de vie médian de la population. Ce seuil correpond en France à un revenu mensuel de 1026,00 Euros en 2018. * La grande pauvreté est définie comme l’état d’un foyer dont le revenu est inférieur ou égal à 50 % du revenu médian (soit 855,00 euros en 2018).

2.2. L’exclusion sociale * L’exclusion sociale vient au terme du processus de perte des différentes ressources nécessaires pour faire face aux situations de la vie. Il s’agit d’un processus de « dés-intégration » sociale, caractérisé par la perte d’usage des droits communs, la non-réalisation des droits sociaux de base garantis par la loi. Ce processus peut être volontaire ou subi. L’exclusion sociale est souvent consécutive à une perte d’emploi, à la perte d’un logement, etc. et se traduit par une grande pauvreté, par une rupture plus ou moins brutale avec les réseaux sociaux, avec la vie sociale en général. Elle est vécue comme une perte d’identité.

2.3. La marginalisation * La marginalisation caractérise un mode de vie, parfois voulu, le plus souvent subi, qui se situe « en marge » des usages et des normes de la vie commune (Ex : schizophrènes et psychotiques, immigrés clandestins, jeunes à la dérive, toxicomanes, délinquants).

2.4. La vulnérabilité * La vulnérabilité correspond à une limite des capacités de l’organisme à répondre à un stress, même mineur. Les difficultés sociales (situation sociale précaire et isolement), familiales, économiques peuvent générer une situa tion de vulnérabilité, au même titre que certains stades du développement (Ex : naissance, grossesse, adolescence, vieillesse).

A 4.1. Données épidémiologiques générales * Les données économiques et sociales disponibles laissent supposer que la situation de précarité est un phénomène massif, qui toucherait 20 à 25 % de la population française, soit 12 à 15 millions de personnes (source Insee et observatoire des inégalités). * Environ 9 millions de personnes ( 14 % de la population française) répondent à la définition économique de « pau vreté » (revenu inférieur à 60 % du revenu médian de la population). Parmi elles, 5 millions vivent avec moins de 855 euros/mois (correspondant au seuil de 50 % du revenu médian) pour une personne seule (grande pauvreté). Depuis 2014, la tendance est à l’augmentation de la précarité en France, notamment la précarité de l’emploi. * Fin 2019, on dénombrait 1,88 millions de foyers bénéficiaires du revenu de solidarité active (RSA), dont le mon tant est de 559,74 Euros par mois pour une personne seule.

* Quatre mécanismes concourent principalement à ces inégalités sociales de santé : - exposition aux risques ; - déficit d’information/éducation ; - conduites inadaptées ; - retard aux soins ;

A 6. Connaître tes 5 grands domaines de pathologies______ les plus fréquentes chez les personnes en situation de précarité * Il existe 5 grands domaines de pathologies fréquentes chez les personnes en situation de précarité : maladies infectieuses, troubles psychiatriques, cancers, maladies cardiovasculaires et pathologies dermatologiques. Tableau 2. PRINCIPALES PATHOLOGIES FRÉQUEMMENT RENCONTRÉES EN SITUATION DE PRÉCARITÉ 1. Maladies infectieuses, fièvre (hyperthermie/fièvre) Tuberculose (découverte de bacilles acido-alcoolo-résistants (BAAR) sur un crachat ; prise en charge d’un patient présentant une tuberculose bacillifère) : Les conditions de vie en promiscuité, l’immigration en provenance de pays à prévalence élevée, les obstacles dans l’accès aux soins, le retard au diagnostic, la mauvaise observance des traitements font que la tuberculose constitue un problème majeur chez les patients en situation de précarité. Il faut souligner l’émergence de tuberculoses à germes résistants au sein de cette population et savoir rechercher des formes extra-pulmonaires de la maladie (mal de Pott, atteinte méningée, atteinte des organes hématopoïétiques). Infection VIH (découverte diagnostic positif dépistage rapide VIH): Les patients en situation de précarité, notamment les migrants provenant de zones de forte endémie, les toxicomanes par voie IV ou en cas de tuberculose, doivent être dépistés. Hépatite B : Le dépistage doit également être large (toxicomanes IV, migrants). Chez les migrants en provenance d’Afrique, la prévalence du portage chronique de l’Ag HBs est élevée. Une co-infection au virus Delta doit être recherchée. Hépatite C : Elle doit être également recherchée au sein des mêmes populations. Autres infections sexuellement transmissibles (dépistage et conseils devant une infection sexuellement transmissible) : gonococcie, syphilis, chlamydiose. 2. Cancers ORL, poumon (fréquence du tabagisme), colon, col utérin, sein (dépistage insuffisant). 3. Pathologies cardio-vasculaires Elles sont plus sévères car diagnostiquées à un stade tardif, et plus fréquentes (coronaropathie, hypertension artérielle, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, diabète compliqué), avec une moindre prise en compte des facteurs de risque que dans les couches aisées de la population. 4. Pathologies dermatologiques Gale (prise en charge d’une ectoparasitose ; prurit), pédiculose de corps et de cuir chevelu, prurigo, plaies de jambe, gelures (ulcère cutané ; plaie ; brûlure ; morsures et piqûres). 5. Santé mentale Psychose chronique. Une psychose chronique peut induire un isolement et une perte de lien social, eux-mêmes facteurs de précarité. Les ruptures dans le suivi psychiatrique sont fréquentes au sein de ces populations. A l’inverse, les situations de précarité génèrent des syndromes dépressifs (humeur triste, douleur morale), anxiété, des troubles de l’adaptation, une altération de l’estime de soi. Parmi les migrants, les états de stress post-traumatiques (réaction à un événement potentiellement traumatique) et les difficultés psychologiques liées à l’exil sont fréquents. Les somatisations sont fréquentes, de nombreuses plaintes (asthénie, douleurs abdominales) sont verbalisées en contexte de précarité sociale. Dépendance ou la consommation régulière de substances psychoactives Dépendance ou consommation régulière de substances psychoactives : alcool (prévention des risques liés à l’alcool), drogues illicites et/ou médicaments détournés de leur usage et leurs conséquences sur la santé. Ex : ivresse aiguë, cirrhose, démence. Intoxications : monoxyde de carbone (CO), plomb (saturnisme). Agression, violence (dépistage et prévention des violences faites aux femmes), maltraitance (suspicion maltraitance et enfance en danger). Autres : dénutrition (dénutrition/malnutrition) ; amaigrissement ; asthénie Carences en fer, vitamines B9/B12, vitamine C (scorbut), hypoglycémies.

7.3. Rôle des médecins généralistes, et rôle des médecins lors d’un examen médical : savoir recueillir les données psycho-sociales lors d’un examen médical ; savoir utiliser et interpréter la grille EPICES (avec la grille sous les yeux) * Dans le cadre de recommandations nationales, il est préconisé que les médecins généralistes recueillent systé matiquement les données sociales de leurs patients. En pratique, tout interrogatoire médical doit aborder les questions de l’emploi, de la stabilité du logement, de l’isolement social, et de la couverture maladie. Repérer la précarité doit ensuite conduire à l’intervention de professionnels du secteur social pour initier toute démarche susceptible d’améliorer les conditions de vie et ainsi d’optimiser les soins (prescription médicale chez un patient en situation de précarité) et l’accès aux soins. * Pour optimiser le repérage des personnes en situation de précarité, le score EPICES (Evaluation de la Précarité et des Inégalités de santé pour les Centres d’Examen de Santé) a été créé en 1998, calculé à partir d’un questionnaire comportant 11 questions binaires affectées à un coefficient (Tableau 3).les seuils de précarité et de grande précarité étant respectivement de 30,17 et 53,84.

8.1. Parcours de soins spécifiques des personnes en situation de précarité Parcours de soins spécifiques des personnes en situation de précarité -.permanence d’accès aux soins de santé (PASS), lits halte soins santé (LHSS), équipes mobiles psychiatrie -précarité (EMPP), structures associatives. A 8.1.1. Les permanences d'accès aux soins de santé (PASS) * L’accès à la prévention et aux soins des personnes les plus démunies constitue un objectif prioritaire de la politique de santé. Les permanences d’accès aux soins de santé (PASS) ont pour mission de rendre effectif l’accès et la prise en charge des personnes démunies non seulement à l’hôpital, mais aussi dans les réseaux institutionnels ou associatifs de soins, d’accueil et d’accompagnement social. La plupart des PASS sont situées au sein même des centres hospitaliers, sous la forme d’unités fonctionnelles associant médecins, travailleurs sociaux et personnels paramédicaux. Ces PASS assurent une permanence de consultations médico-sociales, permettent d’initier rapi dement certaines démarches, notamment en terme de couverture sociale, tout en proposant des soins adaptés aux patients (consultations, actes diagnostiques, médicaments). L’activité médicale des PASS consiste essentiellement en des soins de médecine générale, de premier recours, avec également des activités de dépistage de certaines pathologies fréquemment observées au sein de ces populations. Les PASS contribuent à limiter le recours inadapté aux services des urgences des hôpitaux. L’objectif final est de réduire les inégalités sociales de santé et de réo rienter les consultants dans le système de droit commun auprès de médecins généralistes libéraux. * Des PASS psychiatriques et des équipes mobiles psychiatrie-précarité ont également été mises en place pour améliorer le suivi des patients en situation de précarité, désocialisés et souffrant de troubles psychologiques ou psychiatriques.

8.1.2. Les lits halte soins santé (LHSS) et lits d'accueil médicalisés * Le dispositif des lits halte soins santé (LHSS) date de 2004 et a pour objet d’assurer aux personnes sans domicile des soins médicaux et paramédicaux qui leur seraient dispensés à domicile si elles en disposaient. Il s agit théori quement de soins ponctuels, en relais d’une hospitalisation, pour une durée prévisionnelle de 2 mois. * Les structures dénommées « lits d’accueil médicalisés » accueillent des personnes majeures sans domicile fixe, quelle que soit leur situation administrative, atteintes de pathologies lourdes et chroniques, irréversibles, pouvant engendrer une perte d’autonomie et ne pouvant être prises en charge dans d’autres structures. La durée du séjour n’est pas limitée.

8.1.3. Consultations médico-sociales gratuites * Centre de planification et d’éducation familiale, protection maternelle et infantile (PMI), Centre gratuit d’infor mation, de dépistage et de diagnostic (CeGIDD), centre de soins spécialisés pour toxicomanes, centre de cure ambulatoire en alcoologie, centre de lutte anti-tuberculeuse (CLAT), centre médico-psychologique (CMP).

8.2. Amélioration de l’accès aux soins des personnes en situation de précarité : couverture médicale des personnes en situation de précarité : PRAPS, PUMA, Complémentaire Santé solidaire (CSS), AME * Le code de santé publique stipule qu’ « aucune personne ne peut faire l’objet de discriminations dans l’accès à la prévention et aux soins ». Les Agences Régionales de Santé (ARS) ont pour mission de prendre en compte les besoins des personnes en situation de précarité. Elles élaborent un programme régional d’accès à la prévention et aux soins (PRAPS) pour favoriser l’accès des personnes les plus démunies au système de soins. * Accès à l’assurance maladie Depuis 2016, toute personne qui travaille ou réside en France de manière stable et régulière a droit à la Protection Universelle Maladie (PUMA), c’est-à-dire à la prise en charge de ses frais de santé à titre personnel et de manière continue tout au long de sa vie. Depuis le 1er novembre 2019, la CMU-C (couverture maladie universelle complémentaire) et l’ACS (aide au paiement d’une complémentaire santé) ont été remplacées par la Complémentaire santé solidaire (CSS), condi tionnée par le niveau de ressources. Selon les ressources, elle ne coûte rien ou coûte moins d’un euro par jour et par personne. Les bénéficiaires de la Complémentaire santé solidaire ne payent pas les frais suivants : médecin, dentiste, soin infirmier, kinésithérapeute, soin hospitalier, médicament. Les médecins ne peuvent pas demander de dépassement d’honoraire. * L’aide médicale de l’État (AME) est un dispositif mis en place en 2000, permettant aux étrangers en situation irrégulière de bénéficier d’un accès aux soins. Cette couverture est gratuite et donne droit à la prise en charge à 100 % des soins médicaux et d’hospitalisation en cas de maladie ou de maternité, sans avance de frais, avec exo nération du ticket modérateur et prise en charge des frais de médicament. Elle est attribuée sous conditions de résidence stable et de ressources. Une fois attribuée, l’AME est accordée pour 1 an. Dans certains cas, l’AME peut être attribuée au titre de soins urgents ou à titre humanitaire.

A 8.3. Aides financières : connaître l’existence de: RSA, APA, AAH ; connaître l’existence et les moyens de recours aux consultations gratuites * Aides financières, allocations : - Le revenu de solidarité active (RSA) assure, sous conditions (âge > 25 ans ou avoir un enfant à charge ou à naître ; absence de ressources) un revenu minimal et un accompagnement socio-professionnel. Le RSA donne droit à la CSS.- L’allocation personnalisée d’autonomie (APA) : allocation pour les personnes de plus de 60 ans ayant une altération de l’autonomie. - L’allocation adulte handicapé (AAH) : est attribuée à tout adulte résident en France, âgé d’au moins 20 ans, et en incapacité permanente > 80 % (50 à 80 % dans certains cas), sous condition de ressources. * Hébergement : Les centres d’hébergement et de réinsertion sociale (CHRS) ont été mis en place suite à la loi du 29 juillet 1998 de lutte contre les exclusions. Ils permettent d’accueillir des personnes rencontrant des difficultés économiques, de logement et d’insertion, avec l’objectif de retrouver une autonomie personnelle et sociale.

FICHE DE SYNTHÈSE * La précarité est définie par l’absence d’une ou plusieurs des sécurités, notamment celle de l’emploi, permettant aux personnes et aux familles d’assumer leurs responsabilités élémentaires et de jouir de leurs droits fondamentaux. * La précarité concerne environ 20 à 25 % de la population française. * D’importantes inégalités sociales de santé sont constatées en France et les personnes en situation de précarité sont à risque de renoncer aux soins. * Les obstacles aux soins et à l’accès aux soins doivent être identifiés par tout médecin. * Certaines pathologies sont fréquemment observées chez les personnes en situation de précarité : tuberculose, infection VIH, hépatite B, hépatite C, troubles psychologiques et psychiatriques, éthy lisme, gale, diabète et athérosclérose compliqués. * La prise en charge médico-sociale de ces patients passe par une évaluation sociale et des démarches pour améliorer les conditions de vie, la couverture sociale (complémentaire santé solidaire, aide médicale d’état (AME)) et l’accès aux soins. * Toute personne qui travaille ou réside en France de manière stable et régulière a droit à la Protection universelle maladie ou PUMA (prise en charge de ses frais de santé à titre personnel et de manière continue tout au long de sa vie). * La complémentaire santé solidaire (qui a remplacé la CMU), conditionnée par le niveau de res sources, permet de bénéficier de soins gratuits (médecin, dentiste, soin infirmier, kinésithérapeute, soin hospitalier, médicament). * L’AME est une couverture sociale pour les résidents stables, en situation irrégulière, et sous condi tion de ressources. * Les PASS (Permanence d’accès aux soins de santé) sont des cellules d’évaluation et de prise en charge médico-sociale, mises en place depuis 2000 dans les établissements publics de santé, et ayant pour mission de faciliter l’accès des personnes démunies au système hospitalier, aux réseaux institutionnels ou associatifs de soins, d’accueil et d’accompagnement social. Les consultations médico-sociales PASS sont les structures les plus adaptées pour tout patient, étranger (hors visa touristique) ou non, nécessitant une consultation médicale alors qu’il n’a pas de couverture sociale. * La complémentaire santé solidaire et l’AME (aide médicale de l’état) sont deux modes essentiels d’accès à l’assurance maladie pour les personnes en situation de précarité. * D’autres dispositifs d’accompagnement ciblent les personnes en situation de précarité : équipes mobiles psychiatrie-précarité, lits halte soins santé, consultations médico-sociales gratuites.

1. Définitions_______________________________________ A 1.1. Définition générale des troubles à symptomatologie somatique et apparentés * Les notions de troubles « fonctionnels », « psychosomatiques », « somatoformes » ou « à symptomatologie soma tique » renvoient toutes à la présence de symptômes somatiques sans explication organique, entraînant un recours aux soins médicaux.

Le caractère multifactoriel des maladies est désormais consensuel : la santé et la maladie sont la résultante de mul tiples forces biologiques, psychologiques et sociales. Les facteurs psychologiques et sociaux interviennent dans toutes les situations pathologiques. Toutefois, certaines situations cliniques relèvent plus que d’autres de l’ap proche psychosomatique et notamment celles où les symptômes restent « fonctionnels », c’est-à-dire sans lésion ou dysfonction d’organe décelable (aussi appelés « symptômes biomédicalement inexpliqués »). Ces symptômes sont par essence subjectifs, au contraire des signes d’examen physique, des anomalies d’imagerie, et des résul tats de laboratoire. La plupart des symptômes « médicalement inexpliqués » sont de durée brève, de résolution spontanée ou sous l’effet d’un traitement symptomatique. C’est à la situation de symptômes fonctionnels répétés, durables ou invalidants qu’on réserve habituellement le terme de somatisation. Cela ne préjuge pas du caractère exclusivement « psychogène » des symptômes. Il s’agit avant tout d’un comportement de maladie (illness beha- vior) avec recherche d’aide médicale, souvent renforcé par le système de soins.

* La terminologie des troubles concernés est multiple, redondante, elle diffère selon les spécialités médicales et évolue avec les époques, ce qui porte souvent à confusion et ne simplifie pas leur acceptation par les patients et par les médecins. Nous nous concentrerons ici sur les terminologies les plus récentes, utilisées par les psychiatres (troubles à symptomatologie somatique et apparentés du DSM-5) ou par les médecins somaticiens (syndromes somatiques fonctionnels ou syndrome de détresse corporelle de la CIM-11).

1.2.1. Les « troubles à symptomatologie somatique » (TSS) « Le diagnostic de trouble à symptomatologie somatique (TSS) est désormais posé sur la base de symptômes et de signes positifs (symptômes somatiques pénibles accompagnés de pensées, sentiments et comportements anor maux en réponse à ces symptômes), plutôt que sur l’absence d’une explication médicale pour les symptômes somatiques (Tableau 1). Tableau 1. CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DU TROUBLE À SYMPTOMATOLOGIE SOMATIQUE (DSM-5) A. Symptômes somatiques source d’une détresse importante et/ou avec un retentissement fonctionnel important. B. Associés à des pensées ou des sentiments excessifs ou inappropriés, avec une anxiété exagérée à l’égard de sa santé qui se manifestent par : - pensées disproportionnées et persistantes sur la gravité de ses symptômes ; - haut niveau d’anxiété persistant au sujet de sa santé ou de ses symptômes ; - temps et énergie excessivement consacrés aux problèmes de santé (consommation médicale). G. Bien que chaque symptôme puisse ne pas être permanent, la symptomatologie générale est persistante (typiquement depuis au moins 6 mois). NB : L’absence d’une pathologie somatique n’est pas une condition nécessaire au diagnostic.

1.2.2. Les troubles apparentés aux TSS * La crainte excessive d’avoir une maladie Le terme d’hypocondrie, présent dans le DSM-4, a été remplacé dans le DSM-5 par « trouble d’anxiété liée à la maladie », ce qui souligne le mécanisme anxieux prédominant dans ce trouble. Il correspond à une préoccupa tion envahissante vis-à-vis de la santé, avec la crainte ou l’idée d’être atteint d’une grave basée sur l’interprétation erronée de sensations physiques. Contrairement au TSS, ce ne sont pas les symptômes somatiques qui sont au premier plan (quand ils sont présents, ils sont d’intensité modérée), mais la peur d’avoir une maladie grave. Si une maladie somatique est présente ou s’il existe un réel haut risque de développer une maladie (par exemple antécédent familial de maladie à composante génétique), la peur est clairement disproportionnée. Ce trouble conduit le plus souvent à une recherche itérative de réassurance et de soins, mais aussi parfois à un évitement des consultations et des soins. Pour que le diagnostic de trouble d’anxiété liée à la maladie soit retenu, il faut que ce tableau dure depuis plus de 6 mois, et que les tentatives de réassurances médicales soient inefficaces, alors que les examens physiques et complémentaires pratiqués sont normaux.

* Le trouble neurologique fonctionnel L’ancien trouble de conversion est maintenant considéré avant tout comme un trouble neurologique fonc tionnel : sa filiation avec l’hystérie est gommée. Ce trouble se manifeste par des symptômes évoquant un trouble neurologique, touchant la motricité volontaire (parésie ou paralysie, mouvements anormaux, convulsions pseudo-épileptiques, dysphonie, troubles de déglutition...) ou les fonctions sensitives (anesthésie) ou sensorielles (cécité, anosmie, surdité...). L’incompatibilité entre le symptôme et une pathologie neurologique organique est un critère diagnostique majeur, alors que le lien entre la survenue des symptômes et des facteurs de stress ou de conflit psychique est devenu facultatif. Contrairement aux TSS, le trouble neurologique fonctionnel se caractérise par une anxiété diminuée vis-à-vis des symptômes, avec une certaine indifférence qui contraste avec l’importance des troubles fonctionnels observés.

Le trouble factice Anciennement appelé pathomimie, ou syndrome de Münchausen, il correspond à la falsification (exagération voire fabrication) de symptômes physiques ou psychologiques sans motivation externe évidente. Il peut s’agir de l’exagération voire l’invention de symptômes, de la falsification de documents médicaux, mais aussi de la provo cation de maladies somatiques en ingérant des toxiques ou des médicaments (laxatif, anticoagulants, insuline, hormone thyroïdienne...), en s’inoculant des germes pathogènes (par exemple par injection intraveineuse de selles ou de salive), en s’administrant des traumatismes physiques etc. Il peut également s’agir de l’aggravation d’une maladie existante par l’arrêt ou le mésusage de son traitement ou en provoquant intentionnellement des poussées de sa maladie.

* Les facteurs psychologiques affectant d’autres affections médicales Les facteurs psychologiques peuvent contribuer à la genèse des maladies somatiques ou à leur évolution. Certaines maladies, autrefois qualifiées de psychosomatiques, sont particulièrement influencées par ces facteurs psycholo giques, comme l’eczéma, le psoriasis, l’ulcère gastroduodénal, l’infarctus du myocarde, etc. Contrairement aux TSS, une anomalie physique ou un processus physiopathologique somatique peut être mise en évidence. D’autre part les patients invoquent souvent eux-mêmes les facteurs psychosociaux ayant déclenché ou aggravé leur mala die, tandis que les patients atteints de TSS mettent en avant leurs symptômes somatiques et sont souvent réticents à faire le lien avec d’éventuels facteurs psychologiques.

1.3. Syndromes somatiques fonctionnels * Au contraire des TSS, qui sont des catégories développées par les psychiatres, les syndromes somatiques fonc tionnels (SSF) sont des catégories posées par les somaticiens : ensemble de symptômes médicalement inexpliqués, dont chaque spécialité médicale connaît au moins un type : fibromyalgie pour la rhumatologie, syndrome de l’intestin irritable pour les gastroentérologues, syndrome de fatigue chronique pour les internistes et infectiolo gues, syndrome d’hyperventilation et douleur thoracique non cardiaque pour les pneumologues et les cardiolo gues, convulsions non épileptiques pour les neurologues, prurit psychogène pour le dermatologue, etc. Les SSF évoluent de façon chronique. Ils sont assez souvent associés à des troubles psychologiques (anxiété, dépression, troubles de personnalité), et relèvent parfois de physiopathologies plausibles (par exemple, le syndrome pré menstruel) (troubles du cycle menstruel). On peut considérer que les SSF sont des cas particuliers des troubles à symptomatologie somatique ou du syndrome de détresse corporelle.

1.3.1. Le syndrome de l’intestin irritable * Le syndrome de l’intestin irritable (colopathie fonctionnelle) est très fréquent dans la population générale et de nombreux sujets en souffrant ne consultent pas. Il se caractérise par des troubles fonctionnels intestinaux chro niques (évoluant depuis au moins 6 mois), en regard d’un état général conservé et d’examens endoscopiques normaux. Le symptôme principal est une douleur abdominale récurrente (au moins une fois par semaine) (douleur abdominale, douleur pelvienne), qui peut être spasmodique, et/ou avec sensations dyspeptiques ou de ballon nement (distension abdominale). Ces douleurs sont accompagnées de modification de fréquence et/ou d’aspect des selles (constipation, diarrhée), ou surviennent à la défécation. Il est vraisemblable que des anomalies de la sensibilité viscérale soient, entre autres facteurs, en cause dans ce syndrome.

1.3.2. La fibromyalgie * La fibromyalgie a porté de nombreux noms selon les époques (en France, on parle encore parfois de syndrome polyalgique idiopathique diffus ou SPID). Il s’agit d’un syndrome douloureux chronique (plus de 3 mois) (dou leur chronique), diffus mais à prédominance axiale (douleur du rachis), avec des points particulièrement sen sibles à la pression au niveau de plusieurs insertions tendineuses (douleurs articulaires, douleur d’un membre, myalgies). La détresse psychique est habituelle et, en association avec la douleur, coexistent des symptômes tels que l’asthénie matinale et la perception d’un sommeil non réparateur (troubles du sommeil), la fatigabilité à l’effort, mais aussi les paresthésies (douleur, brûlure, crampes et paresthésies), sensation d’enraidissement, céphalées, troubles de concentration et de mémoire (troubles de l’attention), sensations vertigineuses (vertige et sensa tion vertigineuse), troubles digestifs fonctionnels (intestin irritable) (douleur abdominale, douleur pelvienne), symptômes d’anxiété et de dépression, sensibilité exacerbée aux bruits et à la lumière, etc. La fibromyalgie est parfois associée à un rhumatisme inflammatoire ou une autre maladie organique : elle est alors dite secondaire. La physiopathologie de la fibromyalgie est inconnue, mais l’hypothèse d’un phénomène d’hyperalgésie centrale est bien documentée par l’imagerie fonctionnelle et les études neurophysiologiques.

1.3.3. Le syndrome de fatigue chronique (SFC) * Le syndrome de fatigue chronique (SFC) est souvent associé à la fibromyalgie mais peut être isolé. Ce syndrome représente une forme extrême d’asthénie chronique et invalidante, et ayant été explorée médicalement de façon approfondie sans cause somatique trouvée. De nombreux auteurs lui ont jusqu’à présent vainement recherché une cause infectieuse spécifique. De fait, il fait parfois suite à une infection non spécifique, mais est vraisemblable ment de cause multifactorielle. Le diagnostic est retenu devant une asthénie majeure inexpliquée, altérant la vie quotidienne, et la présence d’au moins 4 des symptômes suivants pendant 6 mois ou plus : troubles de mémoire ou de concentration (troubles de l’attention) ; pharyngite (douleur pharyngée) ; adénopathies cervicales ou axillaires ; myalgies ; arthralgies (douleurs articulaires) ; céphalées ; sommeil non réparateur (troubles du som meil) ; sensation de malaise après un exercice. La discussion sur les critères d’exclusion est toujours vive. En pra tique, une dépression caractérisée (non mélancolique) ne constitue pas un critère d’exclusion du SFC.

1.4. Le syndrome de détresse corporelle (CIM-11) * L’épidémiologie montre que les SSF sont volontiers associés entre eux, ce qui apporte des arguments aux méde cins qui y voient davantage un processus général de somatisation que des « maladies » distinctes. De nombreux médecins généralistes utilisent d’ailleurs le terme de « symptômes médicalement inexpliqués » pour les désigner dans leur ensemble sans stigmatiser les patients. Cette dénomination a le désavantage de définir ces troubles par la négative, ce qui correspond à l’idée fausse que la tâche primaire du médecin est d’abord d’« éliminer » une cause organique pour les symptômes présentés. De plus, l’aveu d’incertitude est généralement mal supporté par les patients. * Il a donc été récemment proposé (Tableau 2) de regrouper les SSF sous une autre terminologie commune afin de faciliter leur appropriation par les médecins de premier recours et les patients : il s’agit du « syndrome de détresse corporelle » (en anglais : bodily distress syndrome), qui peut être mono ou multi-organe (critères diagnostiques dans le Tableau 2). * Une terminologie proche de la précédente a été retenue dans la classification statistique internationale des mala dies de l’OMS (CIM-11) : « trouble de détresse corporelle » (en anglais : bodily distress disorder). Ses critères diagnostiques sont légèrement différents, ils se rapprochent de ceux du trouble à symptomatologie somatique de la classification psychiatrique DSM-5, car ils n’imposent pas que le symptôme soit inexpliqué mais qu’il soit accompagné de pensées inappropriées vis-à-vis du symptôme.

Tableau 2. CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DU SYNDROME DE DÉTRESSE CORPORELLE 1. Le patient présente au moins 3 symptômes d’au moins un des groupes suivants : - hyperexcitabilité cardiopulmonaire ou autonome : palpitations, oppression précordiale, essoufflement sans effort, hyperventilation, sueurs froides ou chaudes, bouche sèche ; - hyperexcitabilité gastro-intestinale : douleurs abdominales, selles molles ou trop fréquentes, ballonnement, régurgitation, nausées, brûlures épigastriques ou thoraciques ; - tension musculo-squelettique : douleurs articulaires, musculaires ou des membres, mal au dos, douleurs migratrices, sensation de faiblesse motrice, d’engourdissement désagréable ou de fourmillement ; - symptômes généraux : troubles de concentration, difficulté de mémorisation, maux de tête, vertiges ou instabilité, fatigue excessive. 2. Le patient est handicapé par ces symptômes (sa vie quotidienne en est perturbée). 3. Les diagnostics alternatifs cliniquement pertinents ont été éliminés.

1.5. Ce que ne sont PAS les troubles à symptomatologie somatique et apparentés 1.5.1. Formes somatisées de la dépression et de l’anxiété * Les troubles de l’humeur et les troubles anxieux sont très fréquents et leurs symptômes sont, pour une large part, somatiques. Par exemple, en ce qui concerne l’épisode dépressif majeur (humeur triste, douleur morale) : les variations de poids et de l’appétit, l’asthénie (avec apathie), et les troubles de concentration (troubles de l’atten tion). En ce qui concerne l’anxiété généralisée : la fatigabilité, les difficultés de concentration (troubles de l’atten tion), la tension musculaire. Cet aspect est encore plus net pour le trouble panique, 10 symptômes sur 13 possibles de l’attaque de panique étant de nature somatique : palpitations, sueurs, tremblements, sensation d’étouffement ou d’étranglement (douleur pharyngée), douleur ou gène thoracique (douleur thoracique), nausée ou gène abdominale, vertige (vertige et sensation vertigineuse), impression d’évanouissement, paresthésies (douleur, brûlure, crampes et paresthésies), frissons ou bouffées de chaleur. Il n’est donc pas surprenant que près de la moitié des patients anxieux ou déprimés consultent leur médecin (généraliste ou spécialiste) pour des symptômes physiques, parmi lesquels les douleurs mal systématisées et la fatigue sont au premier plan.

1.5.2. Simulation * Il arrive que des personnes simulent des symptômes physiques dans le but d’obtenir un bénéfice secondaire : attention de l’entourage, pension financière, arrêt de travail... Ces personnes sont tout à fait conscientes d’avoir inventé leurs symptômes et savent dans quel but, alors que dans le trouble factice, le bénéfice recherché par les patients (outre l’attention médicale portée à leur souffrance) est difficile à définir et leurs motivations largement inconscientes. Quant aux patients souffrant de TSS, ils ne simulent pas leurs symptômes, ils les ressentent réelle ment.

1.5.3. Obsession d’une dysmorphie corporelle * Ce trouble, également appelé dysmorphophobie, était classé dans les troubles somatoformes du DSM-4 mais fait désormais partie de la catégorie des troubles obsessionnels compulsifs dans le DSM-5. Sa caractéristique essen tielle est une préoccupation concernant un défaut de l’apparence physique. Le défaut peut être imaginaire, et si un léger défaut physique est apparent, la préoccupation est manifestement démesurée. Cette préoccupation est à l’origine d’une souffrance significative ou d’une altération du fonctionnement social, familial ou professionnel. En effet, les individus adoptent tout au long de la journée des comportements et des actes mentaux répétitifs : véri fications itératives de leur aspect devant un miroir, toilette interminable, brossage de cheveux plusieurs fois par jour, arrachage de poils, grattage de peau, maquillage de façon ritualisée, etc. Les troubles entrainant des stratégies de contrôle du poids ou de la graisse corporelle (par exemple anorexie mentale) sont des diagnostics différentiels.

2. Prévalence A 2.1. Prévalence générale * Les troubles fonctionnels sont extrêmement fréquents en population générale : de l’ordre de 10 % (toutes formes confondues). Plus de 30 % des patients consultant en médecine générale présentent au moins une plainte médica lement inexpliquée, et la fréquence des consultations pour symptômes médicalement inexpliqués peut également atteindre 30 % en milieu hospitalier dans différentes spécialités. Les TSS sont globalement plus fréquents chez les femmes, en dehors de l’anxiété liée à la maladie.

2.2. Prévalence des principaux troubles 2.2.1. Trouble à symptomatologie somatique * Dans la population générale, le TSS a une prévalence avoisinant les 5 %, mais elle est difficile à estimer précisément en raison des nombreux changements de définition au cours du temps. Si l’on considère la population consultant un médecin de premier recours (en France : un médecin généraliste), la prévalence augmente autour de 20 %, avec là encore de grandes différences d’estimation selon la définition utilisée (de 15 à 40 %). La prévalence est deux à trois fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes.

2.2.2. Crainte excessive d’avoir une maladie * La prévalence dans la population générale est de l’ordre de 1/1000, elle augmente naturellement lorsqu’on consi dère la patientèle des médecins généralistes : de l’ordre de 1 % si l’on utilise les critères diagnostiques du DSM-5, 3 % pour l’ancienne notion d’hypochondrie et jusqu’à 10 % si l’on considère la catégorie plus vaste des patients ayant une anxiété liée à la santé. Ce trouble est légèrement plus fréquent chez les hommes que chez les femmes.

2.2.3. Trouble neurologique fonctionnel * La prévalence dans la population générale est de l’ordre de 1/10 000, mais elle est beaucoup plus fréquente chez les patients hospitalisés : autour de 5 % à l’hôpital en général et jusqu’à 20 % dans les services de neurologie. Le trouble neurologique fonctionnel est à large prédominance féminine, mais peut exister chez les hommes.

3. Éléments physiopathologiques_____________________ * La physiopathologie des troubles somatiques fonctionnels reste mal comprise. Les symptômes médicalement inexpliqués durables et invalidants résultent de l’interaction de facteurs physiques et psychosociaux se potentia lisant.

3.1. Facteurs physiques ou biologiques putatifs * Plusieurs explications « neurobiologiques » ont émergé, dont la présence d’une hypersensibilité centrale avec abaissement du seuil de détection de la douleur et une modulation du signal douloureux et désagréable. Des études en imagerie fonctionnelle ont mis en évidence des schémas d’activation neuronale propres aux SSF (notamment à la fibromyalgie), absents chez les sujets sains. Les systèmes de contrôle ascendants et descendants de la douleur semblent être déficients chez ces patients. Un possible dysfonctionnement du système immunitaire et des prédis positions génétiques, ainsi qu’une altération du microbiote intestinal (dans le cas du côlon irritable) sont suggé rées par certaines études, mais le niveau de connaissances validées sur ces troubles reste faible. 11 existe également fréquemment un dérèglement du système nerveux autonome, qui se manifeste par des troubles du sommeil, des variations de fréquence cardiaque et de pression artérielle, des troubles de la sudation et du péristaltisme digestif.* Cette incertitude physiopathologique complexifie beaucoup la prise en charge, car elle rend la maladie difficile à appréhender et crée de nombreuses controverses. Certaines hypothèses, notamment post-infectieuses (l’exemple le plus emlématique est la maladie de Lyme chronique) ou environnementales (exposition aux ondes magné tiques) ont été régulièrement évoquées par les associations de patients et certains médecins, mais n’ont jamais fait consensus au sein de la communauté scientifique en l’absence de données probantes.

3.2. Facteurs prédisposants, précipitants, et de maintien ou d’aggravation * Il est bien admis qu’il existe une participation psychosociale importante à l’apparition et surtout à la persistance des symptômes. * Schématiquement, il existe un ou des facteurs prédisposants qui peuvent être de nature physique (accident, violences physiques (violences psychologiques et/ou physiques), maladie grave) ou psychique (réaction à un événement potentiellement traumatique) : traumatisme psychologique (violence (violences psychologiques et/ ou physiques), abus sexuels (violences sexuelles, dépistage et prévention des violences faites aux femmes), abandon, perte d’un être cher) et/ou une personnalité favorisante (alexithymique, rigide, obsessionnelle, anxieuse, procédurière...). * Puis, parfois plusieurs années plus tard, d’autres situations de vie peuvent déclencher les symptômes (facteurs précipitants) (réaction à un événement potentiellement traumatique) : stress, maladie, évènement familial marquant... * Enfin, des facteurs d’entretien ou de maintien vont pérenniser les troubles : comportements inadaptés comme la limitation de l’activité physique (entraînant un déconditionnement à l’effort (identifier une situation de décon ditionnement à l’effort), des troubles posturaux à l’origine de douleurs tendineuses ou musculaires...), foca lisation attentionnelle angoissée sur les moindres symptômes, évictions alimentaires multiples entretenant les troubles digestifs, isolement social majorant l’attention portée aux symptômes et la santé (troubles des interac tions sociales/difficultés de socialisation), conflits avec l’employeur ou les organismes sociaux, bénéfices secon daires importants (renforcement du statut de malade par les proches), mais aussi iatrogénie (exemple : douleurs induites par les antalgiques), etc.

4.1. Attitude à adopter envers le patient : pratiquer une médecine « centrée sur le patient » * Dans le cas de troubles fonctionnels, l’approche biomédicale conventionnelle centrée sur la maladie s’avère inopé rante et frustrante pour le malade comme pour le médecin. Au contraire, l’approche centrée sur le patient permet de s’intéresser au patient et à ses symptômes, plutôt qu’à une improbable maladie organique ou psychiatrique sous-jacente. Le médecin doit s’enquérir de l’expérience du malade face à sa maladie avec ses représentations, ses craintes et ses attentes. Cela nécessite de la part du médecin des qualités relationnelles et des capacités d’empathie importantes. L’entretien médical doit privilégier une écoute active avec des questions ouvertes et des reformula tions de la parole du patient.

4.2. Adopter une démarche diagnostique structurée * Le diagnostic positif d’un TSS repose globalement sur la discordance entre la normalité des examens cliniques et paracliniques et l’intensité des pensées négatives associées aux symptômes, avec un retentissement majeur sur la qualité de vie et une consommation de soins qui semble disproportionnée.

Le symptôme peut-il être le signe d'une pathologie organique rare ou atypique ? * La recherche d’une maladie somatique doit rester raisonnable car les examens complémentaires trop nombreux ou les consultations spécialisées en série comportent de nombreux effets délétères (voirparagraphe 4.3) (demande de traitement et investigation inappropriés). Médecin et malade doivent tolérer un degré raisonnable d’incerti tude, une fois les maladies les plus graves écartées. L’absence d’altération objective de l’état général après plusieurs mois d’évolution et la normalité des examens paracliniques répétés rend la probabilité d’une maladie grave très faible.

4.2.2. Faire un diagnostic positif de syndrome somatique fonctionnel * Les éléments sémiologiques des TSS et troubles connexes ont été décrits dans le paragraphe 1.2. En explorant le symptôme prédominant (douleur ou fatigue par exemple) et les symptômes associés, le diagnostic positif repose sur la présence de plusieurs éléments évocateurs : - présentation « tortueuse » de son histoire par le patient, difficile à reconstituer : description parfois étrange, non systématisée, de localisation et d’intensité fluctuante ; - attention pathologique au moindre symptôme, anxiété exagérée à l’égard de sa santé ; - nomadisme médical, relation complexe avec les médecins, parfois conflictuelle, multiplicité des examens complémentaires ; - retentissement sur la vie privée et professionnelle qui semble démesuré, contrastant avec le bon état général du patient ; - certains traits de personnalité : anxiété, haut niveau d’exigence, rigidité, personnalité obsessionnelle, alexithymie... * Il faut essayer de distinguer autant que possible les facteurs prédisposant, précipitants et d’entretien propres à chaque malade. Ne pas oublier que les TSS peuvent être associés à la dépression, à l’anxiété, mais aussi à des pathologies organiques, qui ne sont pas un critère d’exclusion.

4.2.3. Le symptôme relève-t-il d'un trouble psychiatrique ? * Cette étape correspond surtout au dépistage de la dépression et des principaux troubles anxieux. Des question naires d’auto-évaluation simples tels que l’échelle HAD [Hospital Anxiety and Dépréssion scale] ne remplacent pas l’enquête anamnestique mais peuvent s’avérer utiles. En cas de doute, une consultation psychiatrique doit être proposée avec tact et bien explicitée au malade comme au psychiatre (voirparagraphe 5.3.2).

4.3. Savoir limiter l’usage des examens complémentaires et la multipli cation des avis médicaux : les effets pervers de la recherche d’organicité * La crainte de « laisser passer » une cause organique au symptôme, et la quête (futile) de la certitude poussent les médecins à ordonner, face à un ou des symptômes inexpliqués, de nombreux examens complémentaires (biolo giques, d’imagerie, avis spécialisés). Le médecin suppose généralement que les examens négatifs contribueront à rassurer le malade, ce qui est souvent faux. La prescription d’examens complémentaires renforce chez le malade la croyance en une cause « médicale » à découvrir, l’anxiété croît dans l’attente des résultats, les résultats négatifs déçoivent, et le malade peut penser que le « bon examen » n’a pas été fait, ou le « bon spécialiste » rencontré. De plus, des anomalies sans lien avec les symptômes peuvent être découvertes (« incidentalomes »), qui entraîneront de nouvelles craintes et de nouveaux examens en cascade. Ainsi, loin de toujours réduire l’incertitude, les examens complémentaires prescrits sans discernement peuvent l’accroître, renforcer les conduites de maladie des patients, et favoriser la chronicité des symptômes fonctionnels (demande de traitement et investigation inappropriés).

5. Prise en charge des troubles somatiques fonctionnels A 5.1. Principes généraux de prise en charge * Les principes de prise en charge sont résumés dans le Tableau 3. 5.1.1. Reconnaître les symptômes comme réels et la plainte comme légitime * C’est le point de départ d’une alliance thérapeutique, faute de laquelle tout traitement est voué à l’échec. Sans se montrer complaisant (vis-à-vis, par exemple, de bénéfices secondaires manifestes), il est important de reconnaître l’inquiétude du patient, de mesurer l’impact des symptômes sur sa vie quotidienne, et d’évaluer l’ampleur de ses craintes vis-à-vis des maladies graves. 5.1.2. Pratiquer une médecine « centrée sur le patient » * Comme nous l’avons vu plus haut, il est essentiel de pratiquer une médecine « centrée sur le patient » (paragraphe 4.1), au moment du diagnostic comme tout au long de la prise en charge. Cette exploration personnalisée des attentes et des craintes est la condition sine qua non de toute possibilité de réassurance et d’adhérence du patient à la prise en charge proposée. 5.1.5. Coordonner les soins * Nous avons vu qu’il est important de savoir limiter l’usage des examens complémentaires et la multiplication des avis médicaux (voirparagraphe 4.3.) (demande de traitement et investigation inappropriés). Afin de limiter les risques de nomadisme médical, il est important de se mettre en contact avec les différents intervenants de la prise en charge du patient : médecin généraliste, psychologue, psychiatre, kinésithérapeute, etc. Il s’agira au mini mum de leur faire parvenir les compte-rendus de consultation explicitant le diagnostic retenu et les orientations thérapeutiques proposées, ainsi que les éventuelles non-indications thérapeutiques.

A 5.2. Annoncer le diagnostic 5.2.1. Nommer le trouble et l'expliquer * Il est fondamental de nommer le trouble, voire d’en énumérer les synonymes que le patient pourra entendre s’il consulte un autre médecin (annonce d’une maladie chronique). Toutefois, il s’agit d’étiquettes stigmatisantes, aussi il faut prendre le temps de donner au patient des explications physiopathologiques, même très schématiques, adaptées à ses représentations et à son niveau de compréhension. Par exemple, on parlera de cerveau hypersen sible, perturbé par des émotions négatives inconscientes, qui envoie des signaux sensitifs erronés ou active le sys tème nerveux autonome sans que les organes eux-mêmes ne soient lésés. On peut reconnaitre que les mécanismes de ces troubles sont encore mal connus, mais qu’il existe des preuves indiscutables du lien fort qui existe entre le psychisme et le corps : tachycardie et sueurs induites par le stress, larmes induites par la tristesse, etc. * Par ailleurs, il faut pointer la responsabilité des cercles vicieux comportementaux et cognitifs tels que l’hypervigilance involontaire aux sensations corporelles, le déconditionnement musculaire, l’hyperventilation, etc. 5.2.2. Rassurer * L’incertitude, qui persiste toujours car les connaissances médicales sont en perpétuelle évolution, est difficile à accepter de la part du malade comme du médecin. Il faut assurer le patient qu’un suivi somatique attentif sera poursuivi (consultation de suivi d’une pathologie chronique) et que la prise en charge de la composante « somatoforme » de ses symptômes lui sera de toute façon bénéfique (expliquer un traitement au patient (adulte/ enfant/adolescent) ).

*53 Thérapeutiques non médicamenteuses A 5.3.1. Briser les cercles vicieux de pérennisation des troubles » C’est en pratique sur les facteurs de maintien que l’on pourra jouer le plus efficacement (modification théra peutique du mode de vie (sommeil, activité physique, alimentation...)) : conduites d’évitement et notamment repos prolongé induisant un déconditionnement musculaire (identifier une situation de déconditionnement à l’effort), mauvaise qualité du sommeil, focalisation attentionnelle, catastrophisme, bénéfices secondaires affectifs ou financiers, conflits avec l’employeur ou les organismes sociaux... * En particulier, la réadaptation à l’effort est capitale. L’activité physique doit être reprise en douceur mais avec régularité. Les activités comme le Tai Chi, le Qigong, le yoga, la marche nordique, la natation, peuvent être pro posées en première intention. Le Tai Chi a fait la preuve de son efficacité dans plusieurs TSS. En cas de réticence (fréquente) du patient, on peut prescrire des séances de kinésithérapie motrice pour reprendre une activité phy sique supervisée.

5.3.2. Connaître l'indication d'une évaluation psychiatrique * Le recours aux psychiatres ou psychologues est difficile car les patients y sont souvent hostiles et se sentent parfois « abandonnés » par leur médecin somaticien. Il est toutefois indispensable lorsque l’on soupçonne un trouble de personnalité et/ou lorsqu’une psychothérapie doit être mise en oeuvre. Il faut le présenter comme un suivi conjoint (consultation de suivi d’une pathologie chronique) et non comme une passation (expliquer un traite ment au patient (adulte/enfant/adolescent)) et prendre contact avec le correspondant, par exemple par le biais d’un courrier, afin d’expliciter la demande. * Les approches dîtes « psycho-corporelles » (relaxation, sophrologie, hypnose, méditation pleine conscience) sont souvent une bonne entrée en matière. Si ces méthodes, associées à la réadaptation physique, sont insuffi santes, il faut rapidement proposer une thérapie comportementale et cognitive (voir ci-dessous). A * Les thérapies comportementales et cognitives (TCC), et notamment la restructuration cognitive et la thérapie basée sur la pleine conscience, ont une place capitale dans la prise en charge des TSS. Dans ces situations, elles visent surtout à modifier des comportements et à aider le patient à « réattribuer » ses sensations corporelles anor males à des phénomènes physiologiques bénins (hyperventilation, tension et déconditionnement musculaires) ou psychologiques (anxiété). De tels traitements ont prouvé leur efficacité dans l’anxiété panique, l’hypocondrie et de nombreux syndromes somatiques fonctionnels. Ils sont malheureusement difficiles à mettre en place en pratique faute de thérapeutes en nombre suffisant en France, et en l’absence de remboursement des psychothérapies par l’Assurance Maladie.

5.4. Indications et non indications des médicaments psychotropes * La prise en charge médicamenteuse est délicate et ne doit absolument pas être systématique (Tableau 3). * En cas de douleurs, la prescription d’antalgiques doit tenir compte du risque de dépendance et d’interaction médi camenteuse (évaluation et prise en charge de la douleur chronique). En l’absence d’épisode dépressif caractérisé, la prescription d’antidépresseurs (tricycliques, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (1RS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNA)...), notamment à visée antalgique, peut être tentée mais n’est pas formellement recommandée. La duloxétine est un IRSNA qui semble avoir une efficacité modeste mais réelle dans la fibromyalgie et dans les douleurs chroniques en général, mais peu sur la fatigue et les autres symptômes. * Les troubles anxieux et dépressifs caractérisés doivent faire l’objet d’une prise en charge médicamenteuse adaptée (prescrire un anxiolytique, consultation de suivi et traitement de fond d’un patient dépressif), si besoin avec l’aide d’un psychiatre. * D’une manière générale, les médicaments sont souvent très mal tolérés (effets secondaires multiples) par les patients ayant des troubles fonctionnels et peuvent être des facteurs d’aggravation de leurs troubles, il faut donc en faire un usage très restreint.

Tableau 3. PRINCIPES GÉNÉRAUX DE PRISE EN CHARGE DES TROUBLES FONCTIONNELS 1. Établir une relation empathique et de confiance. Ne jamais contester la réalité des symptômes et reconnaître la détresse qu’ils entraînent. 2. Évaluer chaque symptôme sans le reliertrop vite à une origine psychogène. Faire toujours un examen clinique complet. Faire une synthèse des constatations médicales (positives et négatives) incontestables. 3. Limiter les investigations complémentaires. Centrer celles qui paraissent indispensables sur les craintes spécifiques du patient. Ne pas se débarrasser du malade en l’adressant à un nouveau spécialiste. 4. S’intéresser aux symptômes. Centrer l’entretien sur la façon dont ils sont perçus et gérés, plutôt que sur les éventuelles maladies à découvrir. Mettre à jour les explications spontanées du patient pour ses symptômes, qui permettent souvent d’éclairer la part de psycho- ou de sociogenèse. Faire expliquer au patient ses craintes, ses représentations du symptôme et ses attentes vis-à-vis de la médecine. 5. Glisser progressivement des symptômes au contexte psychosocial (personnalité, événements contemporains de l’installation des symptômes ou existence de traumatismes psychiques ou physiques plus anciens, possibles bénéfices secondaires, conflits familiaux, professionnels, ou avec les organismes sociaux, etc.). 6. Ne pas se contenter « d’éliminer » des maladies. Nommer le trouble et proposer des explications positives basées sur les liens prouvés entre psychisme et symptômes physiques et la responsabilité des cercles vicieux renforçant et entraînant les symptômes et la détresse. 7. Établir et (négocier) des objectifs thérapeutiques raisonnables. Viser le soulagement des symptômes et l’amélioration de la qualité de vie plutôt que la « guérison ». 8. Proposer un suivi régulier indépendamment des symptômes et de leurs fluctuations. Éviter les consultations en urgence. 9. Rechercher et lutter contre les cercles vicieux entretenant le trouble : notamment prescrire la reprise d’une activité physique régulière et soutenue, sans excès. 10. Dépister et traiter la dépression et l’anxiété si elles existent. Dans le cas contraire, éviter les médicaments. Si besoin faire évaluer l’indication de traitement par un psychiatre. 11. Ne jamais adresser le patient au psychiatre sans avoir discuté avec lui des motifs de cette consultation, et sans prévoir de le recevoir ensuite. 12. Proposer au patient de choisir une approche dîtes « psycho-corporelles » (relaxation, sophrologie, hypnose) et/ou une thérapie comportementale et cognitive (TCC). 13. Ne pas hésiter à impliquer plusieurs soignants, en leur explicitant le diagnostic de trouble à symptomatologie somatique, pour un suivi conjoint (médecin généraliste, kinésithérapeute, psychothérapeute).

FICHE DE SYNTHÈSE * Les troubles fonctionnels (sans explication organique) sont fréquemment rencontrés en médecine et ne disparaissent pas malgré les progrès des sciences biomédicales : quel que soit le niveau du système de soins, près d’un tiers des symptômes somatiques restent « médicalement inexpli qués ». Il existe de nombreuses appellations pour ces troubles qui se recouvrent partiellement et sont souvent associés les uns aux autres. * La physiopathologie de ces troubles est mal connue, elle est certainement multifactorielle avec une composante psychogène importante mais non exclusive, et une grande participation de facteurs pérennisant psychogènes ou comportementaux (cercles vicieux). La dépression et les troubles anxieux sont de grands pourvoyeurs de symptômes fonctionnels, mais ne sont pas constamment présents chez les sujets présentant des troubles fonctionnels. * Le « trouble à symptomatologie somatique » est une catégorie diagnostique développée par les psychiatres (DSM-5) pour rendre compte des symptômes somatiques dont le retentisse ment fonctionnel semble disproportionné et qui occasionne un recours au système de soin. Le « trouble de conversion » (ou « à symptomatologie neurologique fonctionnelle ») et la « crainte excessive d’avoir une maladie » (anxiété majeure centrée sur la santé) sont des troubles appa rentés à cette catégorie. * Les « syndromes somatiques fonctionnels » sont des catégories développées par les médecins somaticiens et peuvent être considérés comme des cas particuliers de ces troubles. Parmi eux, le syndrome de l’intestin irritable (colopathie fonctionnelle), le syndrome de fatigue chronique, et la fibromyalgie sont particulièrement fréquents. Le syndrome de détresse corporelle est une catégorie plus large qui englobe la majorité des troubles fonctionnels chroniques. * Dans tous les cas, le diagnostic se fait autant sur des critères négatifs (élimination d’une mala die physique) que positifs (présentation atypique, retentissement fonctionnel disproportionné, pensées négatives associées, personnalité, contexte traumatique, présence de facteurs compor tementaux d’aggravation). * La prise en charge des symptômes fonctionnels repose sur une relation empathique et de confiance, et l’exploration attentive des symptômes, du contexte psychosocial, ainsi que des représentations et craintes spécifiques du malade (médecine « centrée sur le patient »). La réas surance est une étape essentielle mais délicate. La prescription d’examens complémentaires doit être médicalement justifiée car elle peut avoir des effets pervers. La suppression des conduites d’aggravation (notamment la reprise d’une activité physique) est fondamentale. Les techniques de relaxation sont très utiles ainsi que les thérapies comportementales et cognitives. Les médica ments sont peu utiles en dehors de l’association à un trouble anxieux ou dépressif caractérisé. Une collaboration étroite entre « somaticiens » et « psychistes » est indispensable dans les situations les plus complexes.

1. Définition de la réaction inflammatoire_______________ * La réaction inflammatoire est un processus de défense de l’organisme dont les déterminants biologiques peuvent entraîner des symptômes cliniques et à long terme des complications. Ce phénomène de protection de l’orga nisme, secondaire à une agression de nature exogène ou endogène, est quantifiable dans les liquides biologiques, particulièrement le sang, et fait partie de l’immunité innée. La réaction inflammatoire peut être localisée ou systé mique, aiguë ou chronique. Les causes de la réaction inflammatoire sont variées : toxique, tumorale, infectieuse, vasculaire ou traumatique.

2» Physiopathologie de la réaction inflammatoire :_______ mécanismes aboutissant à l’inflammation et les principaux médiateurs impliqués B 2.1. Immunité innée * La réaction inflammatoire est partie intégrante de l’immunité innée et elle est immédiate. L’immunité innée correspond aux mécanismes de défense contre les agressions extérieures (mécaniques ou agents pathogènes), conservés au cours de l’évolution. Les principales cellules de l’immunité innée sont les polynucléaires, les mono cytes et macrophages, cellules dendritiques, cellules tueuses naturelles (Natural Killer = NK) et mastocytes. L’im munité innée est étroitement liée à l’immunité acquise (= adaptative), correspondant à l’immunité médiée par les lymphocytes activés par les cellules présentatrices d’antigènes (macrophages et cellules dendritiques qui font partie de l’immunité innée). L’immunité innée est de réponse rapide, mise en place dès les premières heures après l’agression à la différence de l’immunité acquise qui requiert plusieurs jours à son initiation et prend son plein effet après 2 semaines.

2.2. Histoire naturelle de la réaction inflammatoire * Trois phases (initiation, amplification et résolution) se succèdent au cours de la réponse inflammatoire.

2.3. Voies de signalisation et médiateurs * Le signal d’initiation, détecté principalement par les macrophages via leurs récepteurs spécialisés, engendre la production de molécules (chémokines, cytokines) dont le tropisme local et systémique permet une mobilisation cellulaire médullaire et périphérique, relayant le message et amplifiant la réaction. * L’interleukine 6 (IL-6) est la principale cytokine qui stimule la production des protéines de l’inflammation par le foie. D’autres cytokines pro-inflammatoires telles l’IL-113 ou le Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-a) participent également. Beaucoup de ces médiateurs de l’inflammation sont des cibles thérapeutiques anti-inflammatoires chimiques ou biologiques (voir items 330 - Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus cou rantes chez l’adulte et chez l’enfant, hors anti-infectieux : anti-inflammatoires stéroïdiens et corticoïdes et 202 Biothérapies et thérapies ciblées). * Les chémokines sont des cytokines dont le rôle principal est l’activation cellulaire et la stimulation de la migra tion des leucocytes à l’endroit de l’agression ou de l’infection. Elles interagissent avec des récepteurs à la surface cellulaire qui sont couplés aux protéines G et sont impliquées dans la régulation de l’apoptose, la prolifération, l’angiogenèse, l’hématopoïèse ou l’organogenèse. * Le système du complément et le système de la coagulation sont des éléments fondamentaux de la réponse immunitaire innée. Les vaisseaux sanguins ont un rôle actif, particulièrement les cellules endothéliales, ce qui permet le recrutement des cellules inflammatoires vers le secteur extra-vasculaire et le site de l’agression. Ainsi les polynucléaires neutrophiles roulent à la surface des cellules endothéliales, phénomène favorisé par l’expression des molécules d’adhésion. Une augmentation de la perméabilité capillaire favorise également ce recrutement local et explique l’oedème observé à l’examen clinique à la phase aiguë au site de l’inflammation (oedème localisé ou diffus). * L’inflammasome est une voie de signalisation majeure mais d’individualisation plus récente. Sous l’influence de stimuli intra-cellulaires, survient une oligomérisation de protéines qui forment un complexe intracellulaire acti vant la caspase 1 ou IL1 -|3 convertase, qui permet la transformation de la pro-ILl-[3 en IL1 -(3 mature. * Différentes protéines de l’inflammation, la plupart à synthèse hépatique, interviennent à la phase finale de l’in flammation et constituent des marqueurs quantifiés en pratique clinique. La plupart des autres protéines systé miques de l’inflammation comme l’haptoglobine, l’orosomucoïde et la Sérum Amyloid-Associated protein (SAA)sont de synthèse hépatique, sous l’action des cytokines inflammatoires. Leur concentration augmente avec la réac tion inflammatoire (voir paragraphe « diagnostic positif » plus bas). La protéine C-réactive (CRP) (élévation de la protéine C-réactive (CRP)) a une concentration dans le plasma très faible en dehors des états inflammatoires.

3. Diagnostic clinique et biologique 3.1. Signes cliniques d’inflammation et leurs conséquences A * Localement, on constate les signes suivants : chaleur (calor), douleur (dolor), rougeur (rubor), gonflement (tumor). * L’inflammation peut être localisée ou diffusée par voie hématogène. Elle se traduit alors par des signes généraux comme la fièvre (hyperthermie/fièvre) et, lorsqu’elle se prolonge, par l’amaigrissement, l’anorexie, l’asthénie avec des risques de dénutrition et la sarcopénie (diminution de la masse et de la force musculaire). A l’extrême, la sécrétion des cytokines et la réaction inflammatoire non circonscrite et non contrôlée peut être fatale comme dans le choc septique. * L’hypoalbuminémie du syndrome inflammatoire (syndrome inflammatoire aigu ou chronique) est respon sable d’oedèmes généralisés (oedème localisé ou diffus). L’ostéoporose (dépistage et prévention ostéoporose) est une conséquence de l’inflammation chronique. * Le suivi des paramètres inflammatoires complètent la clinique dans l’appréciation de l’amélioration du patient sous traitement de la pathologie causale.

3.2. Signes biologique d’inflammation et leur cinétique A 3.2.1. Principaux marqueurs biologiques d’un syndrome inflammatoire (hors A protéines) * L’hémogramme peut montrer une thrombocytose et une anémie d’origine inflammatoire (anomalie des indices érythrocytaires (taux hémoglobine, hématocrite...), anomalie des plaquettes, baisse de l’hémoglobine, inter prétation de l’hémogramme), quelle que soit la cause du syndrome inflammatoire (syndrome inflammatoire aigu ou chronique). L’anémie inflammatoire est arégénérative, normo ou microcytaire. A l’inverse, le nombre de leucocytes sanguins est un marqueur peu spécifique qui ne définit pas le syndrome inflammatoire biologique (syndrome inflammatoire aigu ou chronique), mais qui dépend plutôt de la cause de celui-ci. Une polynucléose neutrophile (augmentation des polynucléaires neutrophiles) peut être un marqueur très précoce d’une réaction inflammatoire avec la monocytose (augmentation des monocytes), notamment en cas de cause bactérienne. A l’inverse, il peut exister une leucopénie (diminution des leucocytes) notamment en cas de sepsis). Une éosinopé nie associée à une leucocytose supérieure à 10 Giga/1 est en faveur d’une infection bactérienne ou d’une prise de corticoïdes.

3.2.2. Principales protéines de l’inflammation A * La plupart des protéines plasmatiques, synthétisées par le foie, sont modifiées par des paramètres physiologiques ou pathologiques. De plus, les protéines ont des cinétiques variées (Tableau 1), donc leur concentration aug mente (ou diminue) plus ou moins rapidement. Pour cette raison, il est utile d’associer 2 protéines de cinétiques différentes pour porter le diagnostic de syndrome inflammatoire (syndrome inflammatoire aigu ou chronique). * La réaction inflammatoire est associée à une élévation de la plupart des protéines synthétisées par le foie, sauf l’albumine (et la pré-albumine), et la transferrine, ces 2 dernières étant catabolisées par la réaction inflammatoire.

* Sur l’électrophorèse des protéines sériques, un syndrome inflammatoire se traduit par une augmentation des al et des a2 globulines, et une hypoalbuminémie s’il est prolongé (Figure 1). En lui-même le syndrome inflamma toire n’entraîne pas d’hypergammaglobulinémie.

* La procalcitonine est un marqueur d’inflammation d’origine infectieuse, bactérienne ou parasitaire systémique comme le paludisme. Elle n’augmente pas au cours des infections virales ou cloisonnées (abcès). Sa concentration initiale lors d’un sepsis a une valeur pronostique. Sa cinétique est très rapide (14 vie < 24 h). * La protéine C-réactive (CRP) (élévation de la protéine C-réactive (CRP)) est une protéine de l’inflammation qui augmente dans de nombreuses situations inflammatoires (infections, cancers), ainsi qu’en cas d’obésité (jusqu’à 30 mg/1 au maximum). * De nombreuses autres protéines augmentent en cas d’inflammation : haptoglobine, orosomucoïde, fraction C3 du complément, protéine S AA (protéine amyloïde A sérique), protéines de la coagulation dont le fibrinogène, ferritine (ferritine : baisse ou augmentation) (liste non exhaustive).

3.2.3. Cinétique des principaux marqueurs de l'inflammation, permettant de suivre son évolution * Cette cinétique est illustrée dans le Tableau 1. Tableau 1. CINÉTIQUE DES DIFFÉRENTES PROTÉINES DE LA RÉACTION INFLAMMATOIRE Type de cinétique Positive Négative CRP SAA Procalcitonine Cinétique rapide 1/2 vie si jour Cinétique intermédiaire 1 jour < 1/2 vie < 5 jours Haptoglobine Orosomucoïde Fraction C3 du complément Cinétique lente 1/2 vie & 5 jours Fibrinogène Albumine Transferrine CRP : protéine C-réactive (élévation de la protéine C-réactive (CRP)) ; SAA : protéine amyloide A sérique.

3.3. Mécanismes et causes d’un syndrome inflammatoire dissocié * L’augmentation des protéines de l’inflammation peut survenir dans d’autres contextes physiologiques (gros sesse par exemple) ou pathologiques autres qu’un syndrome inflammatoire. Les concentrations plasmatiques ou sériques des protéines de l’inflammation peuvent donc être modifiées par des circonstances distinctes, ou asso ciées, au syndrome inflammatoire. * L’haptoglobine peut, par exemple, être diminuée même en cas de syndrome inflammatoire, s’il existe une hémo lyse (hémolyse mécanique en cas d’endocardite bactérienne par exemple). La ferritine peut être anormalement normale ou basse (ferritine : baisse ou augmentation) en cas de syndrome inflammatoire si une carence martiale s’y associe (cancer du colon par exemple). * Le fibrinogène peut être diminué, même en cas de syndrome inflammatoire, s’il est consommé (coagulation intra vasculaire disséminée). * Si une insuffisance hépatique est présente, elle modifie la synthèse des protéines et perturbe l’interprétation des dosages sanguins de ces protéines (ex. protéines du complément et fibrinogène). * Les fractions du complément peuvent augmenter en cours de grossesse en l’absence de syndrome inflammatoire. * Certains médicaments bloquent la synthèse des protéines de l’inflammation : dans cette situation, le dosage sérique de celle-ci n’est plus interprétable (il peut être bas alors qu’il existe une infection par exemple) (tocilizumab, anticorps monoclonal anti-récepteur de l’IL-6, cytokine majeure de l’inflammation qui augmente la syn thèse hépatique des protéines de l’inflammation). * La vitesse de sédimentation peut être augmentée en l’absence de syndrome inflammatoire, lorsqu’il existe une anémie non inflammatoire ou une hypergammaglobulinémie mono (pic monoclonal) ou polyclonale (analyse de l’électrophorèse des protéines sériques).

Principales causes de syndrome inflammatoire________ * Les causes de syndrome inflammatoire (syndrome inflammatoire aigu ou chronique) sont variées et doivent être investiguées en fonction du contexte clinique : - causes infectieuses ; - causes tumorales (hémopathies et cancers solides) ; - maladies inflammatoires et auto-immunes ; - thromboses vasculaires ; - maladies génétiques (syndromes auto-inflammatoires) ;- médicaments; - causes diverses. * L’exploration d’un syndrome inflammatoire prolongé inexpliqué (syndrome inflammatoire aigu ou chronique) recouvre celle d’une fièvre prolongée inexpliquée (hyperthermie/fièvre) (voir item 190 - Fièvre prolongée).

5. Prise en charge : complications d’un syndrome________ inflammatoire prolongé * Outre les conséquences cliniques déjà décrites ci-dessus (amaigrissement, thrombose, altération de l’état géné ral), les syndromes inflammatoires prolongés (syndrome inflammatoire aigu ou chronique) sont responsables de 2 types de complications : l’amylose inflammatoire AA (Amyloid Associated) et une augmentation du risque cardio-vasculaire. B 5.1. L’amylose AA * A long terme, les syndromes inflammatoires chroniques peuvent se compliquer d’une amylose AA. L’amylose AA est secondaire à des dépôts extra-cellulaires de produits de dégradation de la protéine SAA (présente en grandes quantités dans le plasma au cours de la réponse inflammatoire), qui se déposent dans les tissus sous forme fibrillaire. L’atteinte rénale est la plus fréquente et doit être dépistée par une recherche de protéinurie (analyse de la bandelette urinaire) et l’évaluation de la fonction rénale chez tous les patients qui présentent un syndrome inflammatoire chronique. Les autres atteintes viscérales sont rares. Cette pathologie est devenue rare. B 5.2. Le risque cardio-vasculaire * L’inflammation chronique est un facteur de risque d’athérosclérose. Cela a été montré notamment au cours des maladies auto-immunes chroniques (polyarthrite rhumatoïde) où le risque cardiovasculaire est augmenté. Cette atteinte nécessite donc un dépistage et une prise en charge des facteurs de risque classiques cardiovasculaires qui peuvent se surajouter.

FICHE DE SYNTHÈSE * La réaction inflammatoire est partie intégrante de l’immunité innée et se met en place dès les pre mières heures après l’agression. * Les cytokines pro-inflammatoires (IL-i, IL-6, TNF-alpha) jouent un rôle clé dans la physiopathologie du syndrome inflammatoire. * Un syndrome inflammatoire prolongé est responsable d’une thrombocytose et d’une anémie in flammatoire (normo ou microcytaire, arégénérative). * Les protéines de l’inflammation sont nombreuses et ont des cinétiques d’augmentation et de dimi nution différentes. * La procalcitonine est élevée en cas d’infection bactérienne ou parasitaire systémique. * L’obésité augmente la concentration de la protéine C-réactive (CRP). * Le syndrome inflammatoire ne suffit pas à expliquer la présence d’une hypergammaglobulinémie. * Les risques à long terme d’un syndrome inflammatoire sont l’amylose AA (atteinte glomérulaire fréquente, à dépister par recherche de protéinurie) et la survenue de complications de l’athéros clérose.

1. Définitions des vascularites systémiques_____________ * Sous le terme de vascularites systémiques, on désigne un groupe d’affections caractérisées par une atteinte inflammatoire des vaisseaux sanguins artériels, capillaires et/ou veineux conduisant à une altération de la paroi vasculaire. Ces vascularites peuvent entraîner des sténoses ou occlusions des lumières vasculaires, en rapport avec une thrombose ou une prolifération intimale traduisant l’atteinte de l’endothélium vasculaire. * La définition du calibre des vaisseaux atteints est essentielle : - les vaisseaux de gros calibre correspondent à l’aorte et ses branches de division ; - les vaisseaux de moyen calibre correspondent aux principales artères viscérales et leurs branches de division ; - les vaisseaux de petit calibre correspondent aux artérioles, capillaires et veinules. * On distingue ainsi les vascularites des vaisseaux de gros, moyen et petit calibre. La présentation clinique, ainsi que la population cible, sont très différents selon le type de vascularite, d’où l’importance de leur classification. * Certaines vascularites appartiennent aux maladies auto-immunes systémiques (voir item 192 - Pathologies auto immunes).

2. Principaux types de vascularites systémiques_________ * La reconnaissance des différents types de vascularite systémique a une finalité clinique et thérapeutique majeure. * En 1994, la nomenclature de Chapel Hill s’est imposée comme le système de classification de référence. Les vascu larites sont alors classées en fonction de la taille des vaisseaux atteints. En 2012, cette nomenclature a évolué, per mettant une meilleure définition des vascularites, basée principalement sur l’anatomopathologie, et intégrant de nouveaux types de vascularites et de nouveaux outils diagnostiques, essentiellement immunologiques (Figure 1). * On distingue : - les vascularites des artères de gros calibre : artérite à cellules géantes (anciennement maladie de Horton) et artérite de Takayasu ; - les vascularites des artères de moyen calibre : périartérite noueuse et maladie de Kawasaki ; - les vascularites des vaisseaux de petit calibre : > Associées aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) : granulomatose avec polyangéite (GPA) ; granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA) ; micropolyangéite (MPA) ; > Associées à des dépôts de complexes immuns : vascularite cryoglobulinémique, vascularite à IgA (anciennement appelée purpura rhumatoïde), vascularite urticarienne hypocomplémentémique ou vascularite avec anticorps anti-Clq (anciennement appelée syndrome de MacDuffie), vascularite avec anticorps anti-membrane basale glomérulaire (MBG ; anciennement syndrome de Goodpasture).

3. Principaux signes évocateurs du diagnostic___________ de vascularite * À l’exception de manifestations générales non spécifiques, communes à toutes les vascularites systémiques, les organes cibles et donc les manifestations cliniques diffèrent selon la taille des vaisseaux atteints. * Une altération de l’état général avec asthénie, anorexie et amaigrissement, une fébricule ou une fièvre (hyperthermie/fièvre) sont fréquemment retrouvés quel que soit le type de vascularite. Des douleurs articulaires d’ho raire inflammatoire ou des myalgies sont également fréquentes. * Les vascularites des vaisseaux de moyen et petit calibre ciblent le plus souvent les mêmes organes, mais avec des manifestations cliniques qui peuvent être différentes. * Atteinte cutanée : la peau est fréquemment atteinte au cours des vascularites, principalement des petits vaisseaux (ANCA, dépôts de complexes immuns), avec des manifestations polymorphes à type de purpura (Figure 2 et Figure 3), ulcères cutanés ou nécroses, livedo ou nodules sous-cutanés.

3.1. Caractéristiques cliniques d’un purpura vasculaire * Le purpura vasculaire est en rapport avec une inflammation de la paroi vasculaire. Il est infiltré, parfois nécro tique. Il est volontiers déclive, confluent, prédomine aux membres inférieurs. Il est aggravé par l’orthostatisme et ne s’associe pas à une atteinte des muqueuses.

3.2. Autres signes cliniques * Atteinte de la sphère ORL : à type de rhinite, sinusite ou polypose nasale, s’observe essentiellement au cours de la GPA et de la GEPA. * Atteinte pulmonaire, pouvant entraîner une dyspnée, éventuellement une toux : seulement au cours des vascu larites des vaisseaux de petit calibre, se manifestant sous la forme de : - nodules pulmonaires parfois excavés, au cours de la GPA (Figure 4) ; - infiltrats pulmonaires, au cours de toutes les vascularites associées aux ANCA ; - hémorragie intra-alvéolaire pouvant entraîner une hémoptysie (émission de sang par la bouche) (Figure 5), au cours des vascularites associées aux ANCA (surtout MPA) et des vascularites avec anticorps anti-MBG (syndrome pneumo-rénal) ; - La GEPA se caractérise également par un asthme de révélation tardive et cortico-dépendant, le plus souvent inaugural.

* Atteinte rénale : fréquente au cours des vascularites des petits vaisseaux. Il s’agit d’une atteinte vasculaire rénale avec hypertension artérielle et possibles infarctus rénaux au cours de l’exceptionnelle périartérite noueuse, alors qu’il s’agit d’une atteinte glomérulaire, plus ou moins agressive (néphropathie à IgA dans la vascularite à IgA, glomérulonéphrite membrano-proliférative au cours des vascularites cryoglobulinémiques, et glomérulonéphrite extra-capillaire au cours des vascularites associées aux ANCA), à dépister par une bandelette urinaire (analyse de la bandelette urinaire ; analyse du sédiment urinaire : protéinurie et hématurie) dans les vascularites des vaisseaux de petit calibre et la recherche d’une créatinine augmentée.

* Atteinte digestive : responsable de douleur abdominale, particulièrement grave en raison du risque de perfo ration et/ou d’hémorragie aiguë digestive (émission de sang par la bouche ; méléna/rectorragie). Elle est plus fréquente au cours des vascularites à IgA et de la périartérite noueuse.

* Atteinte neurologique : atteinte du système nerveux périphérique, à type de polyneuropathie sensitive ou sensitivo-motrice (surtout au cours des vascularites cryoglobulinémiques) ou de mononeuropathie multiple (vascula rites associées aux ANCA). Ces atteintes sont responsables et douleurs à type de brûlure, de paresthésies (douleur, brûlure, crampes et paresthésies) et d’un déficit neurologique sensitif et/ou moteur. Les mononeuropathies multiples se caractérisent par leur rapidité d’installation, et leur caractère asymétrique et douloureux.

* Atteinte oculaire : conjonctivite fréquemment retrouvée au cours de la maladie de Kawasaki, épisclérite ou sclérite (douleurs +++) responsables de douleurs au cours de la GPA, uvéite dans la maladie de Behçet.

* Atteinte cardio-vasculaire : - anévrismes coronaires, qui représentent la complication principale de la maladie de Kawasaki de l’enfant ; - au cours des vascularites des vaisseaux de petit calibre, les atteintes cardiaques à type de péricardite ou de myocardite sont rares, à l’exception de la GEPA. L’atteinte cardiaque fait le pronostic de cette affection et doit être dépistée en urgence devant toute hyperéosinophilie majeure (quelle qu’en soit sa cause) en cherchant une élévation des enzymes cardiaques.

* Atteinte testiculaire : rare, responsable de douleurs testiculaires (douleur testiculaire) en rapport avec une orchite.

b 4. Principaux diagnostics différentiels à évoquer________ en cas de suspicion de vascularite * Certaines maladies auto-immunes ou infections peuvent se compliquer de vascularites systémiques, on parle alors de vascularites secondaires : - parmi les maladies auto-immunes systémiques, le lupus systémique et la polyarthrite rhumatoïde sont des causes classiques de vascularites secondaires ; - parmi les infections, le virus de l’hépatite C (VHC) et le virus de l’hépatite B (VHB) sont également des causes classiques de vascularites, cryoglobulinémique dans le premier cas et périartérite noueuse dans le second. * D’autres situations moins classiques mais constituant des pièges diagnostiques peuvent également causer ou mimer une vascularite systémique : - les causes infectieuses doivent rester un diagnostic à évoquer constamment. La tuberculose, la syphilis ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) peuvent être responsables de vascularite des vaisseaux de gros calibre, tandis que l’endocardite infectieuse peut donner une vascularite des vaisseaux de petit calibre avec parfois des ANCA ; - les causes médicamenteuses ; - les hémopathies et les cancers solides ; - la maladie des emboles de cholestérol. * D’autres diagnostics différentiels peuvent se discuter en fonction du type d’organe atteint et de la présentation clinique générale : - cancer bronchique ou métastases devant un ou des nodules pulmonaires (GPA) ; - atteinte neurologique compressive ou diabète devant une mononeuropathie multiple ; - autres causes de glomérulonéphrites devant une protéinurie glomérulaire et/ ou une hématurie.

B 5. Organes cibles des vascularites_____________________ et les moyens diagnostiques * Le diagnostic de vascularite repose le plus souvent sur une documentation histologique. Les principaux organes cibles sont listés dans le Tableau 1. Tableau 1. PRINCIPAUX ORGANES CIBLES ET LEURS MOYENS DIAGNOSTIQUES AU COURS DES VASCULARITES SYSTÉMIQUES Organes cibles Moyens diagnostiques Atteinte cutanée : purpura (purpura/ecchymose/ hématome), ulcères ou nécroses cutanées, livédo ou nodules sous-cutanés. Atteinte ORL Tomodensitométrie (TDM) des sinus de la face Examen ORL+ biopsies Atteinte pulmonaire TDM thoracique Lavage broncho-alvéolaire avec score de Golde Atteinte rénale (atteinte glomérulaire) Bandelette urinaire (analyse de la bandelette urinaire) Cytologie urinaire (analyse du sédiment urinaire) Protéinurie Créatininémie (créatinine augmentée) Biopsie rénale Atteinte digestive TDM abdomino-pelvienne Endoscopies digestives + biopsies ► 158 Vascularites systémiques Biopsie de peauAtteinte neurologique périphérique (douleur, brûlure, crampes et paresthésies ; déficit neurologique sensitif et/ou moteur): -polyneuropathie sensitive ou sensitivo-motrice -mononeuropathie multipleElectroneuromyogramme Biopsie neuromusculaire Atteinte oculaire Examen ophtalmologique Atteinte cardiaqueEnzymes cardiaques : troponine (élévation des enzymes cardiaques) Echocardiographie transthoracique

6. Principaux examens non-immunologiques à réaliser en cas de suspicion de vascularite * Examens biologiques : un syndrome inflammatoire (syndrome inflammatoire aigu ou chronique) biologique est trouvé de manière quasi-constante au cours des vascularites systémiques, avec élévation de la protéine C-réactive, du fibrinogène, et des alpha-1 et alpha-2 globulines. A côté de cette anomalie non spécifique, il existe plusieurs biomarqueurs spécifiques des vascularites systémiques (voir paragraphe 7. Examens immunologiques). * Les sérologies virales dans un contexte de vascularite avérée, une sérologie positive pour le VHC orientera le plus souvent vers une vascularite cryoglobulinémique, tandis qu’une sérologie de l’hépatite B en faveur d’une hépatite active orientera vers une périartérite noueuse. Ces sérologies (VIH, VHC, et surtout VHB) sont par ailleurs indis pensables avant de débuter un traitement immunosuppresseur (VHB +++). En effet, d’une part le traitement des vascularites associées à une infection virale repose avant tout sur le traitement de l’infection virale, et d’autre part les corticoïdes ou immunosuppresseurs peuvent aggraver la réplication virale B. * Les examens d’imagerie, en particulier la TDM thoraco-abdomino-pelvienne avec injection de produit de contraste iodé, la TDM des sinus sont très utiles pour le diagnostic et le bilan lésionnel des vascularites, pouvant mettre en évidence : - une inflammation des vaisseaux de gros calibre, notamment une aortite ou une sténose et/ou une occlusion vasculaire au cours des vascularites des vaisseaux de gros calibre ; - des micro-anévrysmes des artères viscérales bien visibles sur des temps tardifs orientant vers les vascularites des vaisseaux de moyen calibre ; - des lésions de la sphère ORL, pulmonaires ou digestives, notamment au cours des vascularites des vaisseaux de petit calibre. * D’autres examens peuvent être utiles : écho-doppler artériel, l’angio-scanner, l’angio-IRM, ou encore la tomogra phie par émission de positons (TEP)-TDM pour la visualisation des axes vasculaires.

* Les biopsies avec analyse histologique : la recherche d’une confirmation histologique de la vascularite doit rester systématique, même si cette confirmation n’est pas toujours obtenue. Les biopsies sont réalisées au niveau des organes cibles, en privilégiant les biopsies les moins à risque pour le patient, permettant d’identifier une réaction inflammatoire sur la biopsie (réaction inflammatoire sur pièce opératoire/biopsie). * La nature de l’infiltrat inflammatoire est particulièrement importante en termes d’orientation diagnostique (interprétation d’un compte rendu d’anatomopathologie) : - la présence de granulomes et cellules géantes oriente vers l’artérite à cellules géantes, la maladie de Takayasu, la GPA ou la GEPA ; - la présence d’une nécrose fibrinoide (Figure 6) oriente vers les vascularites associées aux ANCA ou la périartérite noueuse ; - la présence de nombreux polynucléaires éosinophiles oriente vers la GEPA ; - la présence de dépôts de complexes immuns en immunofluorescence oriente vers les vascularites avec dépôts de complexes immuns.

7. Principaux examens immunologiques à réaliser en cas de suspicion de vascularite 7.1. Les anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) * Les ANCA sont des auto-anticorps dirigés contre des antigènes du cytoplasme des polynucléaires neutrophiles. Les ANCA sont retrouvés au cours de la GPA, de la MPA et de la GEPA. Leur spécificité pour le groupe des vas cularites nécrosantes systémiques est très élevée, proche de 95 %. * La détection des ANCA s’effectue par immunofluorescence indirecte, avec 2 types de fluorescence observés (Figure 7) : - fluorescence cytoplasmique des polynucléaires neutrophiles, appelée c-ANCA ; - fluorescence périnucléaire des polynucléaires, appelée p-ANCA (ininterprétable si présence d’anticorps antinucléaires).* La spécificité des ANCA est déterminée par ELISA. Les deux principaux antigènes connus sont la protéinase 3 (PR3) et la myéloperoxydase (MPO), contenues dans les granulations primaires des polynucléaires neutrophiles. La PR3 est l’antigène reconnu par la majorité des c-ANCA (dans la GPA), la MPO l’antigène reconnu par la majo rité des p-ANCA (dans la MPA et la GEPA). * Les pathologies infectieuses, notamment les endocardites infectieuses ou la tuberculose, peuvent être associées à la présence d’ANCA, et représentent donc un piège à connaître.

7.2. Les cryoglobulinémies * Les cryoglobulinémies sont des immunoglobulines précipitant à des températures inférieures à 37°C. Les cryoglobulines de type I sont composées d’une immunoglobuline monoclonale isolée, et s’observent au cours des hémo pathies lymphoïdes. Les cryoglobulines mixtes sont composées d’au moins deux variétés d’immunoglobulines, les cryoglobulines mixtes de type II ont un composant monoclonal, généralement une IgM, dirigée contre une IgG polyclonale tandis que les cryoglobulines mixtes de type III ne sont constituées que d’immunoglobulines poly clonales (IgM et IgG principalement). Les cryoglobulinémies mixtes s’observent au cours de l’hépatite chronique C qui est retrouvée dans 70 à 90 % des cas, de maladies auto-immunes systémiques (syndrome de Sjôgren, lupus systémique, polyarthrite rhumatoïde) ou des hémopathies lymphoïdes.

8. Principes de prise en charge des vascularites_________ * Le traitement des vascularites repose sur une corticothérapie systémique, éventuellement associée à un traitement immunosuppresseur conventionnel et/ou une biothérapie. On distingue habituellement une phase d’attaque ou d’induction (visant à mettre le patient en rémission), suivie d’un traitement d’entretien (visant à éviter la survenue d’une rechute) où l’objectif est l’allégement des traitements.

8.1. Corticothérapie (prescrire des corticoïdes par voie générale ou locale) * La corticothérapie (prednisone orale) est débutée de manière constante à une dose variant de 0,7 à 1 mg/kg/j selon le type de vascularite, pour une durée de 3 à 4 semaines. Dans les formes sévères, des perfusions (« bolus » de méthylprednisolone pourront précéder la corticothérapie orale. * Une fois obtenus le contrôle de la vascularite et la régression du syndrome inflammatoire biologique, la cortico thérapie est diminuée de manière progressive sans qu’il y ait de schéma consensuel.

8.2. Immunosuppresseurs et immunomodulateurs * Ils pourront être associés soit d’emblée dans les formes sévères ou à rechute soit dans un second temps à visée d’épargne cortisonique. 8.2.1. Immunosuppresseurs synthétiques * Ils sont utilisés dans un grand nombre de vascularites, et comprennent notamment le cyclophosphamide en trai tement d’attaque des formes sévères, et le méthotrexate ou l’azathioprine en traitement d’entretien. Leur durée totale est variable, le plus souvent entre 2 et 4 ans.8.2.2. Biothérapies * Les biothérapies se distinguent des immunosuppresseurs conventionnels par un mécanisme d’action plus ciblé. * Il n’y a que très peu d’autorisations de mise sur le marché (AMM) des biothérapies dans les vascularites. Le rituximab, anticorps monocionai anti-CD20, entraînant une déplétion lymphocytaire B, a une AMM dans le traitement des vascularites associées aux ANCA (GPA et MPA). Au cours de l’artérite à cellules géantes, en cas de corticodépendance ou de nécessité de décroître rapidement la corticothérapie, le tocilizumab (un anticorps monoclonal anti-récepteur de l’interleukine-6) a une AMM. * Au cours de la maladie de Kawasaki, affection du petit enfant touchant les vaisseaux de moyen calibre, les immu noglobulines polyvalentes par voie intraveineuse sont indiquées en association à l’acide acétylsalicylique pour prévenir la survenue d’anévrysmes coronaires, sous réserve quelles soient administrées avant le dixième jour d’évolution de la maladie.

8.3. Revascularisation * Au cours des vascularites des vaisseaux de gros calibre, essentiellement au cours de l’artérite de Takayasu, des gestes de revascularisation peuvent parfois se justifier en cas de sténose avec retentissement hémodynamique d’aval.

8.4. Mesures associées aux traitements * Les complications liées aux traitements sont nombreuses chez les patients atteints de vascularites, avec au premier rang desquelles les complications liées à la corticothérapie, les complications cardiovasculaires et les complica tions infectieuses. * Les mesures associées à la corticothérapie (voir item 330 - Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant : anti-inflammatoires non stéroïdiens et corticoïdes) doivent donc être systématiquement appliquées, de même que le dépistage des facteurs de risque cardiovasculaire. * Enfin, la prévention du risque infectieux est majeure, justifiant chez tous les patients une mise à jour du calendrier vaccinal (contre-indication des vaccins vivants : rougeole-oreillons-rubéole (ROR), poliomyélite oral, bacille de Calmette et Guérin (BCG), fièvre jaune, varicelle) avec réalisation très large des vaccinations antigrippale et anti- pneumococcique, et discussion d’une prophylaxie de la pneumocystose pulmonaire.

9. Facteurs pronostiques des vascularites_______________ * Parmi les atteintes d’organes, il est important de signaler que certaines ont un impact pronostique majeur, guidant ainsi souvent la prise en charge thérapeutique avec des traitements plus lourds et d’action plus rapide. * Au cours de l’artérite à cellules géantes, la survenue de signes ophtalmologiques à type d’amaurose transitoire ou de diplopie expose au risque de cécité définitive. * Au cours des vascularites nécrosantes, la présence d’une atteinte rénale (pouvant être à l’origine d’une dimi nution de la diurèse), digestive, cardiaque ou neurologique centrale est particulièrement grave, associée à une diminution de la survie. * Au cours des vascularites nécrosantes, les neuropathies périphériques sont à l’origine de séquelles fonctionnelles (handicap et douleurs) dans la moitié des cas.

1. Définition de la sarcoïdose_________________________ * La sarcoïdose est une granulomatose (présence de granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires sans nécrose caséeuse) le plus souvent multi-systémique (c’est à dire qu’elle peut toucher plusieurs organes ou tissus), de cause non connue jusqu’à présent.

2. Epidémiologie de la sarcoïdose_____________________ * La sarcoïdose touche des individus de toutes origines et peut survenir à tout âge, bien quelle débute le plus sou vent entre 20 et 50 ans. Elle est plus fréquente chez les afro-américains, chez qui elle est plus souvent chronique et plus grave. Il s’agit d’une maladie rare en France. Sa prévalence est variable selon les pays/régions.

3. Éléments physiopathologiques_____________________ * La sarcoïdose est une maladie caractérisée par une accumulation de granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires dans des organes variés, avec une forte prédilection pour les poumons et les ganglions lymphatiques (adé nopathies unique ou multiples), notamment intra-thoraciques. * Les granulomes sont formés de cellules macrophagiques (cellules épithélioïdes et cellules géantes), d’un infiltrat lymphocytaire T avec prédominance de T CD4+, et d’une fibrose non constante, mais qui entraîne une distorsion de l’architecture des tissus atteints et a donc une valeur pronostique. Contrairement à ce qui peut s’observer par exemple au cours de la tuberculose, les granulomes de la sarcoïdose ne comportent pas de nécrose (mais notez bien que des granulomes sans nécrose n’écartent pas une tuberculose !). * La réaction immunitaire menant à l’accumulation des granulomes est médiée par les monocytes-macrophages et les lymphocytes. Elle se produit en réaction à un ou des antigènes environnementaux (mycobactéries ou autres bactéries, particules inertes) probablement sur un terrain génétique prédisposé. Elle est anormale par sa diffusion et sa persistance. La cause de l’accumulation de ces granulomes est non connue à ce jour. * La présence de lymphocytes T CD4+ dans les organes contraste avec la lymphopénie dans le sang, qui est respon sable de l’anergie tuberculinique observée au cours de la sarcoïdose.

4. Diagnostic de sarcoïdose__________________________ A 4.1. Éléments du diagnostic de sarcoïdose * Les éléments du diagnostic de sarcoïdose sont directement liés à la définition de celle-ci. Ils reposent sur un tryptique défini par un consortium d’experts mondiaux, et sont utilisables pour usage clinique. Ils comportent : 1. un tableau clinique, biologique, et radiologique évocateur ou compatible avec une sarcoïdose ; 2. une documentation histologique de granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires sans nécrose caséeuse (voir infra) ; 3. et l’exclusion des diagnostics différentiels, c’est à dire d’autres affections qui peuvent donner les éléments 1 et 2 de ce tryptique. * Les diagnostics différentiels sont très nombreux. Plus le tableau clinique, radiologique, biologique, et histologique est évocateur ou même typique, plus l’exclusion des diagnostics différentiels est aisée. Inversement, les atypies doivent faire mener une enquête étiologique plus approfondie, et discuter de nouveaux prélèvements, chercher des agents infectieux, des affections tumorales, des médicaments ou d’autres causes, avant de conclure à une sar coïdose. * Une seule situation peut être diagnostiquée comme sarcoïdose sans ces trois éléments : il s’agit du syndrome de « Lôfgren ». Cette entité est suffisamment spécifique pour qu’il n’y ait pas besoin de documentation histologique.

B 4.2. Place de l’anatomie pathologique pour le diagnostic et stratégie des prélèvements * En dehors du syndrome de Lôfgren, une documentation histologique (interprétation d’un compte rendu d’ana tomopathologie) des granulomes épithélioïdes, comportant fréquemment des cellules géantes (« giganto-cellulaire »), sans nécrose caséeuse, est donc requise pour le diagnostic de sarcoïdose. * La stratégie de prélèvements des organes doit prendre en considération 2 éléments : - prélèvement d’un organe non « apparemment affecté », versus prélèvement d’un organe cliniquement, biologiquement, ou radiologiquement « atteint ». La rentabilité (= sensibilité) est plus importante lorsque l’organe est atteint (exemple : peau, bronches, ganglions), mais certains sites (glandes salivaires accessoires) peuvent être infiltrés sans qu’ils ne soient apparemment touchés, et constituent des cibles de biopsie aisées ; - prélèvement de sites non ou peu invasifs (glandes salivaires accessoires, peau, glandes lacrymales) versus des sites profonds ou plus invasifs (bronches, adénopathies intra-thoraciques, foie). Les sites non ou peu invasifs seront privilégiés en première intention.

4.3. Principales causes de granulomatoses secondaires * Les granulomes de sarcoïdose sont formés de cellules macrophagiques (cellules épithélioïdes et cellules gênâtes), de lymphocytes T CD4+, et parfois de fibrose. Ils ne comportent pas d’agent pathogène. Il faut noter que de nom breuses affections peuvent causer des images histologiques identiques, qui ne sont donc pas suffisantes pour affirmer le diagnostic de sarcoïdose, notamment : infections, cancers (dont hémopathies, en particulier les lym phomes), déficits immunitaires (déficit immunitaire commun variable (DICV)), médicaments. La présence de nécrose caséeuse oriente vers une infection à mycobactérie, et n’est pas compatible avec le diagnostic de sarcoïdose.

Présentation clinique de ta sarcoïdose_______________ * Les éléments de présentation clinique évocateurs ou habituels de sarcoïdose sont importants à connaître de façon à pouvoir établir le point 1 des éléments diagnostiques présentés ci-dessus. On en déduit aussi les éléments aty piques, qui doivent renforcer la démarche pour identifier les diagnostics différentiels (point 3).* La sarcoïdose peut atteindre tous les organes. L’atteinte pulmonaire et des ganglions intra-thoraciques (adénopathies unique ou multiples) est la plus fréquente, présente chez 90 % des patients. Les signes généraux sont rares au cours de la sarcoïdose, en dehors du syndrome de Lôfgren qui est une présentation inflammatoire de sarcoïd* Par définition, les adénopathies sont rarement uniques au cours de la sarcoïdose. Notamment les adénopathies intra-thoraciques sont typiquement hilaires, bilatérales, non compressives, et symétriques.

5.1. Syndrome de Lôfgren * Le syndrome de Lôfgren est une forme aiguë et inflammatoire de sarcoïdose définie par l’association d’une fièvre, d’un érythème noueux, d’arthralgies (douleurs articulaires) ou arthrites (des chevilles notamment), et d’adéno pathies hilaires bilatérales, avec une anergie tuberculinique. Comme indiqué au-dessus, la documentation d’une histologie de granulomes épithélioïdes n’est pas nécessaire en cas de présentation radiologique typique : adénopa thies hilaires, bilatérales, symétriques et non compressives. * Le pronostic est excellent (guérison 90 %). * L’érythème noueux (lésion cutanée) est une hypodermite septale non spécifique, qui réalise sur le plan clinique des nodules érythémateux sous-cutanés, fermes, douloureux, siégeant le plus souvent en regard des crêtes tibiales près des genoux (Figure 1). La biopsie des lésions d’érythème noueux, lorsqu’elles sont typiques, n’est pas néces saire. Les lésions guérissent en quelques semaines sans laisser de cicatrice. La sarcoïdose constitue la première cause d’érythème noueux en France (le plus souvent dans le cadre d’un syndrome de Lôfgren), avec les infections streptococciques.

5.2. Manifestations pulmonaires et ganglions intra-thoraciques * Ces atteintes sont présentes chez 90 % des patients avec une sarcoïdose, mais les symptômes sont inconstants. Elles peuvent être découvertes fortuitement (radiographie thoracique de face (debout) réalisée dans des circons tances variées). Lorsqu’elles sont symptomatiques, le signe le plus fréquent est une toux sèche qui peut s’associer à une dyspnée en cas d’atteinte du parenchyme pulmonaire. Les crépitants des bases et l’hippocratisme digital sont rares, même aux stades évolués. Les douleurs thoraciques sont possibles.

B 5.3. Principales manifestations extra-respiratoires * Certains organes sont couramment touchés au cours de la sarcoïdose : peau, yeux, foie, rate, ganglions périphé riques, atteinte ORL. Toutes les autres atteintes sont rares. * L’atteinte cutanée (lésion cutanée) (en dehors de l’érythème noueux décrit au-dessus) porte le nom de sarcoïdes, qui correspondent à des lésions de taille variable, typiquement en relief. Elles touchent avec prédilection les zones traumatisées (cicatrice (cicatrice anormale), tatouage), mais peuvent toucher n’importe quelle zone. Sur le visage et les extrémités, elles portent le nom de lupus pernio, terme impropre car sans lien avec le lupus systémique sauf le fait de toucher la face. * L’atteinte ophtalmologique la plus fréquente est l’uvéite (oeil rouge et/ou douloureux), le plus souvent anté rieure. * L’atteinte ORL peut donner des signes cliniques frustes (obstruction nasale). Elle a une valeur pronostique péjo rative. * L’atteinte hépato-splénique est le plus souvent asymptomatique. Une splénomégalie ou une hépatomégalie peuvent être identifiées. La biologie peut montrer une cholestase. * Les ganglions périphériques (adénopathies unique ou multiples) peuvent être touchés dans n’importe quel territoire, dont épitrochléen, et peuvent constituer un site de biopsie. Les adénopathies épitrochléennes ont une valeur sémiologique forte car peu de causes sont responsables d’adénopathies de ce site (infections de la main, sarcoïdose, syphilis, lymphome).* Toutes les autres atteintes sont rares : - l’atteinte du système nerveux central et périphérique est possible, avec ou sans méningite (classiquement lymphocytaire et pouvant être hypoglycorachique). La paralysie faciale périphérique est l’atteinte la plus fréquente des nerfs crâniens ; - l’atteinte cardiaque est responsable de troubles conductifs ou rythmiques, et justifie la réalisation au diagnostic et au cours du suivi au minimum d’un électrocardiogramme (réalisation et interprétation d’un électrocardiogramme (ECG)). Des douleurs articulaires ou une polyarthrite sont possibles ; - l’atteinte rénale se manifeste par une néphropathie interstitielle (élévation de la créatinine).

b 6. Examens complémentaires_________________________ B 6.1. Imagerie * Tout patient suspect de sarcoïdose doit avoir une imagerie thoracique (radiographie thoracique et/ou tomoden sitométrie (TDM) thoracique) (demande/prescription raisonnée et choix d’un examen diagnostique). Ces exa mens sont réalisés au diagnostic, et répétés lors du suivi. Les autres examens d’imagerie ne sont réalisés qu’en fonction des signes cliniques. La tomographie par émission de positons (TEP) au 18F-fluorodeoxyglucose (TEPTDM) a des indications limitées et ne doit pas être réalisée chez tous les patients. * La radiographie thoracique de face debout est anormale dans 90 % des cas, montrant des adénopathies principa lement hilaires (Figure 2), un syndrome interstitiel prédominant dans les lobes supérieurs, et parfois une fibrose. L’atteinte pulmonaire est classée en 4 stades à partir de l’analyse de la radiographie thoracique de face debout (Tableau 1). Cette classification est importante car elle a une valeur pronostique.

* L’atteinte ganglionnaire et pulmonaire interstitielle est également visible sur la TDM thoracique (Figure 3). Les adénopathies sont classiquement hilaires, symétriques, et non compressives. L’atteinte interstitielle se présente sous forme de micronodules de distribution lymphatique, prédominant dans les lobes supérieurs. Une fibrose pulmonaire peut être présente, prédominant également dans les lobes supérieurs.

Tableau 1. CLASSIFICATION RADIOLOGIQUE DE LA SARCOÏDOSE * Stade 0 : Radiographie thoracique normale * Stade I : Adénopathies hilaires ou médiastinales isolées * Stade II : Adénopathies médiastinales et atteinte interstitielle * Stade III : Atteinte interstitielle sans adénopathie médiastinale * Stade IV : Signes radiologiques de fibrose pulmonaire

6.2. Endoscopie bronchique * Une endoscopie bronchique avec lavage broncho-alvéolaire est généralement réalisée (sauf dans les syndromes de Lôfgren), qui montre une alvéolite lymphocytaire, prédominant sur les lymphocytes T CD4+. Le lavage broncho alvéolaire permet également de chercher des agents pathogènes (diagnostic différentiel), et est important pour différencier l’atteinte interstitielle de sarcoïdose d’autres pneumopathies interstitielles. Au cours de l’endoscopie bronchique, des biopsies doivent être réalisées, même si la muqueuse apparaît saine, car il est possible de trou ver des granulomes épithélioïdes. En cas d’échec de documentation histologique, si des adénopathies hilaires ou médiastinales sont présentes, la cytoponction échoguidée des adénopathies médiastinales peut permettre de sursoir à la médiastinoscopie.

6.3. Épreuves fonctionnelles respiratoires * Les épreuves fonctionnelles respiratoires peuvent être normales, montrer un trouble de la diffusion (abaissement de capacité de la diffusion du monoxyde de carbone (DLCO)), et/ou un trouble ventilatoire restrictif.

B 6.4. Examens biologiques utiles au diagnostic et au suivi de la sarcoïdose * Les examens biologiques sont réalisés au diagnostic pour vérifier l’absence d’atypie, et lors du suivi pour certains. Les signes biologiques de la sarcoïdose sont inconstants : - lymphopénie (anomalie des leucocytes) (sans augmentation du risque d’infection) ; - hypergammaglobulinémie polyclonale (analyse de l’électrophorèse des protéines sériques) ; - élévation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) sérique, proportionnelle à la masse des granulomes qui la synthétisent. Attention aux deux points suivants : > cette élévation n’est ni constante ni spécifique (elle peut s’observer dans toutes les maladies granulomateuses, par exemple lors d’une tuberculose) ; > un traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine abaisse le taux d’ECA. - hypercalcémie (dyscalcémie) et une hypercalciurie, conséquence de la synthèse de 1-alpha hydroxylase par les granulomes. Pour cette raison, en cas d’instauration d’une corticothérapie, la supplémentation en calcium et vitamine D est déconseillée au cours de la sarcoïdose ; - cholestase en cas d’atteinte hépatique ; - augmentation de la créatinine en cas d’atteinte rénale. * On réalise en plus au diagnostic des sérologies des hépatites B, C, VIH, qui sont des causes de granulomes, et à visée pré-thérapeutique.

7. Éléments nécessitant de chercher des diagnostics_____ différentiels (drapeaux rouges) * Chercher des diagnostics différentiels est un élément majeur du diagnostic de sarcoïdose et doit donc être systé matiquement réalisé. En cas d’atypie (clinique, biologique, radiologique, histologique), cette démarche doit être menée de façon encore plus approfondie, et répétée dans le temps. Quelques exemples d’atypies sont listés cidessous : - âges de début inférieur à 20 ans ou supérieur à 50 ans ; - présence de signes généraux (sauf syndrome de Lôfgren) ; - présence de râles crépitants (l’auscultation pulmonaire est classiquement pauvre lors d’une sarcoïdose) ou d’un hippocratisme digital ; - micronodules de distribution non lymphatique sur le scanner pulmonaire ; - caractère compressif ou asymétrique des adénopathies médiastinales ; - radiographie thoracique normale ; - intradermo-réaction à la tuberculine positive ; - hypogammaglobulinémie au diagnostic.

8. Pronostic de la sarcoïdose_________________________ * La sarcoïdose est une maladie souvent bénigne, évoluant spontanément vers la guérison. De ce fait, une surveil lance simple, sans traitement, est souvent suffisante. * Le syndrome de Lôfgren a une évolution spontanément favorable dans plus de 90 % des cas. * Certains patients ont des évolutions prolongées, et la maladie peut ainsi être chronique. * La gravité de la sarcoïdose peut venir de la fibrose pulmonaire, des atteintes cardiaques, des atteintes d’organes sévères (système nerveux central), ou des complications des traitements. Les formes chroniques ou graves peuvent être prises en charge à 100 % dans le cadre d’une affection de longue durée (ALD) hors liste.

FICHE DE SYNTHÈSE * La sarcoïdose est une maladie systémique chronique d’étiologie inconnue. Les lésions sont carac térisées par des granulomes épithélioïdes sans nécrose caséeuse, et une accumulation de lym phocytes T CD4+, responsables d’une infiltration des tissus atteints, évoluant parfois vers la fibrose * Il s’agit d’une maladie rare, qui touche toutes les ethnies, le plus souvent entre 20 et 50 ans. * Tous les organes peuvent être atteints. Les principaux organes sont le poumon et les ganglions intra-thoraciques (90 %) ; suivis par l’ oeil, la peau, le foie, et la rate. * La fibrose pulmonaire, les atteintes myocardiques et du système nerveux central peuvent mettre en jeu le pronostic vital. * Le diagnostic repose sur l’histologie de sites simples, guidée par la clinique (peau, conjonctive, ganglions périphériques, glandes salivaires accessoires) jusqu’à des prélèvements de plus en plus invasifs (bronchique, adénopathies médiastinales...). * La cytoponction échoguidée des adénopathies médiastinales peut permettre de sursoir à la mé diastinoscopie en cas de présentation clinico-radiologique évocatrice. * Le syndrome de Lôfgren est une forme aiguë de la sarcoïdose. Il ne nécessite pas de preuve histo logique. Le pronostic est excellent et le traitement symptomatique. * La sarcoïdose est une maladie aiguë (évolution < 2 ans) chez 2/3 des patients, et qui ne nécessite le plus souvent pas de traitement systémique. * Les stades de classification de la sarcoïdose reposent sur la radiographie thoracique de face.

1. Définition et grandes catégories de PID_______________ * Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) sont un ensemble hétérogène d’affections qui touchent l’intersti- tium pulmonaire (Figure 1). * Les PID partagent les caractéristiques suivantes : - une infiltration anormale de l’interstitium pulmonaire par des cellules inflammatoires ou de l’oedème, pouvant aboutir à une fibrose, responsable d’une désorganisation irréversible de l’architecture pulmonaire, causant une altération des fonctions de ventilation et d’échanges gazeux ; - la présence, à l’imagerie thoracique, de lésions radiologiques diffuses variables, habituellement bilatérales et symétriques ; - un retentissement fonctionnel respiratoire pouvant aboutir à une insuffisance respiratoire. * On distingue les PID d’installation aiguë ou progressive, et les PID de cause connue ou non connue.

2. Principales causes de PID secondaires_______________ * De très nombreuses affections peuvent engendrer une PID. Pour faciliter leur approche diagnostique, elles peuvent être réparties en deux catégories : les PID de cause connue (ou PID secondaires) et les PID de cause inconnue, ces dernières étant les plus fréquentes (Tableau 1). * Les médicaments, infections, et une insuffisance cardiaque gauche sont les causes les plus fréquentes de PID secondaires, et doivent être systématiquement envisagées devant toute présentation clinique ou radiologique de PID.

2.1. PID médicamenteuse * Devant toute PID, la liste exhaustive de l’ensemble des prises de médicaments (y compris en collyres, gouttes nasales, compléments nutritifs, homéopathie, médecine traditionnelle...), même anciennes et interrompues, devra être dressée. En cas de doute sur la responsabilité éventuelle d’un médicament, le site Internet «Pneumotox» peut être consulté (www.pneumotox.com).

2.2. PID infectieuses * Les infections pulmonaires (bactériennes, virales, fongiques, parasitaires) peuvent aussi engendrer une PID, et notamment la tuberculose et la pneumocystose.

2.3. Insuffisance cardiaque * L’insuffisance cardiaque gauche est responsable d’oedème pulmonaire hémodynamique (verre dépoli, réticula tions, syndrome alvéolaire). Des adénopathies médiastinales (adénopathies uniques ou multiples) peuvent être présentes par hyperpression veineuse et lymphatique.

2.4. PID associées aux maladies auto-immunes systémiques * Les maladies auto-immunes systémiques les plus souvent responsables de PID sont la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie systémique, les myosites/dermatomyosites, et le syndrome de Sjôgren. * Les signes extra-pulmonaires peuvent être discrets ou absents. Il faut chercher particulièrement un phénomène de Raynaud (anomalies de couleur des extrémités), des douleurs articulaires, une faiblesse musculaire, des myalgies. La recherche d’auto-anticorps a une importance majeure (voir infra), même si ces signes cliniques sont absents. * Les PID doivent être dépistées, même en l’absence de symptômes respiratoires, lorsque la maladie auto-immune a été diagnostiquée.

PRINCIPALES PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES DIFFUSES (PID) DE CAUSE CONNUE ET INCONNUE Cause connue Cause inconnue Insuffisance cardiaque gauche Infections * tuberculose * virus (dont Sars-Cov-2) * parasites (Pneumocystis jiroveci) * champignons Pneumopathies médicamenteuses PID au cours des maladies auto-immunes systémiques * polyarthrite rhumatoïde * sclérodermie systémique * myosites auto-immunes * syndrome de Sjôgren Pneumonies d’hypersensibilité (PHS) * poumon d’éleveur d’oiseaux * poumon de fermier Pneumoconioses * silicose * asbestose * bérylliose Proliférations malignes * lymphangite carcinomateuse * adénocarcinomes lépidiques * lymphome pulmonaire

Cuse inconnue

Sarcoïdose PID idiopathiques * fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), la plus fréquente des PID idiopathiques * pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS) * pneumopathie organisée cryptogénique (POC) * autres Autres entités * histiocytose Langerhansienne * pneumopathie à éosinophiles

3. Diagnostic positif_________________________________ * Une PID peut être diagnostiquée devant : - la survenue progressive de symptômes respiratoires ; - la survenue aiguë (détresse respiratoire aiguë) ou subaiguë de symptômes respiratoires, faisant plutôt suspecter une cause infectieuse ou un oedème pulmonaire de cause cardiaque. Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (détresse respiratoire aiguë) (SDRA) est une PID aiguë qui est prise en charge essentiellement dans un milieu de réanimation, et n’est pas traitée ici ; - lors de la surveillance radiologique réalisée dans le cadre d’une exposition professionnelle ou d’une maladie auto-immune, en l’absence de symptômes. * Les signes et symptômes de PID sont inconstants et comportent : - dyspnée d’effort ou de repos ; - toux sèche ; - râles crépitants secs des bases (découverte d’anomalies à l’auscultation pulmonaire), souvent comparés au bruit d’un « Velcro » (différents des râles crépitants «humides» de l’oedème alvéolaire) ; - dans les PID chroniques, un hippocratisme digital peut être présent (anomalies des ongles). * Les autres signes et symptômes dépendent de la cause. * La présentation clinico-radiologique des pneumoconioses et des pneumopathies d’hypersensibilité est détaillée plus loin.

* L’imagerie thoracique permet le diagnostic de PID et oriente le diagnostic grâce à la définition de « profils » radio logiques (Figures 2 à 5). Elle permet d’apprécier la sévérité de la maladie par la présence de signes de fibrose. Elle est réalisée au diagnostic, et répétée au cours du suivi, à une fréquence qui est variable. Lors de la répétition des examens, l’exposition répétée à des radiations doit être prise en compte. Pour l’analyse de l’atteinte parenchyma teuse pulmonaire, l’injection de produits de contraste iodés n’est généralement pas requise. Des scanners à faible dose d’irradiation peuvent être utilisés pour le suivi. - La radiographie thoracique montre, chez la majorité des patients, des opacités parenchymateuses diffuses. Elle permet de détecter des signes de fibrose, essentiellement par une diminution de la taille des poumons, une ascension des coupoles diaphragmatiques (Figures 2 et 3). - La tomodensitométrie (TDM) thoracique (Figures 4 et 5) représente l’examen de référence car plus précise que la radiographie thoracique. Elle permet d’identifier le type de lésions radiologiques (micronodules, nodules, masses, verre dépoli, rayon de miel, kystes), leur topographie, et de détecter la présence de signes radiologiques de fibrose. L’analyse de la TDM permet d’identifier les aspects radiologiques qui guident l’enquête étiologique. Sur une TDM thoracique normale, les septa ne sont pas visibles et en périphérie, les artères sont visualisées plus loin que les veines. La TDM thoracique doit être réalisée par une technique adaptée (coupes fines, haute résolution).

* La TDM thoracique permet de préciser le type des lésions élémentaires, leur topographie et leur extension au niveau du parenchyme pulmonaire : - micronodules (de diamètre < 3 mm) et nodules (de 3-30 mm de diamètre), de distribution lymphatique, hématogène, ou bronchiolaire ; - opacités linéaires (aussi appelées réticulations), inter-lobulaires (septales), ou intra-lobulaires ; - hyperdensités en verre dépoli (hyperdensité n’effaçant pas les structures sous-jacentes) ; - opacités alvéolaires et condensations ; - lésions kystiques isolées ; - rayon de miel ; - bronchectasies consécutives à la dilatation passive des bronches par les contraintes mécaniques résultant de la fibrose (on parle de «bronchectasies de traction») ; - adénopathies médiastinales ou hilaires (adénopathies uniques ou multiples) ; - anomalies pleurales associées.

* Même si ces divers aspects ne sont pas spécifiques d’une affection, certains signes sont discriminants car plus fréquemment décrits dans certaines pathologies, et notamment : - micronodules : sarcoïdose, lymphangite carcinomateuse, miliaire tuberculeuse ; - hyperdensités en verre dépoli : pneumopathies d’hypersensibilité (Figure 6), PINS, maladies auto-immunes ; - réticulations : PINS, maladies auto-immunes ; - rayon de miel : FPI, pneumopathies d’hypersensibilité, maladies auto-immunes, asbestose ; - opacités d’allure alvéolaire : causes rares dont cancer bronchiolo-alvéolaire ; - adénopathies médiastinales (adénopathies uniques ou multiples) ou hilaires : sarcoïdose, tuberculose, silicose, lymphangite carcinomateuse ; - plaques pleurales calcifiées : asbestose.

5. Intérêt des explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) pour le diagnostic et le suivi des PID * Les explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) doivent comporter les mesures des volumes pulmonaires (capacité vitale, capacité pulmonaire totale, capacité résiduelle fonctionnelle, volume résiduel), des débits expi ratoires et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO). La gazométrie artérielle de repos fait habituellement partie de ce bilan fonctionnel. Le test de marche des 6 minutes doit être réalisé au diagnostic et pour le suivi. * Les EFR montrent des anomalies inconstantes, principalement : - un trouble ventilatoire restrictif, avec diminution harmonieuse de tous les volumes pulmonaires (diminution de la capacité vitale et de la capacité pulmonaire totale à moins de 80 % de la valeur théorique) et conservation du rapport de Tiffeneau (volume expiratoire maximal par seconde/capacité vitale) qui permet d’évaluer le degré d’obstruction bronchique ; - un trouble de la diffusion qui se manifeste par un trouble du transfert alvéolo-capillaire du monoxyde de carbone (réduction de la DLCO de plus de 70 % de la valeur théorique). Ces troubles du transfert alvéolo capillaire peuvent se traduire par une désaturation en oxygène au test de marche de 6 minutes ; - une gazométrie artérielle (analyse d’un résultat de gaz du sang) initialement normale au repos et anormale à l’effort (hypoxémie avec normo- ou hypocapnie). * Les EFR permettent d’apprécier la sévérité de la PID et son évolutivité lors de la répétition de cet examen au cours du suivi. * Le test de marche des 6 minutes permet d’évaluer le retentissement et est un élément fiable du suivi de la PID.

6. Examens biologiques utiles au cours des PID_________ 6.1. Lavage broncho-alvéolaire * Le lavage broncho-alvéolaire (LBA), effectué au cours d’une endoscopie bronchique (demande et préparation aux examens endoscopiques), est pratiqué dans le territoire le plus approprié, suivant les données de la TDM tho racique. L’endoscopie peut également permettre la réalisation de biopsies bronchiques étagées (interprétation d’un compte rendu d’anatomopathologie) qui sont rentables en cas de sarcoïdose ou de lymphangite carcino mateuse.

* L’analyse du produit de LBA (interprétation d’un compte rendu d’anatomopathologie) porte sur : - la cellularité globale et le profil cytologique alvéolaire, dont la répartition normale est la suivante : > 80-90 % de macrophages alvéolaires ; > < 15-20 % de lymphocytes ; » < 5 % de polynucléaires neutrophiles ; > < 2 % de polynucléaires éosinophiles ; - les recherches microbiologiques sont toujours réalisées, et comportent des recherches virales, bactériennes (dont mycobactéries), parasitologiques et fongiques.

* Au cours des PID, le LBA montre fréquemment une alvéolite, définie par une élévation de la cellularité totale. L’étude de la répartition des différentes populations cellulaires de l’alvéolite permet d’orienter vers certaines affec tions : - prédominance de macrophages : FPI, pneumoconiose ; - augmentation des lymphocytes : sarcoïdose, pneumopathies d’hypersensibilité, médicaments, infections, tuberculose, maladies auto-immunes ; - augmentation des neutrophiles: infections, asbestose, FPI, médicaments ; - augmentation des éosinophiles : pneumopathie à éosinophiles, médicaments, maladies auto-immunes ; - LBA macroscopiquement hémorragique, ou présence de très nombreux sidéroblastes par la coloration de Péris : oedème pulmonaire, infections, maladies auto-immunes. * L’immunophénotypage (CD4+, CD8+) peut être utile (prédominance CD4+ dans la sarcoïdose, prédominance CD8+ dans les pneumopathies d’hypersensibilité).

6.2. Examens sanguins biologiques * Les examens biologiques n’ont pas d’intérêt pour le diagnostic positif de PID. * Les examens biologiques réalisés pour le diagnostic étiologique d’une PID doivent être orientés en fonction de l’examen clinique (comportant l’interrogatoire qui est majeur pour les expositions environnementales, les anté cédents, et les médicaments) et des caractéristiques radiologiques des PID. * Les examens biologiques usuels peuvent comporter : - pour chercher une maladie auto-immune systémique: hémogramme, protéine C-réactive, créatininémie, protéinurie, créatine kinase (CK) ; - pour chercher une sarcoïdose : calcémie, calciurie, enzyme de conversion de l’angiotensine ; - électrophorèse des protéines sériques (hypergammaglobulinémie polyclonale) ; - une sérologie VIH (infection opportuniste responsable de PID). * Les examens biologiques immunologiques peuvent comporter : - recherche de précipitines vis-à-vis d’antigènes susceptibles d’induire une pneumopathie d’hypersensibilité (sérodiagnostic du poumon de fermier ou du poumon des éleveurs d’oiseaux) ; - recherche d’auto-anticorps : » polyarthrite rhumatoïde : facteur rhumatoïde et anticorps anti-peptides cycliques citrullinés (CCP) ; > vascularites : anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) ; » autres maladies auto-immunes : anticorps antinucléaires (et anticorps anti-antigènes nucléaires solubles permettant l’identification de leur(s) cible(s) : anticorps anti-SS-A, anti-Scl70, anti-synthétases).

7. Stratégie diagnostique initiale devant une PID________ * La stratégie diagnostique devant une PID comporte : - un interrogatoire : expositions environnementales (dont professionnelles), antécédents, médicaments, contexte d’immunodépression, de cancer, de maladie auto-immune systémique, d’insuffisance cardiaque, tabagisme ; - un examen physique : chercher des signes articulaires (douleurs articulaires), musculaires (myalgies et/ ou faiblesse musculaire), vasculaires (anomalie de couleur des extrémités), en faveur d’une maladie auto-immune systémique non restreinte au poumon (polyarthrite rhumatoïde, sclérodermie systémique, sarcoïdose); - le mode d’installation de la PID (aigu versus progressif) ; en cas d’atteinte aiguë évoquer avant toute chose les infections et l’oedème pulmonaire de cause cardiaque ; - l’analyse de l’aspect radiologique ; - l’évaluation d’une part cardiaque principale ou ajoutée ; - l’analyse du LBA. * Si à l’issue de cette démarche, aucun diagnostic n’a pu être porté avec un bon degré de certitude, le recours à des prélèvements histologiques pulmonaires peut être envisagé, par biopsies transbronchiques per-endoscopiques ou éventuellement par biopsies chirurgicales au cours d’une vidéo-thoracoscopie. La décision de ces prélèvements relève de réunions de concertations pluridisciplinaires (interprétation d’un compte rendu d’anatomopatholo gie).

8. Pneumoconioses_________________________________ * Les pneumoconioses sont secondaires à des dépôts pulmonaires de poussières inorganiques, minérales ou métal liques (silice, amiante, béryllium, fer, étain...). Leur diagnostic repose sur un antécédent d’exposition profes sionnelle (identifié par l’historique professionnel) et un aspect radiologique compatible (prévention des risques professionnels). * Pour établir un lien de causalité entre cette exposition professionnelle et la PID, plusieurs paramètres doivent être précisés : temps de latence, intensité et durée de l’exposition.

* Les deux principales pneumoconioses sont l’asbestose et la silicose : - L’asbestose est induite par l’exposition professionnelle aux poussières de fibres d’amiante (chrysolite, crocidolite...) utilisées dans de nombreuses activités (chantiers navals, industries du ciment, automobile, fabrication de matériel isolant...) C’est la plus fréquente des pneumoconioses. La radiographie et le scanner thoracique révèlent : > des lésions à type d’opacités réticulées, intra-lobulaires et/ou en rayon de miel, à prédominance basale et périphérique ; > dans 80 % des cas, des plaques et/ou des calcifications pleurales. Le lavage broncho-alvéolaire peut détecter la présence de fibres/corps asbestosiques. L’asbestose aboutit toujours à une insuffisance respiratoire chronique. - La silicose est causée par l’exposition professionnelle aux poussières de silice cristalline (travaux dans les mines, sablage, tailleurs de pierre/ardoise, fabrication du verre, de céramique ou de faïence...). La radiographie et le scanner thoracique montrent des anomalies évocatrices : » atteinte micronodulaire diffuse, à contours nets, prédominant dans les deux-tiers supérieurs des champs pulmonaires, avec parfois confluence des lésions pouvant réaliser un aspect pseudo-tumoral ; » adénopathies intra-thoraciques avec calcifications en « coquille d’oeuf ».Si un lavage broncho-alvéolaire est réalisé, il peut montrer une alvéolite macrophagique et surtout la présence de corps biréfringents. L’étude histologique peut révéler la présence de nodules fibro-hyalins silicotiques.

Pneumopathie hypersensiblité * Elles sont consécutives à une exposition antigénique dans un contexte environnemental particulier, par exemple : - exposition au foin moisi (antigènes d’actinomycètes thermophiles) pour le « poumon de fermier » ; - exposition aux protéines aviaires en cas de poumon des éleveurs d’oiseaux ; - exposition fongique des fabricants de fromage. * Le diagnostic repose sur : - l’anamnèse : la symptomatologie clinique est classiquement rythmée par l’exposition ; - la radiographie et le scanner thoraciques : images micronodulaires ou réticulo-nodulaires, hyperdensités en verre dépoli, image en « mosaïque » avec trapping expiratoire, qui sont le reflet d’une atteinte bronchiolaire et interstitielle pulmonaire ; - la sérologie : la recherche de précipitines (IgG sériques) dirigées contre les antigènes suspects est positive ; - le lavage broncho-alvéolaire : une alvéolite très riche en lymphocytes (> 50 %, surtout de type CD8+) est mise en évidence.

io. Fibrose pulmonaire idiopathique___________________ * Elle représente la forme la plus fréquente et la plus caractéristique des PID de cause inconnue. * Elle n’a, par définition, aucun facteur étiologique identifié. * Son diagnostic est déterminé par : - l’absence d’autre cause identifiée de PID ; - l’âge de survenue (généralement vers l’âge de 60 ans) ; - une symptomatologie respiratoire marquée d’installation progressive, associant dyspnée d’effort, toux sèche ; - la présence de râles crépitants secs (« velcro ») (découverte d’anomalies à l’auscultation pulmonaire), d’un hippocratisme digital (anomalie des ongles) à l’examen clinique ; - des signes évocateurs à la radiographie et à la TDM thoracique : > opacités réticulaires à prédominance bi-basale et sous-pleurale ; » réticulations (plus étendues que les plages de verre dépoli) ; > images en rayon de miel, avec ou sans bronchectasies de traction ; - une alvéolite neutrophilique et éosinophilique mise en évidence au lavage broncho-alvéolaire ; - une histologie pulmonaire de pneumopathie interstitielle commune (PIC) (cette preuve, qui nécessite une biopsie pulmonaire chirurgicale, peut faire défaut lorsque la présentation radio-clinique est suffisamment caractéristique et/ou en cas de terrain contre-indiquant un acte chirurgical) ; - une évolution vers l’insuffisance respiratoire terminale en quelques années malgré les tentatives de traitements.

FICHE DE SYNTHÈSE * Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) regroupent un ensemble hétérogène d’affections qui touchent l’interstitium pulmonaire, et se traduisent à l‘imagerie thoracique par des lésions ra diologiques variées, habituellement diffuses. * La tomodensitométrie (TDM) thoracique est l’examen radiologique de choix pour le diagnostic posi tif et l’orientation étiologique des PID. * La TDM thoracique permet de préciser le type des lésions élémentaires de PID : micronodules, no dules, opacités linéaires (réticulations), hyperdensités en verre dépoli, «rayon de miel», kystes. * Le recueil systématique des éléments anamnestiques (âge, sexe, tabagisme, cancer, connectivité/ vascularite, immunodépression, prise de médicaments, exposition professionnelle ou environ nementale) est indispensable, car il permet d’orienter fortement le diagnostic étiologique de PID. * La recherche d’auto-anticorps a une importance majeure dans la démarche diagnostique de PID. * La sarcoïdose, la fibrose pulmonaire idiopathique, les PID des maladies auto-immunes et/ou sys témiques, les pneumoconioses, les pneumopathies d’hypersensibilité et les pneumopathies médi camenteuses représentent plus de la moitié des cas de PID d’origine non infectieuse.

1. Définition________________________________________ * L’anémie est un état pathologique résultant de la diminution de la masse totale d’hémoglobine (Hb) intra-érythrocytaire à l’origine d’un défaut du transport normal en oxygène aux différents tissus. * La définition d’une anémie repose uniquement sur le dosage de l’Hb (baisse de l’hémoglobine, interprétation de l’hémogramme). Elle se définit chez l’adulte par un dosage d’Hb < 12 g/dL chez la femme ou < 13 g/dL chez l’homme. Le nombre d’hématies et l’hématocrite n’entrent pas dans la définition d’une anémie (anomalie des indices érythrocytaires (taux hémoglobine, hématocrite...)). * Chez la femme enceinte, du fait d’une hémodilution, l’anémie se définit par un dosage d’Hb <11 g/dL (10,5 g/dL à partir du 2e trimestre). * En cas de splénomégalie volumineuse ou de gammapathie monoclonale, une fausse anémie secondaire à une hémodilution peut s’observer.

Epidémiologie____________________________________ * L’anémie est une situation très fréquente en pratique médicale. La carence en fer en est la cause la plus fréquente.

3. Physiologie du globule rouge et de l’érythropoïèse * Le globule rouge (GR), ou hématie, est une cellule anucléée en forme de disque biconcave de 7 pm de diamètre lui conférant de grandes propriétés de déformabilité. Sa durée de vie est de 120 jours au bout desquels les GR sont détruits soit par un mécanisme de phagocytose intracellulaire (macrophages de la rate, du foie et de la moelle osseuse, 85 % des GR) soit dans les vaisseaux (hémolyse physiologique intravasculaire, 15 % des GR). * Il dérive de l’érythroblaste qui, au terme du processus de différenciation et de maturation médullaire de la lignée érythroblastique, donne le réticulocyte, dernier stade avant le GR. * L’érythropoïèse est sous la dépendance de nombreux facteurs et en particulier de l'érythropoïétine (EPO) synthé tisée essentiellement par les cellules tubulaires rénales. * L’Hb, pigment constitué de molécules d’hème qui lient les molécules de fer et de 4 chaînes de globine (2 chaînes a et 2 chaînes [3 chez l’adulte), est le principal constituant du GR. Elle joue un rôle capital en tant que transporteur d’O2 des poumons vers les tissus cibles.

4. Signes cliniques d’une anémie______________________ * L’ensemble des signes ou symptômes pouvant révéler une anémie constituent le « syndrome anémique » (incons tant et non spécifique) : pâleur cutanéo-muqueuse (Figures 1 et 2), asthénie inhabituelle, céphalées, palpitations, tachycardie, souffle cardiaque fonctionnel (découverte d’anomalies à l’auscultation cardiaque), et/ou dys pnée d’effort d’intensité variable. L’anémie peut aussi être révélée par des signes en lien avec l’hypoxie tissulaire (exemple : angor (douleur thoracique), lipothymie (malaise/perte de connaissance), syndrome confusionnel (confusion mentale/désorientation) ).

Lorsque l’anémie est secondaire à une hémolyse, peut exister un ictère d’intensité variable (Figure 3). En cas d’hémolyse intravasculaire massive, on observe des urines foncées voire « rouge porto », un syndrome « pseudo grippal » et/ou des lombalgies. En cas d’hémolyse intra-tissulaire persistante, une splénomégalie est fréquem ment observée.

5.1. Apprécier la gravité d’une anémie * Au-delà de la seule valeur d’Hb (profondeur de l’anémie), la gravité et le degré d’urgence de la prise en charge d’une anémie sont liés : - au terrain du patient (âge, existence ou non de comorbidités...) et à sa tolérance de l’anémie sur le plan général et cardiovasculaire : signes d’insuffisance coronarienne (cliniques avec angor (douleur thoracique) ou électrocardiographiques : sus- ou sous-décalage du segment ST dans un territoire coronarien, onde Q (réalisation et interprétation d’un électrocardiogramme (ECG)), dyspnée au moindre effort, tachycardie mal supportée, hypotension (découverte d’une hypotension artérielle), lipothymie (malaise/perte de connaissance), confusion (confusion mentale/désorientation), signes déficitaires neuro-vasculaires ; - au mécanisme de l’anémie, conditionnant la rapidité d’installation de celle-ci et donc influant sur sa tolérance et son délai de prise en charge. On distingue deux urgences : > l’hémorragie aiguë : il peut s’agir d’un saignement aigu (hémorragie aiguë) abondant extériorisé (hémorragie digestive (méléna/rectorragie, émission de sang par la bouche), gynécologique (saignement génital anormal (hors grossesse connue), saignement génital anormal en post-partum, saignement génital durant la grossesse)) ou non (hématome profond, contexte post-opératoire...) ; l’hémolyse aiguë intravasculaire se traduisant par : hyperthermie avec frissons, malaise intense, nausées, douleurs abdominales, douleurs lombaires, ictère et urines foncées, pâleur intense et signes d’anémie aiguë, état de choc pouvant précéder le coma.

5.2. Prise en charge en urgence d’une anémie grave * Elle se base sur : - la transfusion sanguine (prescrire et réaliser une transfusion sanguine) de GR en urgence en cas de : > instabilité hémodynamique ; > déglobulisation importante et rapide (hémorragie aiguë) ; > signes de mauvaise tolérance, en particulier angor ou signes électriques d’ischémie myocardique, lipothymie ; > Hb < 8 g/dL chez un malade à risque (pathologies cardio-vasculaires). - des mesures symptomatiques associées : > repos au lit ; > oxygénothérapie nasale ; > pose d’une voie veineuse périphérique ; > surveillance : vigilance, pouls, pression artérielle, fréquence respiratoire, SpO,, électrocardiogramme ECG. * Dans tous les cas, et parallèlement aux mesures ci-dessus, le traitement de la cause de l’anémie sera entrepris en urgence lorsqu’un traitement spécifique est possible (geste d’hémostase endoscopique, radiologique interven tionnel ou chirurgical, et arrêt des traitements anti-agrégants ou anticoagulants (prescription et suivi d’un traitement par anticoagulant et/ou anti-agrégant) en cas de saignement, prise en charge de la cause d’une hémolyse aiguë...).

5.3. Autres situations * Le seuil transfusionnel dépend de la cinétique d’installation de l’anémie et de la tolérance clinique de celle-ci (Haute Autorité de Santé). En l’absence de signe de mauvaise tolérance justifiant d’une transfusion en urgence, on détermine l’indication d’une transfusion selon l’état physiologique et la valeur d’Hb. * La recherche du mécanisme doit avoir pour but essentiel de contrôler la cause de l’anémie, dans l’hypothèse où celle-ci serait accessible à un traitement spécifique. Ainsi, même en cas d’urgence, les examens biologiques nécessaires pour identifier la cause de l’anémie doivent si possible être prélevés avant transfusion, celle-ci rendant certains d’entre eux ininterprétables.

Démarche étiologique_____________________________ * Une fois l’anémie authentifiée sur l’hémogramme (interprétation de l’hémogramme) et en l’absence de contexte évident (hémorragie aiguë extériorisée), la première étape de la démarche diagnostique repose avant tout sur l’analyse du volume globulaire moyen (VGM) et du chiffre de réticulocytes (anomalie des indices érythrocy taires (taux hémoglobine, hématocrite...). On distingue alors : - selon le VGM (Figure 4), les anémies : > microcytaires (VGM < 80 fl) ; > normocytaires (VGM entre 80 et 98 fl) ; > macrocytaires (VGM > 98 fl). - selon le nombre de réticulocytes les anémies : > arégénératives (< 120 Giga/1 (G/L) soit 120 000/mm3) ; > régénératives (> 120 G/L).La concentration corpusculaire moyenne en Hb (CCMH) permet de définir le caractère normochrome (CCMH entre 32 et 36 g/dL) ou hypochrome (CCMH < 32 g/dL) d’une anémie (anomalie des indices érythrocytaires (taux hémoglobine, hématocrite...)).

6.1. Anémies microcytaires * L’anémie microcytaire (VGM < 80 fl) est une situation très fréquente dont les principales causes (Figure 5) sont : - en premier lieu, la carence martiale. L’origine est le plus souvent gynécologique chez la femme en période d’activité génitale et digestive chez l’homme ou la femme ménopausée ; - la deuxième cause par ordre de fréquence est l’anémie secondaire à un syndrome inflammatoire prolongé entraînant une séquestration du réservoir ferrique ; - les thalassémies représentent la 3e cause d’anémie microcytaire. Néanmoins, les thalassémies mineures ou traits thalassémiques (a ou (3) ne donnent habituellement qu’une microcytose sans anémie. * Les examens à réaliser devant une anémie microcytaire sont : - dosage de la ferritine (ferritine : baisse ou augmentation). La ferritine est abaissée en cas de carence martiale et augmentée en cas de syndrome inflammatoire (Figure 5). - identification d’un syndrome inflammatoire : dosage de la protéine C-réactive (CRP) (élévation de la protéine C-réactive (CRP) ; - électrophorèse de l’Hb (en 2e intention et en cas de contexte évocateur de thalassémie).

6.2. Anémies normocytaires arégénératives * Une anémie normocytaire arégénérative (VGM entre 80 et 98 fl et réticulocytes <120 G/L) est la conséquence d’une insuffisance de production médullaire de GR, dont différents mécanismes sont possibles (Figure 6) : - maladie de la moelle osseuse : érythroblastopénie, envahissement médullaire par des cellules tumorales, myélodysplasie ; - insuffisance rénale chronique par défaut de synthèse en érythropoïétine (suivi d’un patient en insuffisance rénale chronique) ; - hypothyroïdie entraînant une diminution du métabolisme de base ; - syndrome inflammatoire (au cours du syndrome inflammatoire, l’anémie est d’abord normocytaire puis, si ce dernier se prolonge, devient microcytaire) (élévation de la protéine C-réactive (CRP). * Les examens à réaliser devant une anémie normocytaire arégénérative sont : - dosage sanguin de la créatinine, TSH ultra-sensible (TSHus), CRP CRP (élévation de la protéine C-réactive (CRP); - en l’absence de cause évidente identifiée, en cas de réticulocytes < 10 G/L, ou si atteinte de plusieurs lignées (leucopénie, thrombopénie...) : myélogramme (interprétation d’un myélogramme) ± caryotype.

6.3. Anémies macrocytaires arégénératives * Une anémie macrocytaire arégénérative (VGM > 98 fl et réticulocytes < 120 G/L) (Figure 7) peut être liée à une : - carence en vitamine B9 (folates) ou vitamine B12 entraînant un défaut de synthèse de l’ADN (d’autres cytopénies sont donc fréquemment associées) et des érythroblastes de grandes tailles appelés mégaloblastes d’où le terme d’anémie mégaloblastique ; - hypothyroïdie entraînant une diminution du métabolisme de base ; - myélodysplasie entraînant des anomalies qualitatives de la lignée érythroblastique (et fréquemment d’autres lignées). * Les examens à réaliser devant une anémie macrocytaire arégénérative sont : - dosage des vitamines B9, B12 et de la TSHus ; - si normaux : myélogramme (interprétation d’un myélogramme) avec caryotype.

6.4. Anémies normo- ou macrocytaires régénératives * Une anémie normo- ou macrocytaire régénérative (VGM > 80 fl et réticulocytes > 120 G/L) (Figures 6 et 7) peut être la conséquence d’une : - hémorragie aiguë (mais la réticulocytose et donc le caractère régénératif n’apparaît habituellement qu’après 48 h) ; - hémolyse qui peut être : > corpusculaire (maladies de l’Hb, enzymopathies ou maladies de la membrane du GR) ; > extra-corpusculaire : destruction des GR par un processus toxique (exemple : intoxication au plomb (saturnisme)), infectieux (exemple : paludisme), mécanique (anémie hémolytique mécanique ; exemple : microangiopathie thrombotique) ou immunologique (anémie hémolytique auto-immune (AHAI)). - correction de la cause d’une anémie non régénérative, le plus souvent carentielle (exemple : après supplémentation en acide folique dans le cadre d’une anémie par carence en folates). * Les examens à réaliser devant une anémie normo- ou macrocytaire régénérative sont : - rechercher des signes d’hémolyse : > LDH (augmentée) ; > bilirubine libre (augmentée) ; > haptoglobine (diminuée, souvent indosable), examen le plus sensible pour diagnostiquer une hémolyse. - Si l’anémie hémolytique est avérée : > frottis sanguin (prescription et analyse du frottis sanguin) à la recherche d’anomalies morphologiques du GR: * schizocytes (fragments de GR) en faveur d’une cause mécanique ; * recherche de parasites (paludisme) en cas de voyage en pays d’endémie ; > test direct à l’anti-globuline (anciennement appelé test de Coombs direct) dont la positivité est en faveur d’une AHAI.

FICHE DE SYNTHÈSE * La définition d’une anémie repose uniquement sur la concentration d’hémoglobine. * La carence martiale est de loin la cause la plus fréquente d’anémie. * Le volume globulaire moyen (VGM) est le paramètre à analyser en priorité pour la démarche dia gnostique devant une anémie. * Les 3 causes principales d’anémie microcytaire (VGM < 80 fl) sont la carence martiale, l’inflamma tion et en cas de microcytose profonde (VGM < 65 fl), les thalassémies. * La ferritinémie est le paramètre qui reflète au mieux les stocks en fer disponibles de l’organisme. * Devant une anémie par carence martiale sans cause évidente, l’indication de la coloscopie en 1ère intention doit prendre en compte l’âge du patient. * L’inflammation et l’insuffisance rénale sont les causes principales d’anémie normocytaire normo- chrome arégénérative en milieu hospitalier * En cas d’anémie normocytaire ou surtout macrocytaire (VGM > 98fl) le nombre de réticulocytes et l’analyse du frottis sanguin sont des éléments essentiels à la démarche diagnostique. * Une anémie régénérative (réticulocytes > 120 G/L) reflète soit une régénération après saignement récent ou une carence martiale substituée (« crise réticulocytaire » à J8-J10) soit une hémolyse sous- jacente.

Définition d’une thrombopénie______________________ * Une thrombopénie est définie par un nombre de plaquettes dans le sang inférieur à 150 G/L (ou 150 000/mm3 ou 150 xlO9/L selon les unités utilisées) (anomalie des plaquettes). Elle repose donc sur l’interprétation de l’hémo gramme.

2. Physiopathologie_________________________________ * Il existe 3 principaux mécanismes de thrombopénie : l. un défaut de production des plaquettes par la moelle osseuse (= causes de thrombopénies dites « centrales »), en rapport avec une insuffisance médullaire quantitative, qualitative, ou liée à un envahissement médullaire par des cellules anormales ou de la fibrose ; 2. une destruction ou une consommation des plaquettes en périphérie (= causes de thrombopénies dites « péri phériques »). Dans ces situations, la moelle osseuse produit des plaquettes mais celles-ci sont consommées (coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD), microangiopathies thrombotiques) ou détruites (mécanismes immunologiques ou immuno-allergiques) dans le sang périphérique ; 3. une séquestration des plaquettes dans la rate (on parle d’hypersplénisme), possible au cours de toutes les causes de splénomégalie, et d’autant plus marquée que la rate est volumineuse.

3. Manifestations cliniques___________________________ * Une thrombopénie peut être découverte de manière fortuite, chez un sujet asymptomatique à l’occasion d’un bilan de santé ou d’un bilan biologique pré-opératoire par exemple, ou chez un patient exploré pour un autre problème de santé. * Lorsqu’elle est symptomatique (le plus souvent dans les situations de thrombopénies sévères, avec numération plaquettaire < 20 G/L), la thrombopénie est responsable de saignements cutanéo-muqueux (tendance au saigne ment), de sites et de gravité variés, pouvant aller d’un simple purpura pétéchial localisé à de rares hémorragies viscérales graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Les principales manifestations hémorragiques associées aux thrombopénies sont : - des saignements cutanés (purpura/ecchymose/hématome) : > purpura, défini cliniquement par des taches hémorragiques pourpres qui ne s’effacent pas à la pression (contrairement aux érythèmes, angiomes ou télangiectasies), et correspondant à l’extravasation spontanée des hématies hors des vaisseaux sanguin au niveau du tissu sous-cutané (voir item 215 - Purpura chez l’adulte et l’enfant). Le purpura au cours des thrombopénies sévères peut être pétéchial (macule punctiforme, rouge sombre) (Figure 1) et/ou ecchymotique (Figure 2), localisé ou diffus. Contrairement aux purpuras dits « vasculaires » (lésions des parois des vaisseaux cutanés) (voir item 193 - Connaître les principaux types de vascularite systémique, les organes cibles, les outils diagnostiques et les moyens thérapeutiques), le purpura associé aux thrombopénies est non infiltré à la palpation, et non nécrotique. Son association à des saignements muqueux (voir ci-dessous) est également un élément d’orientation en faveur d’un purpura associé à une thrombopénie ; > ecchymoses.- des saignements muqueux (anomalie des muqueuses) : > muqueuse nasale : épistaxis, unilatérale ou bilatérale ; > muqueuse gingivale : gingivorragies, provoquées (brossage de dents) ou spontanées ; > muqueuse buccale : purpura du voile du palais ou de la face interne des joues, bulles hémorragiques intra- buccales (Figure 3) ; » muqueuse digestive : méléna/rectorragie, plus rarement hématémèse (émission de sang par la bouche) (surtout si lésion sous-jacente associée) ; > muqueuse génitale : ménorragies, métrorragies (saignement génital anormal (hors grossesse connue)) ; > muqueuse vésicale : hématurie. - des hémorragies au fond d’oeil : elles ont la même signification que les hémorragies muqueuses (Figure 4). Le fond d’oeil ne sera pratiqué qu’en cas de symptômes visuels. - plus rarement des saignements viscéraux : > hémorragies cérébro-méningées (céphalée).

* La survenue de manifestations cliniques hémorragiques et leur gravité dépendent de plusieurs facteurs : - la profondeur de la thrombopénie (saignements spontanés exceptionnels au-dessus de 50 G/L, en l’absence de thrombopathie ou de traitement interférant avec l’hémostase associés) ; - le terrain : l’âge avancé et l’existence de comorbidités sont associés à un risque accru de manifestations hémorragiques sévères et de mauvaise tolérance en cas d’hémorragie aiguë ; - l’existence d’éventuelles lésions sous-jacentes susceptibles de saigner (site opératoire, ulcère gastro-duodénal, lésion tumorale...) ; - la prise de traitements interagissant avec l’hémostase : anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; - le mécanisme de la thrombopénie : à chiffre de plaquettes équivalent, le risque d’hémorragie grave parait supérieur en cas de thrombopénie centrale qu’en cas de thrombopénie périphérique. De plus, certaines causes de thrombopénies sont associées non pas à un risque hémorragique mais à un risque thrombotique (thrombopénie induite à l’héparine (TIH), microangiopathies thrombotiques, syndrome des anti-phospholipides).

4. Identifier une urgence devant une thrombopénie______ * Les accidents hémorragiques viscéraux sont rares mais ils font toute la gravité des thrombopénies et peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou fonctionnel : - selon la localisation du saignement : par exemple hémorragies cérébro-méningées (la présence de céphalées (céphalée), même si elles sont isolées, et à fortiori si elles sont associées à des nausées/vomissements, à des troubles de la vigilance (coma et trouble de la conscience), ou à un déficit neurologique sensitif et/ou moteur, doit faire réaliser une imagerie cérébrale en urgence) ; - selon son retentissement en cas de déglobulisation (hémorragie aiguë), voire d’état de choc hémorragique : par exemple hémorragie digestive (émission de sang par la bouche, méléna/rectorragie), urinaires (hématurie) ou génitales (saignement génital anormal (hors grossesse connue)). * Ils surviennent le plus souvent lorsque le chiffre de plaquettes est < 10 G/L, mais peuvent survenir à des chiffres de plaquettes plus élevés en cas de facteurs « aggravants » sus-cités (âge avancé, hypertension artérielle mal contrôlée, lésion sous-jacente à risque de saignement, traitement interagissant avec l’hémostase/la coagulation, en particu lier traitement anti-coagulant). * Dans la très grande majorité des cas, un syndrome hémorragique cutanéo-muqueux marqué précède les accidents hémorragiques graves. Ces « signes d’alarme » constituant des éléments d’alerte sont listés dans le Tableau 1.

Tableau 1. MANIFESTATIONS HÉMORRAGIQUES À CONSIDÉRER COMME DES SIGNES D’ALERTE DEVANT FAIRE CRAINDRE LA SURVENUE D’UNE HÉMORRAGIE VISCÉRALE GRAVE Manifestations cliniques d’alerte vers un risque d’hémorragie grave Bulles hémorragiques intrabuccales Gingivorragies importantes spontanées Epistaxis, surtout bilatérale Métrorragies Purpura ecchymotique extensif voire disséminé, surtout s’il est associé à des hémorragies muqueuses importantes Céphalées qui même si elles sont isolées doivent faire rechercher un accident hémorragique cérébro-méningé et faire réaliser une imagerie cérébrale en urgence. * Des hématomes non provoqués et confluents, autres que ceux des membres inférieurs, des hémorragies viscérales ou des hémorragies continues aux points de ponction doivent faire évoquer une anomalie de la coagulation asso ciée à la thrombopénie (CIVD notamment).

5. Savoir reconnaître une fausse thrombopénie__________ * Devant une thrombopénie chez un patient ne présentant aucun signe hémorragique cutanéo-muqueux, il faut s’assurer de l’absence d’agrégats plaquettaires par agglutination en présence d’acide éthylène diamine tétra acétique (EDTA) (anticoagulant utilisé en routine dans les tubes de numération formule sanguine (NFS)), qui conduirait à une sous-évaluation de la numération plaquettaire, qualifiée de « fausse thrombopénie ». * Dans cette situation, il faut vérifier la numération sur lame au microscope (recherche d’agrégats plaquettaires au frottis sanguin) (prescription et analyse du frottis sanguin) et faire un contrôle sur tube citraté, qui montrera un nombre de plaquettes normal. * Dans cette situation (artéfact de laboratoire), les signes hémorragiques sont bien entendu absents et aucune explo ration complémentaire n’est nécessaire.

6.1. Thrombopénies d’origine centrale * Les thrombopénies d’origine centrale sont la conséquence d’un défaut de production des plaquettes au niveau de la moëlle osseuse. Elles sont habituellement associées à d’autres cytopénies (anémie, leuco-neutropénie). * Elles peuvent être en rapport avec : - un envahissement médullaire par des cellules anormales : leucémies aigües (envahissement par des blastes), lymphomes (envahissement par des cellules lymphomateuses), myélomes (envahissement par des plasmocytes monoclonaux), métastases osseuses de cancers solides (envahissement par des cellules tumorales non hématopoïétiques) ; ou en envahissement médullaire par de la fibrose : myélofibrose ; - une insuffisance médullaire qualitative : myélodysplasies ; ou quantitative : aplasie médullaire (idiopathique ou d’origine toxique/médicamenteuse) ; - une carence vitaminique nécessaire à la synthèse de l’ADN/à l’hématopoïèse : carence en folates (= vitamine B9) ou carence en vitamine B12.

6.2. Thrombopénies périphériques * Au cours des thrombopénies d’origine périphérique, les plaquettes sont normalement produites dans la moelle osseuse, mais sont détruites dans le sang périphérique. Dans ces situations, la thrombopénie est le plus souvent isolée (absence d’anémie ou de leucopénie associée). * Elles peuvent être en rapport avec : - une consommation des plaquettes : > par CIVD, elle-même secondaire à differentes situations pathologiques graves (sepsis sévères, hémopathies et cancers, polytraumatisés, complications obstétricales graves). L’ensemble des facteurs de la coagulation sont également consommés dans cette situation (diminution du TP, allongement du TCA, baisse du fibrinogène) ; > par micro-angiopathie thrombotique (MAT) : les plaquettes sont consommées au sein de micro-thrombi, et la thrombopénie est associée à une anémie hémolytique mécanique (présence de schizocytes) (prescription et analyse du frottis sanguin). Des défaillances d’organes (neurologique ou myocardique au cours du purpura thrombotique thrombocytopénique ; insuffisance rénale au cours du syndrome hémolytique et urémique) sont associées à ces tableaux de MAT, qui constituent des urgences vitales ; - un mécanisme immuno-allergique : > causes médicamenteuses essentiellement, dont la thrombopénie induite à l’héparine (TIH) ; - un mécanisme immunologique : > thrombopénie immunologique. Une thrombopénie immunologique peut être primitive (purpura thrombopénique immunologique (PTI)), en rapport avec des auto-anticorps anti-plaquettes, et dont le diagnostic n’est retenu devant une thrombopénie isolée qu’en l’absence de toute autre cause de thrombopénie ; ou secondaire, en particulier secondaire à une maladie auto-immune (lupus systémique), à une hémopathie (leucémie lymphoïde chronique), à un déficit immunitaire (déficit immunitaire commun variable, DICV), ou à une infection virale (virus de l’immunodéficience humaine (VIH), virus de l’hépatite B (VHB), virus de l’hépatite C (VHC), Epstein Barr virus (EBV), Cytomégalovirus (CMV)...). * Ces différents mécanismes (consommation, immunologique) peuvent être associés lors de thrombopénies asso ciées à certaines situations infectieuses : paludisme, dengue, sepsis.

6.3. Thrombopénies par séquestration splénique * Toute cause de splénomégalie peut s’associer à une thrombopénie par séquestration splénique. On parle alors d’hypersplénisme, et la thrombopénie est volontiers associée à une anémie et à une leuco-neutropénie modérées. * Par argument de fréquence, ce sont les hépatopathies avec hypertension portale (en particulier les cirrhoses hépa tiques, quelle qu’en soit la cause) qui représentent les principales causes d’hypersplénisme, suivies par les affec tions hématologiques associées à une splénomégalie (syndromes myéloprolifératifs ou lymphoprolifératifs).

6.4. Cas particulier des thrombopénies de la grossesse * La survenue d’une thrombopénie au cours de la grossesse peut être sans rapport avec la grossesse (ensemble des causes déjà citées) ou en rapport avec la grossesse. * Parmi les causes spécifiques à la grossesse, on trouve : - la thrombopénie gestationnelle : cause la plus fréquente de thrombopénie pendant la grossesse, thrombopénie modérée (> 70 G/L), apparaissant habituellement au 2e trimestre, maximale au 3e trimestre, d’évolution spontanément favorable en post-partum et sans risque de thrombopénie foetale ou néonatale ; - la pré-éclampsie et le syndrome HELLP (« Hemolysis, Elevated Liver enzyme, Low Platelets ») : thrombopénie au 2e ou 3e trimestre, associée à une hypertension et une protéinurie, ainsi qu’à une hémolyse et une élévation des enzymes hépatiques en cas de syndrome HELLP. Il s’agit d’urgences obstétricales pouvant mettre en jeu le pronostic maternel et foetal.

7. Démarche diagnostique étiologique_________________ et examens complémentaires * Chez un patient adulte thrombopénique, la démarche diagnostique repose sur : - l’interrogatoire visant à préciser : > l’ancienneté de la thrombopénie en récupérant des numérations antérieures ; » les antécédents familiaux : notion de thrombopénie familiale ? > les antécédents personnels : hépatopathie ? hémopathie ? cancer ? maladie auto-immune ? déficit immunitaire/infections à répétition ? > la consommation de toxiques, en particulier d’alcool ; > la prise de médicaments, en particulier d’introduction récente dans les semaines ayant précédé l’apparition de la thrombopénie ; > l’existence de conduites à risque et d’exposition au VHC ou du VIH ; > l’existence d’une grossesse évolutive ; > la notion de voyage : exposition au paludisme ? à la dengue ? > la survenue d’un épisode récent d’infection virale ou bactérienne : notion de fièvre ? de syndrome pseudo grippal ?

- L’examen physique qui, en plus d’évaluer la présence et la gravité de l’éventuel syndrome hémorragique, recherchera des éléments cliniques d’orientation étiologique : > adénopathies périphériques (adénopathies unique ou multiples) (hémopathies lymphoïdes, infections virales, lupus systémique...) ; > splénomégalie (cirrhose et autres causes d’hypertension portale, hémopathies lymphoïdes, syndromes myéloprolifératifs, infections virales, lupus systémique....) ; > hépatomégalie (hépatopathies, lymphomes...), et signes d’hypertension portale ; > fièvre (infection évolutive, lymphome, cancer ou lupus systémique en poussée...) ; :em 214 > tout autre élément d’orientation clinique (rash cutané et angine dans le cadre d’une infection virale, éruption cutanée caractéristique et arthralgies dans le cadre d’un lupus systémique...).

- la réalisation d’examens complémentaires : > hémogramme (interprétation d’un hémogramme) : avec analyse des autres lignées (une thrombopénie isolée orientant vers une cause périphérique ; l’association à une anémie (baisse de l’hémoglobine) et/ou une leuco-neutropénie (anomalie des leucocytes) orientant vers une cause centrale ou un hypersplénisme). L’analyse de la formule leucocytaire (anomalie des leucocytes) constitue également un élément d’orientation (hyperleucocytose à neutrophiles dans un contexte de sepsis bactérien ; lymphocytose au cours d’infections virales ou au cours de la leucémie lymphoïde chronique ; lymphopénie au cours d’une infection par le VIH ou au cours du lupus systémique...). L’analyse du volume globulaire moyen (VGM) peut également constituer un élément d’orientation (macrocytose avec VGM > 100 fl au cours des syndromes myélodysplasiques ou des carences vitaminiques). > frottis sanguin (prescription et analyse du frottis sanguin). L’analyse du frottis sanguin par le médecin biologiste est indispensable, en particulier à la recherche : * d’une fausse thrombopénie (agglutination plaquettaire en présence d’EDTA) ; * de cellules anormales circulantes (blastes au cours d’une leucémie aigüe, lymphocytes hyperbasophiles dans le cadre d’un syndrome mononucléosique au cours d’une primo-infection virale à EBV, CMV ou VIH) ; * de schizocytes (au cours des micro-angiopathies thrombotiques). > bilan d’hémostase : TP/TCA/fibrinogène : anormaux (allongement du TCA, diminution du TP) dans le cadre d’une CIVD. > bilan hépatique : ASAT/ALAT/gGT/phosphatases alcalines/bilirubine (perturbations du bilan hépatique en cas d’hépatopathie chronique, d’hépatite aigüe au cours de certaines hépatites virales...) et échographie abdominale (hépatopathie ? hépatomégalie ? splénomégalie ?). > sérologies du VIH, du VHB, du VHC : devant toute thrombopénie isolée non expliquée, à la recherche d’une infection virale chronique. D’autres sérologies virales (EBV, CMV...) ne seront réalisées qu’en cas de point d’appel clinique ou biologique évocateur. > électrophorèse des protéines sériques (analyse de l’électrophorèse des protéines sériques) : à la recherche d’un éventuel pic monoclonal (myélomes, lymphomes), d’une hypergammaglobulinémie polyclonale (infections virales chroniques, lupus systémique) ou d’une hypogammaglobulinémie (DICV). > anticorps anti-nucléaires : dépistage d’un éventuel lupus systémique associé à une thrombopénie immunologique, la présence d’anticorps anti-nucléaires positifs isolés ne signant pas à elle seule l’existence d’un lupus systémique.

Un myélogramme (interprétation d’un myélogramme) doit être réalisé devant une thrombopénie non expli quée par une pathologie identifiée (hypersplénisme dans le cadre d’une hépatopathie connue, carence vitami nique ou cause virale évidente par exemple), un myélogramme devra systématiquement être réalisé devant la présence d’au moins un des éléments suivants : * âge supérieur à 60 ans (afin de ne pas méconnaitre une myélodysplasie) ; * syndrome tumoral clinique : adénopathie(s), hépatomégalie et/ou splénomégalie ; * anomalie d’une autre lignée sur l’hémogramme (anémie, macrocytose, neutropénie, ou monocytose par exemple) ou anomalie du frottis sanguin (cellules anormales circulantes). * Dans les autres situations (thrombopénie isolée, chez un patient de moins de 60 ans, sans anomalie de l’examen clinique en dehors de l’éventuel syndrome hémorragique, et sans autre anomalie de l’hémo gramme ni du frottis sanguin), la réalisation systématique d’un myélogramme n’est pas recomman dée. * La Figure 5 résume la démarche diagnostique devant une thrombopénie de l’adulte en fonction de l’analyse de ces différents éléments cliniques et paracliniques. * C’est seulement si l’ensemble du bilan clinique (en dehors du syndrome hémorragique éventuel) et paraclinique est négatif que le diagnostic de PTI peut être retenu.

FICHE DE SYNTHÈSE * Une thrombopénie est définie par un chiffre de plaquettes dans le sang inférieur à 150 G/L. * Le seul diagnostic différentiel est la « fausse » thrombopénie, liée à l’agglutination des plaquettes en présence de l’EDTA du tube de prélèvement. Ce n’est pas une situation pathologique. * Les manifestations cliniques dues aux thrombopénies apparaissent généralement au-dessous de 50 G/L. Le plus souvent elles s’expriment sous forme d’un purpura. * Lorsque le chiffre de plaquettes est < 20 G/L, le risque d’hémorragies muqueuses, de ménorragies, d’hémorragies rétiniennes et viscérales est important, une hémorragie cérébro-méningée ou viscé rale peut engager le pronostic vital. * En l’absence de diagnostic étiologique évident, l’hémogramme et l’analyse du frottis sanguin re présentent la pierre angulaire du diagnostic étiologique. L’hémogramme permet de distinguer les thrombopénies isolées des pancytopénies. * L’enquête médicamenteuse est essentielle, à la recherche d’un traitement débuté 1 à 2 semaines avant la survenue de la thrombopénie. * Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est un diagnostic d’élimination qui repose sur un faisceau d’arguments cliniques et biologiques.

Le fer a un triple rôle : - de transport de l’oxygène par l’hémoglobine ; - de participation à la réaction d’oxydo-réduction de la chaîne respiratoire mitochondriale ; - de protection contre le stress oxydatif. * Trois protéines jouent un rôle central dans le transport et le stockage du fer dans l’organisme : - la transferrine (ou sidérophiline) transporte le fer dans le plasma et les liquides extracellulaires. Elle est synthétisée par le foie et inversement proportionnelle à la quantité de fer sérique. Lorsque les réserves en fer sont basses la synthèse de la transferrine augmente et sa saturation en fer diminue. C’est l’inverse lorsque les réserves en fer sont élevées. - le récepteur de la transferrine est présent sur la membrane des cellules dont le métabolisme nécessite du fer. Il fixe la transferrine circulante et l’internalise dans la cellule. - la ferritine est la protéine de stockage du fer dans les tissus sous une forme disponible pour la cellule. La concentration sérique de ferritine est donc le meilleur indicateur des réserves de fer de l’organisme.

* L’absorption intestinale (duodénale) du fer joue un rôle clef dans la régulation du métabolisme du fer. Il existe deux mécanismes de pénétration du fer au niveau du pôle apical de la cellule duodénale. Le fer contenu dans une molécule d’hème (fer héminique), issu des viandes et des poissons, est incorporé par un mécanisme non complè tement élucidé avec une biodisponibilité de 25 %. Le fer non héminique (issu des végétaux, du lait, des oeufs et la partie non héminique de la viande) est absorbé par la cellule duodénale par l’intermédiaire d’une protéine non spécifique appelée Divalent Métal Transporter 1 (DMT1) avec une biodisponibilité de 1 à 5 %. * Les apports de fer non héminique sont quantitativement plus importants et représentent la majorité du fer absorbé (environ 60 %). Une fois dans la cellule duodénale, le fer traverse le cytoplasme pour être exporté dans la circu lation par une protéine spécifique, la ferroportine, régulée par l’hepcidine. L’hepcidine est un peptide hormonal synthétisé par le foie et les cellules inflammatoires comme les macrophages et les polynucléaires neutrophiles, qui internalise et dégrade la ferroportine (Figure 1). La ferroportine permet la sortie du fer de la cellule duodénale et du macrophage. L’hepcidine joue un rôle central dans l’homéostasie du fer. Son rôle essentiel est sa fixation à la ferroportine et son blocage de l’exportation du fer des cellules intestinales ou des macrophages vers la circulation. Les taux circulants d’hepcidine sont régulés par les stocks de fer de l’organisme et varient selon la demande en fer. Un taux d’hepcidine élevé (syndrome inflammatoire par exemple) bloque l’absorption du fer, un taux d’hepcidine bas (carence en fer par exemple) augmente l’absorption du fer. * Les deux principaux sites anatomiques en cause dans une carence d’absorption du fer sont l’estomac et le grêle proximal.

2. Carence en fer____________________________________ A 2.1. Définition de la carence en fer (carence martiale) * La carence en fer est la principale cause d’anémie dans le monde. Il faut distinguer carence martiale absolue et fonctionnelle. * Une carence martiale est absolue lorsque les stocks en fer tissulaire sont insuffisants. Le dosage de la ferri tine sérique (ferritine : baisse ou augmentation) est le marqueur de référence. Un dosage de ferritine abaissé (< 30 pg/L) permet à lui seul d’affirmer la carence martiale absolue. Un saignement chronique est l’étiologie principale d’une carence martiale absolue. Le dosage d’hémoglobine dans le sang peut être normal au début mais ensuite s’installe une anémie (baisse de l’hémoglobine). * Une carence fonctionnelle est observée lorsque les réserves en fer sont suffisantes (taux de ferritine normal) mais que la mobilisation du fer depuis les réserves tissulaires vers le pool circulant est défaillante. L’apport de fer aux cellules de la lignée érythropoïétique est insuffisant (coefficient de saturation de la transferrine (CST) < 20 %). Les états inflammatoires chroniques sont la cause principale d’une carence martiale fonctionnelle.

2.2. Signes cliniques de la carence martiale * L’asthénie est l’un des signes les plus classiques de la carence martiale, même s’il n’y a pas d’anémie associée (état défini par un taux de ferritine bas et un taux d’hémoglobine normal). Il existe des corrélations significatives entre certains paramètres de qualité de vie et les valeurs de la ferritine sérique. Des signes cliniques variés sont imputés à la carence martiale, tels que la diminution des performances intellectuelles ou une fatigabilité musculaire. Des études contrôlées ont prouvé l’efficacité de la supplémentation martiale en l’absence d’anémie concernant ces symptômes.* Ensuite, il faut distinguer : - Les signes liés à Panémie : pâleur, mauvaise tolérance à l’exercice physique, dyspnée d’effort, palpitations. - Les signes rattachés à la carence enfer en elle-même : > anomalies unguéales (anomalie des ongles) de type koïlonychie avec des ongles fins et striés dont la courbure est inversée et devient concave (Figure 2) dans les cas de carence martiale très ancienne ; > ulcérations des commissures labiales (rhagades ou perlèche) ; > glossites; > dysphagie (par atrophie de la muqueuse oesophagienne à l’origine d’anneaux de striction) ; > alopécie non cicatricielle (sans perte du follicule pileux). Il existe de nombreuses enzymes dans les cellules du follicule pileux dont l’activité est dépendante du fer ; > un lien entre la carence en fer et le syndrome des jambes sans repos est suggéré.

2.3. Signes biologiques de la carence martiale * La carence en fer est définie par la baisse de la concentration sérique de ferritine. La carence en fer est un long pro cessus qui évolue par phases (Tableau 1). Dans un premier temps on assiste à une déplétion progressive du fer de réserve sans retentissement sur l’érythropoïèse. Une fois les stocks épuisés on est en présence d’une érythropoïèse sidéroprive marquée par un déficit de synthèse de l’hémoglobine par les érythroblastes ce qui entraîne des mitoses additionnelles et donc une microcytose. Étant donné la durée de vie longue des hématies cette microcytose n’est visible sur la numération sanguine qu’après plusieurs mois. Si cette phase se prolonge l’anémie microcytaire devient alors apparente. * L’anémie ferriprive est classiquement microcytaire (volume globulaire moyen (VGM) < 80 fl), hypochrome (concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) < 32 g/dL) et arégénérative (interprétation de l’hémogramme, anomalies des indices érythrocytaires (taux hémoglobine, hématocrite...)). Une thrombocy tose est souvent observée en cas de carence martiale alors que le nombre de leucocytes et la formule leucocytaire sont normaux.

2.4. Diagnostics différentiels d’une anémie par carence martiale * L’anémie inflammatoire est le diagnostic différentiel principal. Habituellement, la microcytose reste plus discrète (VGM rarement < 70 femtolitres), la transferrine sérique diminue, la ferritine augmente. Le problème est plus difficile lorsque coexistent carence en fer et syndrome inflammatoire. Dans ces situations, la ferritine est normale du fait de l’inflammation (Tableau 1). * La bêta thalassémie mineure (ou « trait thalassémique »), fréquente chez les personnes originaires du pourtour méditerranéen, peut donner une anémie modérée avec une microcytose parfois très marquée (entre 60 et 70 fl), parfois associée à une pseudo-polyglobulie. La ferritine est alors normale voire augmentée, la transferrinémie est normale, les réticulocytes sont élevés. Le diagnostic est confirmé par une électrophorèse de l’hémoglobine. * Enfin, très rarement le saturnisme (intoxication au plomb) peut donner une anémie microcytaire.

2.5. Causes principales d’une carence martiale chez l’adulte * Le bilan étiologique doit avant tout tenir compte du contexte clinique : femme en période d’activité génitale (méno-métrorragies (saignement génital anormal (hors grossesse connue), troubles du cycle menstruel)), homme âgé avec troubles digestifs (hémorragie digestive) (méléna/rectorragie)... * L’interrogatoire doit être très précis car les carences martiales peuvent résulter de causes méconnues et être mul tifactorielles (Tableau 2). * Le plus souvent, elles sont dues à des pertes de sang de petits volumes, répétées et généralement occultes, qui peuvent ne pas être objectivées par les patients. * Il faut également rechercher par l’interrogatoire les facteurs favorisants la carence martiale : dons de sang répétés, troubles de l’hémostase (maladie de Willebrand), consommation de thé en excès, régime végétarien, prise de substances altérant l’absorption du fer, notamment la pica.* La pica est véritable trouble du comportement alimentaire caractérisé par l’ingestion durable de substances telles que terre (géophagie), cheveux (trichophagie), sable, papier, glaçons (pagophagie)... (pica, en latin, signifie « pie », ici en référence à la voracité de cet oiseau). * Chez la femme, le saignement est le plus souvent gynécologique, alors que chez l’homme, un saignement digestif est le plus fréquent.

Tableau 2. CAUSES PRINCIPALES DES CARENCES MARTIALES Causes physiologiques Situations physiologiques d’augmentation de demande en fer : adolescence, 2e et 3e trimestres de grossesse. Insuffisance d’apport Régime végétarien, véganisme, malnutrition (dénutrition/malnutrition). Perte chronique sanguine (le plus fréquent) Diminution de l’absorption du fer Par le tube digestif : toute tumeur bénigne ou maligne, ulcère gastroduodénal, hémorroïdes, maladie inflammatoire chronique de l’intestin (Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), gastrite médicamenteuse (anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), acide acétylsalicylique, corticoïdes), diverticule de Meckel, ampullome vatérien, ankylostomiase. Par le système génital : métrorragies (saignement génital anormal (hors grossesse connue), troubles du cycle menstruel), fibrome utérin, cancer vaginal/utérin, dispositif intra-utérin. Donneur de sang régulier. Syndrome de Lasthénie de Ferjol (affection psychiatrique) : trouble factice ou pathomimie, fréquent chez des individus proches du corps médical, et consistant à provoquer une anémie par scarifications, dons de sang répétés ou injection intraveineuse d’eau du robinet etc.). Gastrectomie, chirurgie bariatrique, by-pass duodénal Gastrite atrophique Infection à Hélicobacterpylori Médicaments (inhibiteurs de la pompe à protons par exemple) Maladie coeliaque et autres syndromes de malabsorption du grêle

2.6. Examens à réaliser en première intention devant une carence martiale * L’interrogatoire et le contexte clinique doivent guider les investigations sachant que la fréquence des causes varie selon l’âge et le sexe. De même, le contexte social et psychologique doit être pris en compte. Ainsi, certaines situa tions psychiatriques peuvent faire évoquer d’emblée une carence d’apport : anorexie mentale, ou patients ayant des régimes d’exclusion obsessionnelle (régime lacté exclusif par exemple). * Chez une femme non ménopausée, la carence est largement expliquée par les règles et les grossesses. La gros sesse est une situation où l’organisme augmente physiologiquement ses besoins en fer. En dehors de la grossesse, l’interrogatoire s’attachera à évaluer la périodicité et l’importance des règles (présence de caillots, nombre de changes). Un dispositif intra-utérin a tendance à augmenter les ménorragies. Des facteurs additionnels peuvent avoir dans ce contexte un impact supplémentaire : dons de sang, régime alimentaire, consommation importante de thé (diminution de l’absorption du fer). Un examen gynécologique approfondi doit être réalisé dans tous les cas. En cas de métrorragies, ou d’anomalie lors de l’examen gynécologique, des examens d’imagerie seront proposés. * Chez l’homme ou la femme ménopausée, on évoquera plutôt un saignement digestif (méléna, rectorragies). On l’évoquera aussi chez la femme non ménopausée si la carence récidive ou persiste malgré sa correction, s’il existe des troubles digestifs, ou si la piste gynécologique est d’évidence peu probable après l’interrogatoire et l’examen clinique. La recherche de sang occulte dans les selles (Haemocult®) n’est pas un bon examen en cas d’anémie ferriprive, car même négative, elle n’exclut pas un saignement intermittent et ne dispense pas de réaliser les endoscopies digestives. On réalisera donc une fibroscopie oesogastroduodénale et une coloscopie jusqu’à la valvule iléo-caecale. Ce sont surtout les lésions malignes ulcérées qui sont à l’origine d’un saignement distillant.* Les saignements hémorroïdaires peuvent être à l’origine d’une carence martiale mais le piège est de les incriminer trop facilement. * Si la carence martiale reste inexpliquée, il faut interroger le patient à la recherche d’une pica, ou évoquer une maladie coeliaque (atrophie villositaire par intolérance au gluten) dont la carence martiale peut être l’unique manifestation chez l’adulte jeune. On cherchera alors la présence d’IgA anti-transglutaminase tissulaire.

2.7. Principes de la prise en charge thérapeutique de la carence martiale chez l’adulte * Le traitement de la cause est essentiel. * Le traitement de première intention de la carence martiale repose sur une supplémentation par voie orale sous forme de sulfate de fer, à une posologie entre 100 et 200 mg par jour. Ce traitement, pourtant pratique et écono mique, est souvent limité par deux phénomènes : l’absorption intestinale du fer et la tolérance gastro-intestinale. Seulement 10 % du fer ingéré est absorbé, ce qui impose des durées prolongées de traitement (trois mois mini mum) pour aboutir à une correction complète de la carence. Par ailleurs, la tolérance digestive du fer oral est médiocre, induisant nausées, épigastralgies, vomissements, constipation, diarrhée ou douleurs abdominales chez 25 % des patients, ce qui conduit souvent à une interruption prématurée du traitement. * Les « compléments alimentaires » riches en fer n’apportent que des quantités infimes par rapport aux besoins et ne sont donc pas adaptés pour corriger une carence martiale. * La supplémentation par voie intraveineuse ou intramusculaire présente des avantages non négligeables en cas d’intolérance digestive ou d’inefficacité du traitement oral, en cas de malabsorption, ou en cas de carence martiale profonde. * L’efficacité du traitement est évaluée sur la régression des signes cliniques et sur la normalisation des paramètres biologiques : d’abord l’anémie puis la microcytose, l’hypochromie et enfin la ferritinémie. Il faudra donc contrôler l’hémogramme après un mois de traitement et à la fin de la supplémentation et contrôler la ferritinémie en fin de traitement. * La transfusion sanguine (prescrire et réaliser une transfusion sanguine) ne doit être envisagée qu’en cas d’ané mie sévère sur un terrain cardiovasculaire ou pulmonaire avec une mauvaise tolérance. * Un traitement préventif peut être envisagé en cas de situation à risque (grossesse).

3. Surcharge en fer__________________________________ A 3.1. Définition d’une surcharge en fer * Une surcharge en fer est une augmentation du stock de fer dans l’organisme et se caractérise par un dosage de ferritine (ferritine : baisse ou augmentation) supérieur à 300 pg/L pour l’homme et 200 pg/L pour la femme. On distingue les surcharges en fer d’origine génétique (hémochromatoses) des surcharges acquises en fer.

3.2. Signes cliniques de la surcharge en fer * Plusieurs signes cliniques sont observés : - une asthénie : intermittente au début de la maladie ou permanente à un stade plus tardif. Elle peut être intense, conduisant le patient à interrompre son activité professionnelle ; - une mélanodermie : hyperpigmentation gris-verdâtre (Figure 3) qui est présente chez 90 % des patients ayant une surcharge en fer ; - des déformations unguéales (anomalies des ongles) et une diminution de la pilosité ; - des manifestations articulaires (douleurs articulaires). Il peut exister des lésions ostéo-articulaires graves chez 2/3 des patients atteints d’hémochromatose.On distingue : » les arthropathies chroniques plutôt de type mécanique (qui peuvent à terme évoluer vers une tuméfaction chronique ou une déformation) et qui atteignent surtout des 2e et 3e rayons (signe de la « poignée de main douloureuse ») ; > la chondrocalcinose articulaire secondaire qui concerne le plus souvent les genoux. - un diabète (hyperglycémie), qui survient chez 40 à 60 % des patients atteints d’hémochromatose. Il est souvent insulino-requérant ; - des troubles sexuels (troubles sexuels et troubles de l’érection) : aménorrhée, ménopause précoce, baisse de la libido, troubles de l’érection, atrophie testiculaire. Ils sont secondaires aux désordres endocriniens par accumulation de fer dans l’anté-hypophyse, responsable d’hypogonadisme ; - une atteinte cardiaque (myocardiopathie) qui est plus tardive et plus rare et peut être responsable d’insuffisance cardiaque et/ou de troubles du rythme.

3.3. Signes biologiques de la surcharge en fer * Pour détecter une surcharge en fer, on demande 2 tests biologiques : - le coefficient de saturation de la transferrine (CST). En général, son taux est supérieur 50 % chez la femme et 60 % chez l’homme lors d’une surcharge en fer (il peut même atteindre 100 %). Un taux normal de CST < 45 % exclut généralement une surcharge en fer sous réserve qu’il n’y ait pas de syndrome inflammatoire associé. - la ferritinémie (ferritine : baisse ou augmentation). En général elle est très élevée, sauf chez la femme en période d’activité génitale ou chez les donneurs de sang réguliers. Toutefois, une hyperferritinémie, quel que soit le chiffre, n’est pas obligatoirement synonyme d’excès de fer car d’autres facteurs peuvent l’augmenter (lyse cellulaire telle que cytolyse hépatique, hémolyse ou rhabdomyolyse ; syndrome inflammatoire ; éthylisme chronique ; syndrome métabolique). * D’autres manifestations biologiques sont des conséquences de la surcharge en fer des organes atteints : cytolyse hépatique (élévation des transaminases sans cholestase) ou hyperglycémie.

3.4. Causes principales d’une surcharge en fer chez l’adulte * L’hémochromatose est la forme génétique de surcharge en fer. La plus fréquente est l’hémochromatose de type 1 (prévalence 1/300 en France) qui est due à une mutation du gène HFE (de l’anglais High et du symbole de l’élément fer Fe), qui est situé sur le chromosome 6. La mutation la plus fréquente est la C282Y. D’autres sont plus rares (H63D, S65C). Les mutations génétiques sont responsables de la disparition de l’hepcidine qui régule l’absorption du fer au niveau du tube digestif ce qui entraîne une absorption duodénale excessive du fer conduisant à une accumulation progressive de fer dans l’organisme. Non traitée cette affection évolue insidieuse ment et risque de provoquer des atteintes organiques sévères, dont la cirrhose hépatique. * Il existe d’autres hémochromatoses génétiques (types II à IV) qui sont très rares.

* Les autres causes de surcharge en fer sont acquises : - maladies hépatiques chroniques : > la consommation chronique d’alcool est responsable d’une surcharge en fer dont le mécanisme est pluriel. Les boissons alcoolisées, surtout le vin, contiennent du fer ; l’alcool est responsable d’une toxicité médullaire et la destruction excessive des hématies liée à la toxicité de l’alcool entraine une libération de fer. L’alcool est hépatotoxique et interfère avec la production de la transferrine produite au niveau hépatique. Il existe donc une toxicité cumulée de l’alcool à laquelle s’ajoute l’action toxique du fer. Le diagnostic différentiel avec l’hémochromatose héréditaire est souvent difficile car la ferritinémie peut-être très élevée, mais la recherche génétique des mutations de l’hémochromatose est toujours négative. > toutes les causes de cirrhose peuvent être responsables de surcharge en fer. La gravité de ces pathologies est liée à l’atteinte hépatique. Il est rare que la déplétion en fer améliore la pathologie ; il faut traiter la cause de l’hépatopathie (virus de l’hépatite C par exemple). - surcharges en fer d’origine hématologique : > Pour les hémopathies (par exemple les syndromes myélodysplasiques, les aplasies médullaires, certaines maladies génétiques du globule rouge comme la thalassémie, etc...) la surcharge est liée à une hyperabsorption intestinale du fer et à un apport excessif par les transfusions itératives effectuées dans le cadre d’une anémie sévère. > Dans ces situations, l’atteinte cardiaque liée à la surcharge ferrique domine le pronostic vital, causant 2/3 des décès par insuffisance cardiaque congestive, troubles du rythme, cardiomyopathie avec altération de la fraction d’éjection et dilatation ventriculaire, ou mort subite. - syndrome métabolique : > C’est une des causes principales d’élévation de la ferritinémie qui peut atteindre 800 à 1500 pg/L mais habituellement le CST est normal. Il faut rechercher une obésité abdominale (périmètre abdominal >102 cm chez l’homme ou > 88 cm chez la femme) et identifier les facteurs métaboliques souvent associés : triglycérides > 1,7 mmol/1, baisse du HDL (< 1,03 mmol/1 chez l’homme, < 1,29 mmol/1 chez la femme), hypertension artérielle (HTA), diabète de type 2. La présence de 3 de ces 5 facteurs définit le syndrome métabolique.

3.5. Examens à réaliser en première intention devant une surcharge en fer * En cas d’élévation de la ferritine, la démarche étiologique s’appuie sur la valeur du CST : - Si le CST > 45 % on recherche la mutation C282Y sur le gène HFE (seuls les homozygotes sont susceptibles de développer la maladie.) En cas de négativité (rare si le CST > 65 %), on cherchera une dysérythropoïèse chronique compensée (anémie macrocytaire du sujet âgé par exemple) ou une cirrhose hépatique évoluée dans laquelle l’élévation du CST est principalement liée à l’abaissement de la transferrinémie par insuffisance hépatocellulaire. Ces deux dernières causes seront évidemment recherchées en premier si le contexte est très évocateur (signes cliniques évidents de cirrhose par exemple).- Si le CST est < 45 %, on demandera en priorité les marqueurs inflammatoires (CRP, fibrinogène), un dosage des transaminases et des yGT et une numération formule sanguine. On évoquera selon le contexte : > un syndrome inflammatoire ; > un syndrome métabolique ; > une cytolyse hépatique, une rhabdomyolyse ou une hémolyse ; > un éthylisme chronique. * Devant une hyperferritinémie inexpliquée ou lorsqu’il existe des facteurs confondants d’augmentation de la ferritine, il est utile de déterminer le niveau de surcharge en fer au niveau du foie qui est le principal lieu de stockage du fer de l’organisme (70 à 80 %). L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) hépatique est l’examen le plus fiable pour déterminer la charge hépatique en fer. En cas d’hémochromatose, elle permet aussi de dépister la survenue de complications (hépato carcinome). Sauf situation exceptionnelle, on ne réalise plus de biopsie hépatique pour explorer une hyperferritinémie.

3.6. Principes du traitement de la surcharge en fer * Hémochromatose génétique : le traitement repose sur des soustractions sanguines régulières (saignées). L’objec tif est d’obtenir une ferritine < 50 pg/L. En cas de cirrhose, il est indispensable de dépister systématiquement un carcinome hépatocellulaire avec une échographie hépatique et un dosage d’a-foetoprotéine tous les semestres. * Consommation d’alcool chronique : le seul traitement est le sevrage définitif. Les saignées sont contre-indiquées en raison de l’anémie et de la thrombopénie (en lien avec l’hypersplénisme). * Maladies hématologiques : les saignées ne peuvent être utilisées en raison de l’anémie. Un traitement chélateur du fer (il existe désormais des chélateurs du fer en prise orale) permet de prévenir les complications cardiaques, hépatiques et endocriniennes. * Syndrome métabolique : le traitement consiste à corriger les troubles métaboliques (hypercholestérolémie, dia bète...). La perte de poids améliore ces perturbations et en particulier diminue l’hyperferritinémie.

FICHE DE SYNTHÈSE ► 294 Pathologies du fer * La carence martiale peut être : - absolue (stock martial bas : la ferritinémie est basse) ; - fonctionnelle (stock martial normal voire élevé : la ferritinémie n’est pas abaissée), mais l’utili sation du fer est impossible. * La moitié des anémies est liée à une carence martiale. * Les maladies chroniques, telles que l’insuffisance rénale, l’insuffisance cardiaque, les cancers et les maladies inflammatoires chroniques sont fréquemment à l’origine d’une carence martiale fonc tionnelle. * Les marqueurs de la carence martiale les plus performants sont la ferritinémie et le coefficient de saturation de la transferrine. * Devant une carence martiale, une supplémentation orale est recommandée en première ligne ; une supplémentation intra-veineuse s’impose en cas d’échec de la voie orale ou en cas de carence fonctionnelle. * L’hémochromatose de type i est la plus fréquente des causes génétiques de surcharge en fer. * L’IRM hépatique est le meilleur examen d’imagerie pour mesurer la surcharge en fer. * Les saignées sont le traitement de référence de la surcharge en fer. * La ferritine est une protéine « positive » de la réaction inflammatoire. Elle augmente en cas de syndrome inflammatoire. * La transferrine est une protéine « négative » de la réaction inflammatoire. Elle est abaissée en cas de syndrome inflammatoire (comme l’albumine). * Devant une anémie microcytaire, avant de conclure immédiatement à une carence martiale (même si c’est le plus souvent le cas), il faut s’assurer qu’il ne s’agit pas d’une bêta-thalassémie hétéro zygote (ferritinémie non abaissée, caractère régénératif de l’anémie). * Devant une anémie microcytaire, avant de demander une électrophorèse de l’hémoglobine pour recherche de bêta-thalassémie, vérifiez la ferritinémie. Une carence martiale peut s’accompagner d’une élévation de la proportion d’hémoglobine A2 (comme la bêta-thalassémie), il faut la corriger avant de réaliser l’électrophorèse. * Devant une carence martiale isolée inexpliquée, n’oubliez pas d’interroger le patient à la recherche d’une pica, et sachez évoquer une maladie coeliaque (dont la carence martiale peut être l’unique manifestation). * Ne pas oublier de prévenir le patient à qui on prescrit un traitement martial des conséquences digestives de ce traitement, en particulier de la coloration des selles en noir.

L’hypertension artérielle (HTA) est la première maladie chronique dans le monde. Elle augmente le risque d’ac cident vasculaire cérébral (AVC), de maladie coronarienne, d’insuffisance cardiaque, d’insuffisance rénale et de troubles cognitifs. Elle est à l’origine de plusieurs millions de décès par an dans le Monde. Le traitement antihy pertenseur réduit les complications cardiovasculaires. En France, on estime que l’HTA touche 1/3 des adultes.

* L’HTA est définie par : - une élévation de la pression artérielle (PA) systolique > 140 millimètres de mercure (mmHg) ou de la PA diastolique > 90 mmHg (hypertension artérielle) ; - mesurée dans des conditions strictes de repos physique et psychique c’est à dire un patient en position de relâchement musculaire, assis ou couché depuis 3-5 minutes, sans parler, avec un appareil de mesure validé, vérifié, de préférence électronique, et un brassard adapté à la circonférence du bras ; - persistante dans le temps. * Ces mesures de PA élevées doivent ainsi être constatées à plusieurs reprises lors de 3 consultations successives sur une période plus ou moins longue en fonction de la sévérité des chiffres constatés et du contexte clinique. * Lors de la mesure initiale, il est recommandé de mesurer la PA aux deux bras, et de chercher une hypotension orthostatique (découverte d’une hypotension artérielle) après 1 et 3 minutes au moins en position debout. * L’hypotension orthostatique est définie par une diminution de la PA systolique > 20 mmHg ou de la PA diasto lique > 10 mmHg survenant dans les 3 minutes après le passage à la position debout. * La méthode la plus classique pour mesurer la PA est la mesure clinique ou de consultation. La variabilité de la PA d’une part, et l’existence d’autre part de réactions d’alarme justifient de plus en plus l’utilisation de techniques de mesure ambulatoire de la PA (automesure tensionnelle au bras, mesure ambulatoire de la PA des 24 heures (MAPA)) pour évaluer la réalité du niveau tensionnel, tant à la phase diagnostique initiale qu’au cours du suivi. * Avec ces méthodes, le seuil pour le diagnostic d’HTA est de 135/85 mmHg pour la moyenne des valeurs diurnes de MAPA et de l’automesure à domicile.

2. Physiopathologie de l’hypertension artérielle_________ essentielle * Dans la grande majorité des cas, l’HTA est dite essentielle, résultant d’un cumul de facteurs génétiques et envi ronnementaux. * Les facteurs environnementaux qui vont favoriser la survenue d’une HTA sont : - un excès de poids ; - une alimentation riche en sel, et pauvre en fruits et légumes ; - une consommation excessive d’alcool ; - une activité physique insuffisante ; - le tabac; - la contrainte psychologique (stress) ; - l’âge : le risque d’HTA augmente avec l’âge. * La PA est un des facteurs du risque cardiovasculaire les plus aisément modifiables. De nombreux essais contrôlés ont démontré que le sur-risque lié à l’HTA était en grande partie corrigé grâce à la baisse tensionnelle induite par le traitement.

3. Prévalence et épidémiologie de l’HTA________________ et facteurs de risque associés * L’HTA est la première maladie chronique dans le monde. * En France, la prévalence de l’HTA est de 30 %. L’incidence en France est d’environ 1 million de nouveaux patients traités par année. La prévalence de l’HTA est plus élevée chez les hommes que chez les femmes et augmente avec l’âge. Parmi les hypertendus traités, seuls 50 % atteignent les objectifs de PA contrôlée. * Les principaux facteurs de risque (FDR modifiables) qui peuvent être associés à l’HTA sont l’hypercholestérolé mie, le diabète de type 2, le surpoids, le tabagisme, et la sédentarité. Il est recommandé de chercher systématique ment ces facteurs chez un hypertendu récemment diagnostiqué car leur prise en charge spécifique participera à la correction du sur-risque cardiovasculaire de l’individu (voir paragraphe 4).

4. Diagnostic de l’HTA : mesure de la pression artérielle et évaluation initiale d’un patient hypertendu * Lors du diagnostic d’une HTA et avant la mise en place d’un traitement, il est recommandé de mesurer la PA aux deux bras puis en position couchée et debout pour chercher une anisotension et une hypotension orthostatique. Différents grades d’HTA sont définis (Tableau 1). Tableau 1. GRADES D’HYPERTENSION ARTÉRIELLE (HTA) PA systolique a PA* diastolique a HTA grade 1 (légère) 140-159 et/ou 90-99 HTA grade 2 (modérée) 160-179 et/ou 100-109 HTA grade 3 (sévère) 180 et/ou 110 HTA systolique isolée > 140 et < 90 *PA : pression artérielle.

* L’examen clinique permet d’identifier des signes fonctionnels traduisant le retentissement de l’HTA sur le cer veau (accident ischémique transitoire (AIT), AVC) (vertiges, sensations vertigineuses, céphalée, déficit neu rologique sensitif et/ou moteur), les yeux (phosphènes, troubles de la vision) (anomalie de la vision), le coeur (angor, dyspnée d’effort, oedèmes des membres inférieurs) (découverte d’anomalies à l’auscultation cardiaque, dyspnée, détresse respiratoire aiguë, douleur thoracique), et le système vasculaire en général (épistaxis, claudi cation intermittente, palpation des pouls, recherche de souffles vasculaires) (découverte d’un souffle vasculaire). Des éléments en faveur d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil doivent être identifiés (ronflements). * Il est recommandé de mesurer la PA en dehors du cabinet médical pour confirmer l’HTA, avant le début du traitement antihypertenseur médicamenteux (automesure ou MAPA), sauf en cas d’HTA sévère (PA supérieure ou égale à 180/110 mmHg). L’auto-mesure tensionnelle est plus adaptée en soins primaires, mais la MAPA peut apporter des informations complémentaires. * La mise en évidence d’une HTA en consultation associée à une PA normale en automesure ou MAPA est appelée « HTA blouse blanche », et ne requiert usuellement pas de recours à un traitement antihypertenseur.

* La prise en charge initiale d’un patient hypertendu comporte donc : - l’identification d’un retentissement sur les organes cibles (voir paragraphe 5) ; - l’identification des FDR cardio-vasculaires associés ; - et l’identification d’une HTA secondaire ou de facteurs aggravants (voir paragraphe 10). * Chez le sujet de 75 ans ou plus, il est recommandé en plus de dépister les troubles cognitifs (en utilisant le mini mental State examination (MMSE), car ceux-ci peuvent impacter l’adhésion thérapeutique.

Les facteurs pouvant aggraver une HTA sont : * la prise de médicaments ou toxiques : la consommation d’alcool, de réglisse, la prise de certains médicaments (corticoïdes, anti-inflammatoires non stéroïdiens), utilisation prolongée de vasoconstricteurs nasaux, contracep tion oestrogénique, consommation de toxiques (cannabis, cocaïne) ; * un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (ronflements) ; * une consommation de sel élevée ; * un surpoids, une obésité (obésité et surpoids).

5. Complications de THTA, retentissement______________ sur les organes cibles * L’HTA est un facteur majeur du risque cardio-vasculaire. L’élévation chronique de la PA entraîne des modifica tions de la structure et de la fonction du système artériel qui vont favoriser la survenue de complications cardio vasculaires. Celles-ci sont multiples et incluent : - des complications neurologiques : AVC ischémiques et hémorragiques, et démences (vasculaires et Alzheimer) (troubles de la mémoire/déclin cognitif) ; - des complications cardiaques : insuffisance coronaire, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque. L’HTA favorise également la survenue de fibrillation atriale ; - des complications rénales : l’insuffisance rénale chronique ; - des complications vasculaires : dissection aortique et anévrysme de l’aorte ; - des complications liées à l’athérome, dont l’HTA est un FDR.

6. Examens complémentaires de première intention______ * Il est recommandé de réaliser des examens complémentaires de première intention comportant systématique ment : - des analyses biologiques comportant ionogramme sanguin (natrémie et kaliémie sans garrot) (dyskaliémie), créatininémie avec débit de filtration glomérulaire estimé (créatinine augmentée), glycémie à jeun (hyperglycémie), bilan lipidique (analyse du bilan lipidique) et recherche d’une protéinurie quelle que soit la méthode (analyse de la bandelette urinaire, protéinurie). La recherche de la microalbuminurie n’est recommandée que chez le diabétique ; - un électrocardiogramme (ECG) de repos (réalisation et interprétation d’un électrocardiogramme (ECG)). * Une hypokaliémie (dyskaliémie), une insuffisance rénale (créatinine augmentée), une protéinurie doivent faire suspecter une HTA secondaire. * À ce stade, et en l’absence de signe clinique ou paraclinique d’orientation, il n’y a pas lieu de pratiquer systémati quement une échographie cardiaque ou des examens d’imagerie rénale ou artérielle. * Le fond d’oeil (FO) ne doit être prescrit qu’en cas d’HTA sévère à la recherche d’arguments pour une HTA maligne (FO stade III-IV) ou en cas de diabète associé (hyperglycémie).

7.1. Identifier une urgence hypertensive et une HTA maligne * L’HTA sévère (ou de grade 3) est définie par une PA systolique >180 mmHg ou une PA diastolique >110 mmHg. * La présence d’une HTA sévère nécessite de chercher des signes de souffrance viscérale : - souffrance neurologique : encéphalopathie, déficit neurologique aigu (déficit neurologique sensitif et/ou moteur) ; - souffrance cardiaque : insuffisance cardiaque congestive, ischémie coronaire, oedème pulmonaire (détresse respiratoire aiguë, douleur thoracique) ; - rétinopathie de stade 3 ou 4 (anomalie de la vision) ; - signes de micro-angiopathie thrombotique : anémie hémolytique (baisse de l’hémoglobine), thrombopénie (anomalie des plaquettes), insuffisance rénale aiguë (créatinine augmentée) ; - dissection aortique (douleur thoracique). * La présence de signes de souffrance viscérale définit l’urgence hypertensive. * Une HTA maligne est définie par une HTA sévère accompagnée d’encéphalopathie, de rétinopathie de stade 3 ou 4, d’une hémolyse intravasculaire et d’une thrombopénie par micro-angiopathie mécanique, et d’une insuffisance rénale aiguë. L’HTA maligne s’accompagne toujours d’une hypovolémie et d’un hyperaldostéronisme secondaire avec hypokaliémie. Les diurétiques sont contre indiqués mais les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2) sont d’une grande efficacité.

Les principales urgences hypertensives sont : * accident vasculaire d’origine ischémique (80 %) ou hémorragique (20 %). L’HTA sévère ne doit pas être traitée avant la réalisation du bilan d’imagerie cérébrale ; * insuffisance ventriculaire gauche (oedème pulmonaire cardiogénique) secondaire à une poussée d’HTA qui impose une baisse rapide de la PA ; * dissection aortique qui impose une baisse de la PA rapide ; * encéphalopathie hypertensive (syndrome d’encéphalopathie réversible postérieure, ou PRES) qui impose une baisse rapide de la PA * insuffisance cardiaque aiguë (Tako-Tsubo) du phéochromocytome qui impose une assistance circulaire en urgence ; * éclampsie qui impose l’extraction foetale en urgence ; * HTA maligne avec insuffisance rénale aiguë et micro-angiopathie thrombotique.

7.2. Prise en charge d’une urgence hypertensive * Une HTA sévère sans signes de souffrance viscérale peut être prise en charge à domicile, si une surveillance ten sionnelle peut être réalisée (automesure, médecin généraliste, infirmière). Le repos est indiqué, et suffit souvent à une baisse de la PA. Si la PA reste élevée, les recommandations usuelles de prise en charge de l’HTA s’appliquent. * En cas de signes de souffrance viscérale, l’urgence hypertensive impose une hospitalisation car le pronostic vital à court terme est mis en jeu. Le patient doit être hospitalisé dans une unité de soins intensifs adaptée (neurologique, cardiologique, néphrologique). Un abord veineux doit être mis en place. La surveillance de l’ECG (réalisation et interprétation d’un électrocardiogramme (ECG)) et du FO, de la PA, des examens biologiques (hémogramme, ionogramme sanguin, créatinine, troponine, recherche de protéines (protéinurie) et de sang dans les urines), et des examens biologiques ou d’imagerie adaptés au type de souffrance viscérale identifié doivent être réalisés.* En cas de déficit neurologique aigu, il est recommandé de ne pas faire baisser la PA (ou peu, < 15 %) lors de la prise en charge initiale. Les hypotenseurs ne sont indiqués en urgence que si l’imagerie a révélé un AVC hémorragique. * En cas de défaillance cardiaque, l’injection intraveineuse de dérivés nitrés est recommandée, en association à un diurétique de l’anse ou un antihypertenseur injectable. * Une dissection aiguë nécessite une prise en charge chirurgicale, avec, dans l’attente, une diminution de la PA et de la fréquence cardiaque par un antihypertenseur injectable (bêtabloquants en l’absence de contre-indication). * En cas d’HTA maligne, une diminution rapide de la PA doit être obtenue. * Parallèlement à la prise en charge immédiate, la cause de l’urgence hypertensive doit être déterminée (défaut d’auto-observance, arrêt brutal du traitement, HTA secondaire, utilisation de toxiques ou de drogues) (voirpara graphe 9).

8. Objectifs de ta consultation d’annonce_______________ * Il est recommandé de réaliser une consultation dédiée d’information et d’annonce de l’HTA (annonce d’une maladie chronique). * Cette consultation nécessite un temps éducatif et une écoute dédiée pour : - informer sur les risques liés à l’HTA ; - expliquer les bénéfices démontrés du traitement antihypertenseur ; - fixer les objectifs du traitement ; - établir un plan de soin à court et à long terme ; - échanger sur les raisons personnelles (avantages et inconvénients) de suivre ou de ne pas suivre le plan de soin personnalisé (balance décisionnelle). * La décision médicale partagée entre le médecin et le patient favorise l’auto-observance du patient (voir item 1 La relation médecin-malade. La personnalisation de la prise en charge médicale) (évaluation de l’observance thérapeutique).

9» Prise en charge du patient hypertendu_______________ * Il est recommandé de mettre en place les mesures hygiéno-diététiques (et leur suivi) : - réduire une consommation excessive de sel, avec un objectif de 6-8 grammes de sel au maximum, soit une natriurèse de 100-150 mmol par jour. À noter que l’organisation mondiale de la santé recommande une consommation maximale de 5 grammes de sel par jour ; - pratiquer une activité physique régulière et adaptée aux possibilités du patient (idéalement au moins 30 minutes 3 fois par semaine en aérobie) ; - réduire le poids en cas de surcharge pondérale (obésité et surpoids) ; - réduire une consommation excessive d’alcool ; - privilégier la consommation de fruits et de légumes et d’aliments peu riches en graisses ; - interrompre une intoxication tabagique, ce qui n’a pas pour effet de réduire directement la PA, mais contribue à la réduction du risque cardio-vasculaire global.

9.1. Stratégie du traitement médicamenteux de l’HTA * Il n’existe pas de consensus réel concernant la durée raisonnable avant l’instauration d’un traitement pharmaco logique chez un hypertendu léger à modéré. En revanche, en cas d’HTA sévère, le traitement pharmacologique doit suivre immédiatement la confirmation diagnostique (voir paragraphe 7). Les recommandations françaisesreconnaissent les limites et la latence d’efficacité de la mise en place des règles hygiéno-diététiques et préconisent d’associer immédiatement un traitement médicamenteux à celles-ci chez tous les patients hypertendus confirmés (prescription médicamenteuse, consultation de suivi et éducation d’un patient hypertendu).

Il existe en France plus de 120 spécialités pharmaceutiques, réparties en 8 classes principales, destinées au traite ment de l’HTA. Dans l’ordre d’apparition sur le marché, ce sont les diurétiques, les antihypertenseurs centraux, les bêtabloquants, les alpha-bloquants, les inhibiteurs des canaux calciques et les antagonistes du système rénineangiotensine (SRA), eux-mêmes répartis en IEC, ARA2 et plus récemment inhibiteurs de la rénine. Ces produits sont mis sur le marché à des doses choisies pour entraîner une baisse similaire de la PA. Ils sont donc équipotents sur le plan tensionnel dans la population générale des hypertendus. Il est actuellement démontré que la réduc tion du risque cardiovasculaire est avant tout dépendante de la baisse de la PA, quelle que soit la classe d’anti hypertenseurs utilisée parmi les 5 classes principales que sont les diurétiques, les bêtabloquants, les inhibiteurs des canaux calciques, les IEC et les ARA2.

Dans l’HTA essentielle non compliquée, les essais cliniques avec ces 5 classes d’antihypertenseurs (diurétiques, les bêtabloquants, les inhibiteurs des canaux calciques, les IEC et les ARA2) ont montré un bénéfice sur la morbi mortalité cardiovasculaire ; elles doivent être privilégiées au cours des phases initiales de la titration. Il est sou haitable de privilégier ces cinq classes d’antihypertenseurs qui ont démontré une prévention des complications cardiovasculaires chez les hypertendus, et les médicaments dont la durée d’action permet une prise par jour : - par ordre d’ancienneté, il s’agit des diurétiques thiazidiques, des bêtabloquants, des antagonistes calciques, des IEC et des ARA2 ; - les bêtabloquants apparaissent moins efficaces que les autres classes pour la prévention des AVC. Une monothérapie doit être instaurée en première intention. Des stratégies ont été établies afin d’aider la stratégie de traitement : - panier 1 : bêtabloquant, IEC, ARA2 ; - panier 2 : diurétiques (prescrire des diurétiques), inhibiteurs calciques. Dans le panier 1, les IEC et ARA2 doivent être utilisés en premier, sauf situation particulière justifiant la prescrip tion d’un bêtabloquant (voir paragraphe 9.3). Les traitements en mono-prise doivent être privilégiés. La dénomination commune internationale (DCI) doit être préférentiellement utilisée sur l’ordonnance, comme tous les prescriptions. Les antihypertenseurs génériques ont une efficacité comparable aux produits princeps. Toutefois, comme avec tous les médicaments, il est souhaitable de ne pas changer de marque en cours de traite ment, ce qui évite les erreurs de prise. Parmi les diurétiques, les diurétiques de l’anse peuvent être prescrits en cas d’insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 ml/min/1,73 m2), de syndrome néphrotique, ou d’insuffisance cardiaque (prescrire des diurétiques). En cas d’échec de la monothérapie (en pratique généralement à 1 mois), il est conseillé de passer à une bithérapie (voir ci-dessous), en associant un antihypertenseur du panier 1 avec un antihypertenseur du panier 2. Il n’est pas recommandé sauf situation particulière (mauvaise tolérance) de changer de monothérapie. Il n’est pas recom mandé non plus d’augmenter la dose de la monothérapie. Il est recommandé d’associer deux principes actifs : - préférentiellement en un seul comprimé (bithérapie fixe), si la monothérapie ne permet pas le contrôle de la PA après un mois de traitement ; - en cas d’objectif tensionnel non atteint, plusieurs combinaisons (en termes de dose et de composition) peuvent être essayées avant le passage à une trithérapie antihypertensive ; - l’association d’antagonistes du système rénine-angiotensine (IEC, ARA2, inhibiteur de la rénine) n’est pas recommandée.

* Si l’objectif tensionnel n’est toujours pas atteint, il est possible de prescrire une trithérapie, qui doit associer idéa lement un principe actif du panier 1 (de préférence IEC ou ARA2), et deux du panier 2 (diurétique thiazidique et inhibiteur calcique), sauf situation particulière nécessitant la prescription d’un bêtabloquant (cardiopathie isché mique, dysfonction ventriculaire gauche, contrôle de la fréquence cardiaque en cas de fibrillation atriale (voir paragraphe 9.3.)). L’addition de spironolactone est le traitement de choix en cas d’HTA résistante. * Les autres classes de médicaments antihypertenseurs ne doivent être utilisés qu’uniquement si cette stratégie de traitement ne permet pas de contrôler la PA (autres diurétiques, alpha-bloquants, antihypertenseurs centraux). Les techniques interventionnelles comme la dénervation rénale ne sont pas indiquées en dehors d’essais cliniques.

9.2. Principaux effets indésirables et contre-indications des traitements antihypertenseurs * Il est recommandé de s’assurer de la bonne tolérance du traitement antihypertenseur. Les médicaments antihy pertenseurs peuvent parfois s’accompagne d’effets indésirables. Ces effets indésirables sont réversibles à l’arrêt du traitement, et un autre antihypertenseur doit être prescrit. Il faut en particulier s’assurer de l’absence d’hypoten sion orthostatique (découverte d’une hypotension), en particulier chez le sujet âgé, le patient insuffisant rénal ou diabétique. * Les principaux effets indésirables et contre-indications des traitements antihypertenseurs sont résumés dans le Tableau 2. * Après chaque introduction ou adaptation posologique des antagonistes du SRA et/ou des diurétiques, ou après un événement intercurrent, il est recommandé de réaliser un ionogramme sanguin avec créatininémie et débit de filtration glomérulaire estimé. * Les diurétiques, IEC, ARA2 et inhibiteurs de la rénine doivent être arrêtés transitoirement en cas de situation de déshydratation. * L’utilisation des IEC et ARA2 nécessite de contrôler le ionogramme sanguin et le dosage de la créatininémie 1 à 4 semaines après l’instauration du traitement, ou en cas de modification de dose. * Tous les antihypertenseurs sont contre indiqués sauf situation particulière en cas d’hypotension artérielle grave, d’état de choc.

Diurétiques Inhibiteurs calciques Tableau 2. PRINCIPALES CONTRE-INDICATIONS ET EFFETS 1NDÉSIRALES DES 5 CLASSES THÉRAPEUTIQUES ANTI-HYPERTENSIVES LES PLUS COURANTES Stratégie d’utilisation Privilégier diurétiques thiazidiques (diurétiques de l’anse dans certaines situations : syndrome néphrotique, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale avec DFG < 30 ml : mi, :i,73 m2) ► 314 Hypertension artérielle de l’adulte Principales contre-indications Insuffisance rénale par obstruction urinaire Allergie aux sulfamides Grossesse (déconseillés) Rétrécissement aortique Troubles de la conduction (pour certains) Insuffisance cardiaque non contrôlée Principaux effets indésirables Thiazidiques : photosensibilité, carcinomes baso-cellulaires, hypokaliémie, hyponatrémie, déshydratation, élévation de l’uricémie et de la glycémie, dyslipidémie (à forte dose) Diurétiques de l’anse : perturbations hydro-électrolytiques, augmentation de l’uricémie, augmentation de la glycémie Anti-aldostérone : gynécomastie, hyperkaliémie Céphalées Vertiges Oedèmes des membres inférieurs Tachycardie, palpitations Hypertrophie gingivaleBêtabloquants IEC ARA2 Pas en première intention (moins protecteurs vis-àvis du risque d’AVC) sauf situation particulière Ne pas utiliser l’olmesartan (déremboursé en raison d’une réévaluation à la baisse du rapport bénéfice-risque) Bradycardie < 50/minute bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou 3e degré Asthme et bronchite chronique obstructive Phénomène de Raynaud Grossesse à partir du 4e mois OEdème angioneurotique Sténose des artères rénales Grossesse à partir du 4e mois Asthénie Phénomène de Raynaud Troubles de l’érection Bradycardie Troubles du sommeil (cauchemars) Troubles digestifs (gastralgies, nausées, vomissements) Toux sèche Angioedème Insuffisance rénale Hyperkaliémie Troubles digestifs (douleurs, nausées, vomissements) Éruption cutanée, prurit Hyperkaliémie Angioedème et toux rares Insuffisance rénale Troubles digestifs

9.3. Situations cliniques particulières pouvant orienter le choix du traitement antihypertenseur * Il est recommandé d’individualiser le choix du premier traitement antihypertenseur * L’initiation du traitement antihypertenseur par un ARA2 ou un IEC est associée à une auto-meilleure observance et persistance (le traitement est pris pendant une durée plus longue) que les diurétiques ou les bêtabloquants, pour des raisons à la fois d’efficacité et de tolérance ; les antagonistes calciques étant en position intermédiaire. * Chez le patient diabétique à partir du stade de micro-albuminurie et l’hypertendu avec protéinurie, débuter au choix par un IEC ou un ARA2. * D’autres situations peuvent guider le choix du traitement (Tableau 3). Tableau 3. SITUATIONS PARTICULIÈRES GUIDANT LA STRATÉGIE INITIALE THÉRAPEUTIQUE EN CAS D’HYPERTENSION ARTÉRIELLE Terrain Choix préférentiel Diabète/micro-albuminurie ou insuffisance rénale IEC ou ARA2 Insuffisance rénale ou protéinurie IEC ou ARA2 Insuffisance cardiaque IEC ou ARA2, bêtabloquant ayant une autorisation de mise sur le marché dans cette indication, diurétiques Insuffisance coronaire IEC, bêtabloquants Accident vasculaire cérébral Diurétiques thiazidiques, IEC ou ARA2, inhibiteurs calciques ARA2 : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

9.4. Particularités du traitement antihypertenseur du sujet âgé de plus de 80 ans * Après 80 ans, il est recommandé : - Je fixer un objectif de PA systolique < 150 mmHg, sans hypotension orthostatique ; - de ne pas dépasser la prescription de plus de trois antihypertenseurs ; - d’évaluer les fonctions cognitives (au moyen du mini-mental test examination (MMSE)). * Une attention particulière à la iatrogénie doit être portée dans cette population. Il est ainsi recommandé de ne pas dépasser sauf exception 3 molécules antihypertensives dans cette population.

9.5. Suivi initial d’un patient hypertendu * Le traitement médicamenteux initial s’intégre plus globalement dans le plan de soins des 6 premiers mois. L’ob jectif est d’obtenir un contrôle de la PA dans les 6 premiers mois (prescription médicamenteuse, consultation de suivi et éducation d’un patient hypertendu). * Les visites au cabinet médical doivent être mensuelles, jusqu’à l’obtention de l’objectif tensionnel. * L’objectif tensionnel, y compris chez les diabétiques et les patients avec maladies rénales, est d’obtenir une PA systolique comprise entre 130 et 139 mmHg et une PA diastolique inférieure à 90 mmHg, confirmées par une mesure de la PA en dehors du cabinet médical. * Des objectifs plus ambitieux peuvent être proposés chez certains patients, après avis spécialisé. * Au terme de ces 6 mois, la PA doit être équilibrée avec un traitement toléré chez une majorité de patients. Le rythme des visites pourra alors s’espacer ainsi que celui de la surveillance biologique. Chez les patients non contrô lés sous trithérapie, un bilan à la recherche d’une cause de résistance devra être effectué (voir paragraphe 10). * Après une complication cardiovasculaire, essentiellement coronaire, les traitements de la prévention secondaire prennent le pas sur les traitements antérieurs de l’hypertendu. Pour autant, le contrôle tensionnel restera une priorité chez cet individu. Ainsi, chez ces patients, il sera fréquemment prescrit une association bêtabloquant antagoniste du SRA (indication en post-infarctus du myocarde, ou pour l’insuffisance cardiaque) qu’il conviendra si nécessaire de titrer en cas de PA non contrôlée par l’adjonction d’un inhibiteur calcique ou d’un diurétique selon les cas. Le recours aux autres classes thérapeutiques sera parfois nécessaire en cas de résistance ou d’intolé rance aux classes thérapeutiques précédemment prescrites.

9.6. Plan de soins à long ternie et modalités de suivi d’un patient hypertendu * Une consultation de suivi par le médecin généraliste doit être proposée tous les 3 à 6 mois. Au cours de cette consultation de suivi, le médecin généraliste : - cherche des symptômes évocateurs d’un retentissement vasculaire, cardiaque, rénal, neurologique ; - évaluer l’auto-observance des traitements et des mesures hygiéno-diététiques ainsi que la tolérance du traitement (évaluation de l’observance thérapeutique) ; - analyse la PA mesurée en consultation et les auto-mesures tensionnelles récentes : l’objectif tensionnel reste identique à celui des 6 premiers mois (PA systolique entre 130 et 139 mmHg et PA diastolique < 90 mmHg en consultation), mais les objectifs de PA optimales au-delà des 6 premiers mois ne sont pas connus avec certitude. - cherche une hypotension orthostatique (découverte d’une hypotension artérielle), surtout chez les patients diabétiques, âgés, et parkinsoniens ; - évalue et prend en charge les autres FDR cardiovaculaires (prévention des maladies cardiovasculaires).* Un contrôle biologique (natrémie, kaliémie, créatininémie, recherche de protéinurie quelle que soit la méthode) est souhaitable tous les 1 à 2 ans, ou plus fréquemment en cas de diabète (hyperglycémie), d’insuffisance rénale, de protéinurie, d’HTA mal contrôlée, de décompensation cardiaque ou d’autres événements intercurrents (pou vant par exemple entraîner une hypovolémie). Cette surveillance doit être plus fréquente chez le sujet âgé (consul tation de suivi du patient polymédiqué). * En l’absence de diabète ou de dyslipidémie, un contrôle biologique de la glycémie à jeun (hyperglycémie) et du bilan lipidique (analyse du bilan lipidique) est souhaitable tous les 3 ans. * Un ECG (réalisation et interprétation d’un électrocardiogramme (ECG)) est justifié tous les 3 à 5 ans, ou plus fréquemment en cas de symptômes cardiaques ou de cardiopathie sous-jacente. * Les traitements antihypertenseurs peuvent être allégés ou arrêtés en cas d’hypotension orthostatique persistante, de perte de poids par dénutrition, ou chez certains patients fragiles.

io .i . Définition d’une HTA résistante * Une HTA résistante se définit comme une HTA non contrôlée lors des mesures effectuées en consultation (PA > 140/90 mmHg chez un sujet de moins de 80 ans, ou PA systolique >150 mmHg chez un sujet de plus de 80 ans) et confirmée par une mesure en dehors du cabinet médical (automesure ou MAPA), malgré une stratégie thérapeu tique comprenant des règles hygiéno-diététiques adaptées et une trithérapie anti-hypertensive, depuis au moins 4 semaines, à dose optimale, incluant un diurétique.

10.2. Signes d’orientation et principales causes d’HTA secondaires * La majorité des patients hypertendus a une HTA essentielle. Une cause, essentiellement hormonale, est trouvée chez seulement 5 à 10 % des patients présentant une HTA. Ces causes étant le plus souvent traitables, il est recom mandé de les évoquer d’emblée, dès le diagnostic, en cas de contexte évocateur, soit plus systématiquement en cas de résistance de l’HTA au traitement antihypertenseur. * Une HTA secondaire doit ainsi être cherchée en cas de : - point d’appel clinique ou paraclinique (biologique, radiologique) : syndrome de Cushing, souffle des artères rénales (découverte d’un souffle vasculaire) ; - HTA sévère (PA systolique >180 mmHg ou PA diastolique >110 mmHg) ; - âge inférieur à 30 ans ; - hypokaliémie (dyskaliémie) ; - élévation de la créatininémie ; - HTA résistante. * Il est alors recommandé de demander un avis spécialisé pour la réalisation de dosages hormonaux, écho-doppler des artères rénales, angio-tomodensitométrie (TDM) abdominale (voir paragraphe 10.3).

* Les principales causes d’HTA secondaires sont : - les toxiques et médicaments : alcool, réglisse, corticoïdes, antidépresseurs, anti-inflammatoires non stéroïdiens, anti-vascular endothélial growth factor (VEGF), vasoconstricteurs locaux, estrogènes, cannabis, cocaïne ; - les maladies rénales ; - les hyperaldostéronisme primaire (adénome ou hyperplasie bilatérale des surrénales) ; - le phéochromocytome (isolé ou s’intégrant dans une néoplasie endocrinienne); - les sténoses (ou occlusions) de l’artère rénale ; - le syndrome de Cushing d’origine hypophysaire ou surrénale ;- l’acromégalie et l’hyperthyroïdie sont également parfois citées comme cause d’HTA secondaire, mais elles s’accompagnent de signes cliniques évocateurs à ce stade ; - le syndrome d’apnées obstructives du sommeil est plus un facteur d’HTA résistante qu’une réelle cause d’HTA secondaire.

10.3. Démarche diagnostique en cas de suspicion d’HTA secondaire * En cas de suspicion d’HTA résistante, la démarche diagnostique doit comporter : - confirmer la réalité de la résistance par une mesure ambulatoire de la PA (MAPA ou automesure). La résistance sera confirmée si les valeurs de la PA ambulatoire dépassent les seuils suivants : automesure tensionnelle : PA > 135/85 mmHg et/ou MAPA > 130/80 mmHg sur 24 h ; > 135/85 mmHg en période diurne, > 120/70 mmHg en période nocturne ; - dépister les difficultés d’auto-observance. Il existe des questionnaires validés (Morisky) qui peuvent aider le clinicien à dépister des sujets à risque d’inobservance. La réalisation de dosages urinaires et plasmatiques des molécules prescrites est exceptionnelle mais techniquement réalisable ; - chercher un facteur favorisant l’inefficacité des traitements pharmacologiques comme l’excès de sel, l’alcool, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou certains inducteurs enzymatiques (carbamazépine...) ; - chercher l’existence d’une coprescription de médicaments ou de substances vasopressives : > anti-vascular endothélial growth factor (VEGF) ; > ciclosporine, tacrolimus ; > corticoïdes ; > érythropoiétine ; > estrogènes de synthèse (contraception orale) ; > sympathomimétiques ; > inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ; » cocaïne, amphétamines ; > herbes (ephedra ou ma huang) ; > réglisse (acide glycyrrhizique).

10.4. Principes de prise en charge d’une HTA secondaire * Si l’HTA résistante est confirmée, il est recommandé de demander l’avis d’un spécialiste de l’HTA pour : - chercher une atteinte d’organe cible ; - chercher une HTA secondaire ; - établir la stratégie thérapeutique ultérieure. * Les examens suggérés pour chercher la cause d’une HTA secondaire doivent être réalisés en fonction du contexte clinique mais comprennent le plus souvent : - ionogramme sanguin, créatininémie, protéinurie et natriurèse des 24 h : pour chercher une cause ou une conséquence rénale à l’HTA, d’une hypokaliémie évocatrice d’un hyperaldostéronisme ou d’un hypercorticisme et d’une consommation excessive de sel ; - une angio-TDM des artères rénales et des glandes surrénales, pour chercher une anomalie morphologique des artères rénales (sténoses, occlusions) ou des glandes surrénales (nodule, masse). Cet examen permet de dépister une éventuelle anomalie morphologique des reins (atrophie, séquelles de pyélonéphrites...) et de l’aorte abdominale (anévrysme) ; - une échographie-Doppler des artères rénales, pour chercher une sténose artérielle et son retentissement fonctionnel. Une mesure de la taille des reins doit être systématiquement associée afin de dépister une asymétrie ;un dosage de la rénine et de l’aldostérone plasmatiques pour calcul du rapport aldostérone/rénine. Ce dosage permet de dépister un hyperaldostéronisme primaire ; un dosage des méta- et normétanéphrines urinaires ou plasmatique des 24 h. Ce dosage, impérativement rapporté à la créatininurie des 24 h, est élevé en cas de phéochromocytome ; un dosage du cortisol libre urinaire des 24 h, test de freinage rapide par la déxaméthasone 1 mg, à la recherche d’un hypercorticisme ; une oxymétrie nocturne, polygraphie de ventilation ou enregistrement polysomnographique pour dépister un syndrome d’apnées du sommeil.

FICHE DE SYNTHÈSE * Pour le diagnostic de l’hypertension artérielle (HTA), une attention particulière sera portée, hors rare contexte d’urgence, à la confirmation de la réalité du caractère permanent de l’élévation de la pression artérielle (PA), par la réalisation de mesures ambulatoires de la PA (automesure, mesure ambulatoire de la PA (MAPA)) * L’objectif thérapeutique est commun à la quasi-totalité des patients, sauf plus de 80 ans : une PA systolique entre 130-139 mmHg et une PA diastolique < 90 mmHg en mesure clinique. * Si le contrôle tensionnel n’est pas obtenu au bout de 6 mois malgré une trithérapie composée d’un bloqueur du système-rénine-angiotensine (inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou sartan), d’un diurétique thiazidique et d’un inhibiteur calcique, une HTA résistante est suspectée. Sa confir mation repose sur le dépistage de l’inobservance et la confirmation du niveau de PA par des me sures ambulatoires. Les erreurs diététiques (sel, alcool) et les médicaments doivent être évoqués. Un avis spécialisé pour évaluation et identification d’une cause d’HTA secondaire est nécessaire si la résistance au traitement est confirmée.

i. Définition des oedèmes_____________________________ * Les oedèmes (oedème localisé ou diffus) sont une accumulation anormale de liquide dans les tissus. Ils peuvent être localisés ou généralisés. * Les oedèmes localisés se distinguent des oedèmes généralisés par leur caractère parfois unilatéral ou asymétrique, une déclivité moins nette ou absente et l’existence éventuelle de signes d’inflammation ou d’insuffisance veineuse associée.

2. Physiopathologie des oedèmes______________________ * Les oedèmes localisés (oedème localisé ou diffus) sont le plus souvent la conséquence d’un processus patholo gique local (inflammation, stase veineuse ou lymphatique). Un excès d’histamine ou de bradykinine peut aussi être responsable d’oedèmes circonscrits (oedème localisé ou diffus), dans le cadre des angiooedèmes.* Les oedèmes généralisés (oedème localisé ou diffus) résultent le plus souvent d’une hyperhydratation extra-cel lulaire (= rétention hydro-sodée) provoquée par une rétention de sodium et d’eau dans le secteur interstitiel. L’anasarque est constituée par l’association d’oedèmes généralisés du tissu sous-cutané et d’un épanchement des séreuses (plèvre et/ou péricarde et/ou péritoine).

Il existe 4 principaux mécanismes aux oedèmes, qui peuvent s’associer : - augmentation de la pression hydrostatique (dans l’insuffisance cardiaque essentiellement) : elle donne des oedèmes généralisés (consultation de suivi et éducation thérapeutique d’un patient insuffisant cardiaque) ; - diminution de la pression oncotique (hypoalbuminémie (hypoprotidémie)) en rapport avec une insuffisance hépato-cellulaire, une dénutrition, un syndrome néphrotique...) (Tableau 1), qui donne des oedèmes généralisés (oedème localisé ou diffus) ; - augmentation de la perméabilité capillaire (allergie, piqûre, morsure, insuffisance veineuse, médicaments), qui donne des oedèmes localisés (oedème localisé ou diffus) ; - diminution de la résorption lymphatique (néoplasie, insuffisance cardiaque) : oedèmes localisés ou généralisés (oedème localisé ou diffus).

* Les oedèmes généralisés (oedème localisé ou diffus) résultent d’une rétention hydrosodée, conséquence d’une élimination de NaCl inférieure aux apports. Cette rétention résulte d’une réponse inadaptée du rein aux désordres physiologiques qui accompagnent les maladies responsables d’oedèmes généralisés. Ainsi, le ionogramme urinaire des patients présentant des oedèmes généralisés, montre une diminution de la natriurèse (< 20 mmol/j). Les autres anomalies biologiques pouvant être observées en cas d’oedèmes généralisés sont une hémodilution (diminution de l’hématocrite et de la protidémie), et parfois une hyponatrémie en cas de rétention d’eau supérieure à la réten tion de sel. * Les oedèmes généralisés (oedème localisé ou diffus) sont le plus souvent la conséquence de deux principaux mécanismes cités au-dessus : augmentation de la pression hydrostatique (insuffisance cardiaque ou rénale), ou baisse de la pression oncotique due à une hypoalbuminémie (Tableau 1), qui conduisent à une rétention hydro sodée.

3.1. Manifestations cliniques et principales causes des oedèmes généralisés * Les oedèmes généralisés (oedème localisé ou diffus) sont liés à une rétention hydro-sodée siègent dans les tissus sous-cutanés, ils sont bilatéraux et symétriques, blancs, mous, prenant le godet, déclives (Figure 1). En position debout, ils sont situés sur les membres inférieurs, initialement sur les chevilles (ils effacent le sillon rétro-malléo laire). Chez les patients alités, ils sont localisés sur les lombes. Ils peuvent également se manifester par un oedème palpébral ou péri-orbitaire au lever (oedème de la face et du cou). Lorsqu’ils sont volumineux, ils sont respon sables d’une prise de poids. Peu importants, ils peuvent être simplement remarqués par la marque des chaussettes ou des chaussures. * Les oedèmes généralisés ont pour principales causes : - l’insuffisance cardiaque droite ou globale : par exemple d’origine ischémique, hypertensive ou valvulaire (découverte d’anomalies à l’auscultation cardiaque) ; - les affections causant une hypoalbuminémie (hypoprotidémie, analyse de l’électrophorèse des protéines sériques) (Tableau 1) : néphropathie glomérulaire au cours d’un syndrome néphrotique ou d’un autre syndrome glomérulaire (analyse de la bandelette urinaire, protéinurie), entéropathie exsudative (nombreuses causes possibles), insuffisance hépatocellulaire, et dénutrition (dénutrition/malnutrition).En cas d’insuffisance rénale très sévère (créatinine augmentée), les capacités d’élimination du sodium ne sont plus assurées et l’apparition d’oedèmes diffus est également possible (en dehors d’une insuffisance cardiaque ou d’une hypoalbuminémie).

Cause retention hs par hypoalbuminémie Néphropathie glomérulaire Syndrome néphrotique Syndrome néphritique Autres syndromes glomérulaires avec hypo-albuminémie Entéropathie exsudative Nombreuses causes possibles Insuffisance hépatocellulaire Cirrhose Hépatite aiguë grave Dénutrition/malnutrition Carence d’apport Malabsorption

3.2. Manifestations cliniques et principales causes des oedèmes localisés * Les oedèmes localisés (oedème localisé ou diffus) se distinguent des oedèmes généralisés liés à une rétention hydrosodée par leur caractère unilatéral ou asymétrique. Typiquement, ils n’ont pas de caractère déclive et ne prennent pas le godet. * Deux présentations cliniques peuvent être distinguées : 1. OEdèmes localisés non inflammatoires qui peuvent être liés à un obstacle au retour veineux (thrombose veineuse profonde) (voir item 226 - Thrombose veineuse et embolie pulmonaire), une insuffisance veineuse chronique primitive ou post-thrombotique, ou un lymphoedème. L’insuffisance veineuse chronique est une pathologie fréquente chez les femmes, sa prévalence augmente avec l’âge. Elle est évoquée ces devant un oedème chronique avec dermite ocre (Figure 2), présence de varices, et parfois des ulcères cutanés. Le patient peut décrire une sensation de jambes lourdes.Le lymphoedème peut être lié à une anomalie primitive des vaisseaux lymphatiques (qui donnent plutôt des oedèmes bilatéraux) ou secondaire à une destruction ou une obstruction des vaisseaux lymphatiques. Ces derniers peuvent faire suite à une intervention chirurgicale (curage ganglionnaire) ou à de la radiothérapie, ou encore à un obstacle d’origine néoplasique. Les angiooedèmes bradykiniques sont blancs et non prurigineux. Ils touchent volontiers la face (Figure 3) (tuméfaction cervico-faciale).2. OEdèmes localisés inflammatoires (oedème localisé ou diffus) : la cause la plus fréquente est la dermohypodermite infectieuse (appelée communément érysipèle) (Figure 4). Dans ce cas, il existe souvent une fièvre avec fris sons, un placard inflammatoire rouge et douloureux (douleur d’un membre, grosse jambe rouge aiguë) et une adénopathie locorégionale. Il faut savoir rechercher la porte d’entrée qui peut-être une effraction cutanée (plaie spontanée, morsure, piqûre d’insecte...) ou un intertrigo des orteils. Les morsures et piqûres, peuvent constituer une cause d’oedèmes localisés, inflammatoires ou non.

. EXAMENS COMPLÉMENTAIRES QUI PEUVENT ÊTRE ENVISAGÉS EN FONCTION DU TYPE D’OEDÈMES, DU CONTEXTE CLINIQUE ET DES HYPOTHÈSES ENVISAGÉES | OEdème généralisé OEdème localisé non inflamma toire * D-dimères OEdème localisé inflammatoire Biologie * Bilan rénal : créatininémie (créatinine aug mentée), protéinurie, hématurie (analyse de la bandelette urinaire, analyse du sédiment urinaire, protéinurie) * lonogramme urinaire * Protidémie (hypoprotidémie), albuminémie, * Bilan hépatique, électrophorèse des pro téines sériques (analyse de l’électrophorèse des protéines sériques), TP, facteur V CRP: protéine C-réactive; PCT: procalcitonine; TP: taux de prothrombine. * CRP (éventuellement PCT) * Hémogramme * Hémocultures Imagerie * Échographie hépatique * Échographie cardiaque * Radiographie thoracique * Électrocardiogramme * Échographie-Doppler veineuse des membres inférieurs * Échographie abdomino-pel vienne * Tomodensitométrie thoracoabdomino- pelvienne. * Échographie des parties molles

a 5. Traitement des oedèmes généralisés_______________ * La prise en charge des oedèmes associe celle de la cause ainsi que des mesures symptomatiques. * Le traitement symptomatique en cas de rétention hydro-sodée comporte une restriction sodée. * Un régime désodé (apportant 2 à 4 g de NaCl par jour) doit être prescrit en première intention. En l’absence d’hyponatrémie il n’y a pas lieu de restreindre les apports hydriques. À cette restriction sodée s’associe une aug mentation de l’élimination du sodium. L’efficacité du traitement sera attestée par une perte de poids (consulta tion de suivi et éducation thérapeutique d’un patient insuffisant cardiaque). * Les diurétiques (prescrire des diurétiques) agissant au niveau de la branche ascendante de l’anse de Henlé ont l’effet natriurétique le plus puissant. Le furosémide et le bumétanide sont utilisés à des doses d’autant plus importantes que la fonction rénale est altérée (créatinine augmentée). La forme injectable permet d’obtenir une natriurèse plus importante lorsque les oedèmes sont majeurs, ou résistants aux diurétiques per os. Les diurétiques d’action distale ont un effet synergique avec les diurétiques de l’anse. * En association avec le traitement symptomatique, le traitement de la cause est proposé : - traitement d’une insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique ; - perfusions d’albumine dans certains cas (cirrhose, entéropathie exsudative...) associées au traitement de la cause. * En cas de participation veineuse ou lymphatique, une contention élastique est proposée.

FICHE DE SYNTHÈSE * Les oedèmes sont une accumulation anormale de liquide dans les tissus. L’anasarque est l’associa tion d’oedèmes généralisés et d’épanchements des cavités séreuses. * Il existe 4 principaux mécanismes qui peuvent s’associer : 1. augmentation de la pression hydrostatique (insuffisance cardiaque, insuffisance rénale sévère) ; 2. diminution de la pression oncotique (insuffisance hépato-cellulaire, dénutrition, syndrome néphrotique) ; 3. augmentation de la perméabilité capillaire (allergie, angioedèmes, médicaments) ; 4. diminution de la résorption lymphatique (néoplasie, insuffisance cardiaque). * Un oedème généralisé signifie rétention hydrosodée : donc supprimer les apports de sel. * L’ensemble des mesures symptomatiques vise à induire un bilan sodé négatif, par le biais de la restriction des apports de NaCl et de l’augmentation de son élimination : 1. régime désodé (associé à une restriction hydrique en cas d’ hyponatrémie) ; 2. augmenter l’élimination du sodium avec des diurétiques (furosémide) ; 3. traitement étiologique quand cela est possible : correction d’une hypoalbuminémie, améliora tion de la fonction ventriculaire gauche, etc. * L’efficacité du traitement anti-oedémateux sera évaluée par le suivi du poids et de la pression arté rielle. On évaluera aussi le volume des oedèmes et, si nécessaire, la natriurèse. On surveillera éga lement l’absence d’apparition d’une insuffisance rénale fonctionnelle et/ou de troubles ioniques (kaliémie, natrémie) induits par le traitement diurétique. * Il est important de peser les patients. Chez un patient présentant des oedèmes généralisés, il est impensable de ne pas disposer d’une mesure du poids, c’est le principal critère sur lequel on s’ap puiera pour évaluer la réponse au traitement ! * Devant un patient recevant des diurétiques de l’anse pour des oedèmes généralisés mais ne perdant pas de poids, aidez-vous d’un ionogramme urinaire : - la natriurèse reste basse (le rapport Na/K est inférieur à 1) : le traitement est inefficace, il faut l’adapter (augmenter la dose et/ou associer un diurétique d’action distale par exemple) et s’as surer de l’adhésion thérapeutique ; - la natriurèse est rétablie : si le patient perd du sel sans perdre de poids, c’est qu’il reçoit le sel qu’il perd (soit par son alimentation, soit avec les traitements qu’il reçoit par ailleurs...).

i. Définition de la maladie thrombo-embolique veineuse et des présentations cliniques les plus fréquentes * La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) regroupe la thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP). C’est une pathologie fréquente et grave. * C’est l’EP qui met en jeu le pronostic vital à la phase aiguë. A distance de l’épisode aigu le risque est lié au déve loppement d’une maladie post-thrombotique et plus rarement à l’évolution vers une hypertension pulmonaire chronique post-embolique. * La TVP est l’obstruction d’une veine profonde par un thrombus constitué in situ. * Les TVP proximales des membres inférieurs sont des thromboses intéressant les veines proximales (poplitées et sus-poplitées). * Les TVP distales isolées des membres inférieurs sont des TVP infra-poplitées, sans EP associée. Les veines dis tales comprennent ainsi les veines jambières (tibiales antérieure et postérieure, fibulaire), et les veines musculaires (soléaire, gastrocnémienne). * L’EP est l’oblitération d’une artère pulmonaire, le plus souvent par un thrombus venant des membres inférieurs. * Une EP grave est une EP qui, du fait de son retentissement hémodynamique ou respiratoire, met en jeu, à court terme, le pronostic vital. Les patients avec EP définie comme grave sont les patients en état de choc ou ayant une hypotension artérielle (découverte d’une hypotension artérielle) (définie par une pression artérielle systolique (PAs) < 90 mmHg) ou une chute de la PAs > 40 mmHg pendant au moins 15 minutes. Cette définition ne fait pas intervenir le degré d’obstruction des artères pulmonaires.

2. Circonstances de survenue de la MTEV,_______________ facteurs favorisants temporaires et persistants * La recherche d’un contexte clinique à risque et d’antécédent de MTEV (personnel ou familial) doit être systéma tique devant un patient chez qui est suspectée une MTEV. * Les facteurs de risque cliniques de MTEV sont classés en quatre catégories : majeur ou mineur, transitoire ou per sistant (Tableau 1). Cette classification conditionne le risque de récidive d’épisode veineux thrombo-embolique et la durée du traitement. Une MTEV est dite « sans facteur favorisant » si elle survient en l’absence de facteur majeur (transitoire ou persistant). Le terme de MTEV « non provoquée » est parfois utilisé de façon synonyme à « sans facteur favorisant », mais il sous-entend qu’il existe une cause unique à la MTEV, ce qui n’est généralement pas le cas.

Tableau 1. DÉFINITION DES FACTEURS DE RISQUE CLINIQUES DE MTEV SELON LES RECOMMANDATIONS FRANÇAISES DE 2019 Transitoire Persistant Chirurgie avec anesthésie générale > 30 minutes dans les 3 derniers mois. Fracture des membres inférieurs dans les 3 derniers mois. Immobilisation > 3 jours pour motif médical aigu dans les 3 derniers mois. Contraception oestro-progestative2, grossesse2, post-partum2, traitement hormonal de la ménopause2. Chirurgie avec anesthésie générale < 30 minutes dans les 2 derniers mois. Traumatisme d’un membre inférieur non plâtré avec mobilité réduite s 3 jours. Immobilisation < 3 jours pour motif médical aigu dans les 2 derniers mois. Voyage > 6 heures. Thrombophilies majeures (déficit en antithrombine, syndrome des anticorps anti-phospholipides) (prise en charge d’une suspicion de thrombophilie). Maladies inflammatoires chroniques digestives ou articulaires. Thrombophilie non majeure : déficit en protéine C, S, mutation du facteur V (facteur V Leyden) homozygote ou hétérozygote, mutation prothrombine (homozygote ou hétérozygote) (prise en charge d’une suspicion de thrombophilie). 'Ces facteurs de risque de récidive sont définis comme majeurs car ils ont un impact majeur sur la décision de stopper ou de prolon ger le traitement anticoagulant. 2 Ces facteurs sont parfois définis comme mineurs transitoires. Toutefois, dans notre classification, ils sont classés comme majeurs transitoires car le risque de récidive après arrêt de traitement est aussi faible (une fois le facteur absent) qu’après une chirurgie et que leur impact est donc majeur sur la décision de stopper le traitement anticoagulant. 3 Ces facteurs de risque de récidive sont définis comme mineurs car ils ont un impact mineur ou non démontré sur la décision de stopper ou de prolonger le traitement anticoagulant.

3. Physiopathologie de ta MTEV (y compris les formes familiales) * La MTEV est une maladie multifactorielle, dont les trois déterminants principaux sont : - la stase veineuse ; - la paroi vasculaire (lésion endothéliale) ; - le système d’hémostase (hypercoagulabilité) : > l’activation de la coagulation est un événement déterminant dans la formation du thrombus. Elle peut être liée à une expression exagérée de facteur tissulaire à la surface des cellules (infections, maladies inflammatoires, tumeurs), ou bien à l’expression d’une activité de type facteur tissulaire, simulant l’action du facteur tissulaire physiologique ; > l’altération des systèmes inhibiteurs peut également jouer un rôle favorisant : déficit en antithrombine, déficit en protéine C, déficit en protéine S, ou mutation congénitale (mutation Leyden du facteur V, mutation sur le gène du facteur II (= prothrombine)).* La plupart des thrombi se forme dans les veines profondes des membres inférieurs, dans les zones de ralentisse ment du flux. Ils peuvent : - disparaitre sous l’effet de la fibrinolyse spontanée ; - progresser dans le réseau veineux ; - occlure la veine et/ou emboliser dans l’arbre artériel pulmonaire. * En cas d’EP, la pression artérielle pulmonaire s’élève, et une insuffisance cardiaque droite peut survenir, voire un état de choc en cas d’EP grave. Par ailleurs apparait une hypoxémie, en lien avec l’effet shunt. * Après une TVP, des séquelles peuvent persister sur le membre atteint : thrombus résiduel, atteintes veineuses valvulaires, et pariétales.

4. Diagnostic d’une MTEV____________________________ * Le diagnostic de MTEV est difficile : - les signes cliniques sont inconstants ; - l’examen clinique et les examens paracliniques ont à la fois une sensibilité et une spécificité faibles. * Devant des signes évocateurs, non expliqués par un autre diagnostic, la démarche diagnostique doit être rigou reuse pour ne pas méconnaître une TVP ou une EP, sans tomber dans l’excès inverse et réaliser des examens inutiles.

4.1. Signes cliniques * Les symptômes pouvant évoquer une EP sont : - une dyspnée d’apparition récente ou progressivement croissante (détresse respiratoire aiguë) ; - une douleur thoracique, souvent basi-thoracique, majorée par l’inspiration ; - une hémoptysie (émission de sang par la bouche) ; - une tachycardie, des palpitations ; - une syncope (malaise/perte de connaissance), qui peut être le premier signe d’une EP grave. * Il est recommandé de chercher des signes de gravité (hypotension artérielle (découverte d’une hypotension arté rielle), état de choc, détresse respiratoire aiguë) chez tous les patients suspects d’EP. * Globalement : - 15 % des patients ayant une EP ont des signes cliniques de TVP des membres inférieurs ; - 50 % des patients avec une TVP proximale ont une EP. * Le tableau évocateur d’une TVP des membres inférieurs est celui d’un membre inférieur augmenté de volume, siège d’un oedème (oedème localisé ou diffus), douloureux (douleur d’un membre) (spontanément ou à la pal pation du mollet), s’accompagnant éventuellement d’une dilatation veineuse superficielle. * Pour les TVP plus proximales, la douleur est le plus souvent inguinale, et l’oedème prend tout le membre inférieur.

4.2. Stratégie diagnostique devant une suspicion d’embolie pulmonaire * La stratégie diagnostique diffère en fonction de l’état clinique du patient. 4.2.1. Stratégie diagnostique de l’EP en cas de mauvaise tolérance hémodynamique (état de choc, hypotension artérielle (découverte d’une hypotension artérielle)) * Une imagerie à visée diagnostique doit être demandée sans délai (Figure 1). Il n’y a pas de place pour le dosage des D-dimères. * Si le patient est transportable, l’angioscanner thoracique à la recherche d’une EP est à privilégier.* Si le patient est non transportable, une échographie cardiaque sera réalisée au lit du patient à visée diagnostique d’une EP (diagnostic d’EP en cas de dysfonction du ventricule droit) mais aussi d’un diagnostic différentiel à la défaillance hémodynamique (tamponnade, infarctus du ventricule droit, défaillance cardiaque).

4.2.2. Stratégie diagnostique de l’EP ou de la TVP en l’absence de mauvaise tolérance hémodynamique * En l’absence d’instabilité hémodynamique, il est recommandé d’évaluer de manière formalisée le niveau de pro babilité clinique lors de toute suspicion d’EP en se basant : - SOIT sur un score clinique validé comme le score révisé de Genève (pour les patients avec suspicion de TVP) ou le score de Wells (pour les patients avec suspicion d’EP) (Tableau 2) ; - SOIT sur le jugement clinique du médecin. * Il n’est pas attendu des étudiants de connaître les scores par coeur. L’évaluation de la probabilité clinique permet de définir des groupes de patients avec une prévalence de MTEV très différente (faible < 10 %, intermédiaire 30 %, forte > 50 %). * Cette probabilité clinique conditionne la réalisation d’examens complémentaires et le délai d’initiation du traite ment anticoagulant (Figures 2 et 3). * En cas de probabilité faible ou modérée : - un dosage des D-dimères est préconisé ; un dosage négatif permet d’exclure le diagnostic de TVP et d’EP, sans réaliser aucun examen d’imagerie. Si le dosage est élevé, un examen d’imagerie (voir infra, en cas de probabilité forte) est indiqué. * Hors grossesse et post-partum, à la condition expresse que le patient ait une probabilité clinique faible évaluée de façon implicite par le clinicien, il est possible d’utiliser la règle PERC (Pulmonary Embolism Rule-out Criteria) pour exclure une EP sans aucune investigation paraclinique. La règle PERC est considérée comme négative lorsque la réponse à chacune des huit questions est négative :1. Âge > 50 ans ? 2. Fréquence cardiaque >100 battements par minute ? 3. Oxymétrie de pouls (SpOJ <95% en air ambiant ? 4. Episode d ’hémoptysie ? 5. OEdème unilatéral d’un membre inférieur (asymétrie à l’évaluation visuelle) ? 6. Prise d’un traitement oestrogénique ? 7. Antécédent personnel de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire ? 8. Hospitalisation pour traumatisme ou chirurgie sous anesthésie générale dans les quatre semaines précédentes ? * En cas de probabilité forte, il est recommandé de réaliser un examen morphologique à visée diagnostique qui permettent d’affirmer le diagnostic de TVP et/ou d’EP : - une échographie-Doppler veineux en cas de suspicion de TVP ; - un angioscanner en cas de suspicion d’EP, en l’absence de contre-indication.

A 4.3. Diagnostics différentiels * Devant une grosse jambe rouge aiguë douloureuse peuvent être évoqués les diagnostics suivants : - thrombose veineuse superficielle ; - poussée d’insuffisance veineuse ; - hématome intra-musculaire ; - kyste synovial poplité ; - lymphangite ; - érysipèle ; - compression d’origine pelvienne (masse pelvienne). * On rappelle que la TVP donne un oedème usuellement sans rougeur (oedème localisé ou diffus). * Devant une dyspnée ou une douleur thoracique, peuvent être évoqués de manière non exhaustive les diagnos tics suivants : - pneumopathie ; - cardiopathie ischémique ; - pleurésie ; - dissection aortique ; - péricardite.

4.4. Examens complémentaires pour le diagnostic de la MTEV 4.4.1. Dosage des D-dimères : indications de dosage des D dimères et notion de seuil d'ajustement à l'âge * Les D-dimères résultent de la dégradation de la fibrine. * L’intérêt du dosage des D-dimères est de pouvoir exclure le diagnostic de TVP et EP en cas de négativité, sans réaliser d’examen d’imagerie chez les patients avec probabilité clinique faible ou intermédiaire. * Il est recommandé de tenir compte du niveau de probabilité clinique pour demander et interpréter le dosage des D-dimères (voir paragraphe 4.2). Ce dosage doit être réalisé par une technique quantitative validée. * Chez les patients avec une probabilité faible ou intermédiaire d’EP, le seuil de D-dimères permettant d’exclure le diagnostic de MTEV dépend de l’âge : - avant 50 ans, ce seuil est de 500 pg/1 ; - après 50 ans ce seuil d’exclusion doit être adapté à l’âge : le seuil d’exclusion devient alors égal à la valeur correspondant à l’âge x 10. Le dosage des D-dimères ne doit pas être réalisé chez les patients avec probabilité clinique élevée (risque de faux négatifs), et les patients traités par anticoagulant à dose curative depuis plus de 24 heures (résultat non interprétable).

4.4.2. Place et limite de l'échographie-Doppler veineuse (demande d'un examen d'imagerie) * L’échographie-Doppler veineuse est l’examen de référence pour affirmer le diagnostic de TVP. Il doit être réalisé chez : - les patients avec probabilité forte de TVP ; - les patients avec probabilité intermédiaire ou faible, ayant des D-dimères supérieurs au seuil d’exclusion.

L’échographie-Doppler veineuse des membres inférieurs complet explore l’ensemble du réseau veineux compre nant les veines proximales et les veines distales des deux membres inférieurs. Les limites de l’examen sont liées aux contraintes techniques (appareil, sondes, oedème) et opérateur-dépendant. Le diagnostic de TVP est porté en cas d’incompressibilité d’une veine du réseau profond par la sonde d’échogra phie. Le diagnostic d’EP est porté en cas de suspicion d’EP et de présence de TVP proximale à Léchographie-Doppler veineuse des membres inférieurs. 4.4.3. Place et limite de l'éc

4.4.3. Place et limite de l'échographie cardiaque trans-thoracique (demande d'un examen d'imagerie) L’échographie cardiaque est indiquée chez les patients avec suspicion d’EP grave, hémodynamiquement instables non transportables. Elle apporte : - des éléments en faveur du diagnostic d’EP (dysfonction du ventricule droit) ; - des éléments de gravité de l’EP quand le diagnostic est confirmé ; - des éléments à la recherche d’alternatives diagnostiques pouvant expliquer le tableau hémodynamique (tamponnade, infarctus du ventricule droit (VD), dissection aortique). L’échographie cardiaque est réalisée chez les patients à risque intermédiaire (score clinique pronostique sPESI > 1) (voir paragraphe 5) à la recherche d’une dilatation du VD afin de stratifier leur risque.

4.4.4. Place et limite de l'angioscanner thoracique (demande d'un examen d'imagerie) L’angioscanner thoracique spiralé est l’examen de référence pour affirmer ou exclure le diagnostic d’EP; il néces site l’injection d’iode (Figure 3). Les contre-indications sont l’insuffisance rénale sévère et l’anaphylaxie aux pro duits de contraste iodés. Il doit être réalisé chez les patients avec probabilité forte d’EP et les patients avec probabilité intermédiaire ou faible, ayant des D-dimères supérieurs au seuil d’exclusion. Le diagnostic d’EP : - est posé devant des défauts de perfusion dans une ou plusieurs artères pulmonaires, en lien avec la présence de thrombi ; - est exclu en cas de probabilité clinique non forte et d’angioscanner négatif ; - ne peut pas être exclu en cas de probabilité clinique forte et d’angioscanner négatif ; il faudra alors poursuivre la démarche diagnostique en réalisant une échographie-Doppler veineuse à la recherche d’une TVP proximale ou une scintigraphie pulmonaire à la recherche d’EP pour parvenir à affirmer ou exclure le diagnostic.

4.4.5. Place et limite de la scintigraphie de ventilation-perfusion (demande d'un examen d'imagerie) On a recours à la scintigraphie de ventilation-perfusion chez les sujets à radiographie du thorax normale, ou en cas de forte suspicion d’EP et de contre-indication à l’angioscanner thoracique (clairance de la créatinine infé rieure à 30 ml/mn, selon Cockcroft-Gault, myélome multiple avec protéinurie de Bence Jones, ou d’antécédent d’anaphylaxie après l’injection d’un produit de contraste iodé). Les images de ventilation et de perfusion sont comparées. Les résultats de la scintigraphie sont rendus en 4 caté gories : examen normal, probabilité faible, probabilité intermédiaire et forte probabilité scintigraphique. Le diagnostic d’EP est porté en cas de scintigraphie de perfusion de forte probabilité alors que la probabilité cli nique est intermédiaire ou forte.

5. Détermination de ta gravité d’une EP et prise en charge 5.1. Détermination de la gravité d’une EP * Le risque de mortalité à court terme des patients avec EP dépend de la tolérance hémodynamique et du terrain sous-jacent. L’évaluation de la gravité d’une EP conditionne le lieu de prise en charge du patient et le type de traitement à instaurer. Les patients avec EP grave sont les patients en état de choc ou ayant une hypotension artérielle (découverte d’une hypotension artérielle) (définie par une PAs < 90 mmHg) ou une chute de la PAs > 40 mmHg pendant au moins 15 minutes. Ils sont à risque élevé de mortalité précoce (25 % à 30 jours). * Chez les patients stables sur le plan hémodynamique, le score clinique pronostique simplifié (simplified pulmonary embolism severity index (sPESI)) permet d’identifier les patients à faible risque des patients à risque intermé diaire de mortalité à 30 jours (Figure 4). * Le score sPESI repose sur 6 items : - âge > 80 ans ; - saturation en oxygène < 90 % ; - pression artérielle systolique < 100 mmHg ; - fréquence cardiaque >110 /min ; - cancer; - insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique. * Chaque item compte pour 1 point. Un score sPESI à 0 est associé à un risque de mortalité à 30 jours quasiment nul. Un score sPESI > 1 est associé à une mortalité à 30 jours élevée. Le score sPESI est donc un score pronostique (et non diagnostique). Il permet d’ orienter la prise en charge (ambulatoire ou hospitalisation). * Les patients avec EP à risque faible (1 % de mortalité à 30 jours) sont les patients ayant un score sPESI = 0. * Chez les patients à risque intermédiaire (sPESI > 1) (entre 3 et 25 % de mortalité à 30 jours), il faut chercher une dilatation du ventricule droit en échocardiographie ou sur l’angioscanner, ainsi qu’une élévation des dosages plasmatiques de troponine, de BNP (peptide natriurétique) ou de NT-proBNP (fragment du BNP) : - les patients avec EP à risque intermédiaire élevé sont les patients ayant un score sPESI > 1, et à la fois une dilatation du ventricule droit ET une élévation des biomarqueurs. - les patients avec EP à risque intermédiaire faible sont les patients ayant un score sPESI > 1, associé ou non à la présence d’une dilatation du ventricule droit ou d’une élévation des biomarqueurs.

5.2. Identification des patients pouvant être pris en charge en ambulatoire en cas d’EP * Chez les patients avec EP à risque faible, une prise en charge ambulatoire peut être envisagée. Il faut alors éva luer le risque hémorragique incluant la fonction rénale, le contexte médico-social, les souhaits et les possibilités de suivi du patient. * En cas de prise en charge ambulatoire, le patient devra être revu en consultation spécialisée rapidement après le diagnostic afin de le confirmer, organiser la prise en charge thérapeutique et le suivi du patient.

6. Démarche étiologique : indication d’une recherche de cancer en cas de MTEV (TVP, EP) * Devant un patient chez qui est diagnostiquée une MTEV, la recherche d’un cancer ou d’une thrombophilie n’est pas systématique, une analyse rigoureuse du contexte de survenue et de l’examen clinique est nécessaire. * Ils permettront de statuer sur les points suivants : - caractère favorisé (ou « provoqué ») par un facteur majeur (ou mineur), transitoire ou persistant ; - caractère récidivant de la MTEV ou non ;

- site de la thrombose ; - existence d’une histoire familiale de thrombose : > une histoire familiale de thrombose correspond à un antécédent de thrombose provoqué ou non à < 50 ans chez un apparenté du 1 er degré ; > le risque de thrombose reste augmenté dans une moindre mesure en cas de thrombose chez des apparentés du 2e degré.

6.1. Conduite à tenir pour la recherche de cancer * La recherche systématique de cancer par imagerie devant une MTEV ne permet pas d’améliorer le pronostic du patient ni d’améliorer le pronostic du cancer en cas de découverte. Il est recommandé de réaliser un examen cli nique et de ne prescrire d’examens morphologiques que s’ils sont motivés par cet examen clinique (prévention/ dépistage des cancers de l’adulte). * Il faut profiter de l’épisode de MTEV pour s’assurer de la bonne réalisation des dépistages de cancers selon les recommandations en vigueur pour la population générale. * La recherche de mutation associée aux syndromes myéloprolifératifs ne doit être envisagée que devant des throm boses de site atypique (autre que membres inférieurs).

6.2. Conduite à tenir pour la recherche d’un syndrome des anticorps anti-phospholipides * Le syndrome des anticorps anti-phospholipides (SAPL) (voir item 194 - Lupus systémique. Syndrome des anti corps anti-phospholipides) est une thrombophilie acquise caractérisée par l’association d’au moins une mani festation clinique thrombotique (artérielle, veineuse) ou obstétricale et la présence persistante à au moins douze semaines d’intervalle, d’un anticoagulant circulant de type lupique ou lupus anticoagulant (LA), d’anticorps anti cardiolipine (d’isotype IgG ou IgM), et/ou d’anticorps anti-beta2 glycoprotéine 1 (anti-p2GPI d’isotype IgG ou IgM). * C’est la seule thrombophilie pour laquelle l’intérêt d’une anticoagulation prolongée a été démontré. * La recherche de SAPL ne doit pas être systématique. Elle peut s’envisager dans deux situations : - chez les patients de moins de 50 ans en cas de premier épisode de MTEV sans facteur favorisant (« non provoquée »), ou de thrombose veineuse de siège inhabituel (cérébrale, digestive, des membres supérieurs) ; - chez les patients avec MTEV ayant des signes cliniques évocateurs de SAPL : MTEV associée à une nécrose cutanée, à un antécédent de pathologie vasculaire placentaire, à un livedo, une valvulopathie, une épilepsie, une thrombopénie, quel que soit le contexte de survenue.

6.3. Conduite à tenir pour la recherche d’une thrombophilie constitutionnelle * Les thrombophilies biologiques constitutionnelles sont des anomalies associées à un risque accru d’évènement thrombo-embolique veineux et/ou de récidive. * Le bilan de thrombophilie ne doit pas être systématiquement réalisé au décours d’un premier épisode de MTEV. Sa réalisation ne doit s’envisager que chez les patients âgés de moins de 50 ans quel que soit le type de MTEV (compte tenu de l’âge de survenue du premier épisode de MTEV en cas de thrombophilie et de l’augmen tation de l’incidence des MTEV après 50 ans) et pour les apparentés asymptomatiques en cas d’anomalie géné tique identifiée chez le cas index, en particulier les femmes en âge de procréer* Lorsqu’un bilan de thrombophilie constitutionnelle est indiqué, les anomalies suivantes doivent être recherchées : - déficit en anti-thrombine 3 (AT3) ; - déficit en protéine C (PC) ; - déficit en protéine S (PS) ; - mutation Leyden du facteur V (FV) ; - mutation G20210A du facteur II (FII) (= prothrombine)..

7. Traitement_______________________________________ * En dehors des situations d’EP grave, dans les autres cas de MTEV, le traitement anticoagulant a pour objectif de prévenir : - la progression du thrombus ; - sa migration dans les cavités droites et l’arbre artériel pulmonaire ; - l’apparition d’un syndrome post-phlébitique.

A 7.1. Principes de traitement d’une TVP/EP non grave à la phase initiale * Le risque de récidive d’évènement veineux thrombo-embolique est maximal pendant le premier mois suivant l’événement index. * La prise en charge thérapeutique de la MTEV, qu’il s’agisse d’une EP ou d’une TVP proximale, repose sur les anticoagulants, dont l’objectif est initialement de prévenir la progression du thrombus, puis secondairement de prévenir une récidive veineuse thrombo-embolique. Une information thérapeutique et/ou une éducation théra peutique doivent être associées. * Dès la suspicion clinique, un traitement anticoagulant à dose curative d’action immédiate doit être instauré chez les patients avec probabilité clinique forte, en l’absence de contre-indication ; chez les autres patients, le traitement sera instauré une fois le diagnostic confirmé.

* Il existe deux types d’anticoagulation possibles, comportant des modalités thérapeutiques différentes (prescrip tion et suivi d’un traitement par anticoagulant et/ou antiagrégant) : 1. Traitement injectable par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux avec relais par un anti-vitamine K (AVK) : - le traitement injectable (par HBPM ou fondaparinux à une posologie adaptée au poids, sans surveillance de l’activité de l’anticoagulant) agit rapidement ; - le traitement oral par AVK doit être initié le plus précocement possible, en association avec le traitement injectable, jusqu’à ce que deux International Normalized Ratio (INR) consécutifs à 24 h d’intervalle soient mesurés entre 2 et 3 (INR cible à 2,5), permettant alors l’arrêt du traitement injectable ; - parmi les AVK commercialisés, la warfarine sera prescrite en priorité. 2. Traitement par anticoagulant oral direct (AOD) (apixaban ou rivaroxaban) : - le traitement oral par AOD agit rapidement, il doit être donné à une posologie fixe sans surveillance de l’activité de l’anticoagulant) en tenant compte des contre-indications (insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft-Gault < 30 ml/mn), instabilité hémodynamique) ; - ces molécules sont prescrites à une posologie dite forte en début de traitement, de durée variable selon la molécule, puis à une posologie d’entretien. * L’héparine non fractionnée (HNF) ne doit être utilisée que chez les patients insuffisants rénaux sévères et chez les patients avec une instabilité hémodynamique (EP à haut risque). Elle doit être accompagnée d’un relais pas AVK initié le plus rapidement possible (voir supra).

* Les EP à risque intermédiaire élevé peuvent être traitées initialement par HBPM, avec un relais par AOD ou AVK une fois l’état du patient stabilisé. * Sachant la faible marge entre bénéfices et risques des traitements anticoagulants, leur prescription impliquera une éducation permettant d’optimiser le maintien de l’efficacité du traitement et d’en limiter le risque hémorragique (expliquer un traitement au patient (adulte/enfant/adolescent)). * En ce qui concerne l’autorisation du lever après le diagnostic d’une MTEV, il existe un consensus en faveur du lever précoce. Le bénéfice de l’alitement des patients ayant une TVP ou une EP n’est pas établi. Ainsi, une heure après l’instauration d’un traitement anticoagulant à dose efficace, le lever est possible, l’alitement n’étant main tenu qu’en cas de choc ou de besoin d’une oxygénothérapie. * Chez le patient avec cancer, les HBPM sont recommandées en 1ère intention pour les 6 premiers mois (les HBPM sont plus efficaces que les AVK sur cette période, et les AVK gênent la prise en charge chirurgicale éventuelle, de même que la chimiothérapie (avec le risque de thrombopénie en cas de chimiothérapie aplasiante)). Les AOD sont en cours d’évaluation sur ce terrain, et ne doivent pas être utilisés en première intention. Après les 6 premiers mois, le traitement anticoagulant doit être poursuivi tant que le cancer est présent, et tant qu’un traitement (chimiothérapie, hormonothérapie) est poursuivi.

7.2. Connaître les indications et contre-indications de la compression élastique (TVP des membres inférieurs) * En cas de TVP symptomatique, proximale ou distale, (associée ou non à une EP), une compression veineuse bas jarret (chaussettes) (classe 3) ou par bandes élastiques (proposés à la phase initiale en cas d’oedème) doit être pres crite pendant au moins 6 mois à visée symptomatique (oedème et douleur du membre). * Attention, la compression est contre-indiquée en cas d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) avec indice de pression systolique (IPS) < 0,6.

7.3. Quelles contraceptions en cas de MTEV ? * Les estrogènes majorent le risque thrombo-embolique veineux : tout traitement par estrogènes en cours au moment de la MTEV est à rechercher et à éviter, notamment sous forme de contraception oestro-progestative. * Chez les patientes traitées par anticoagulants pour une MTEV, une contraception (prescrire une contraception et contraception d’urgence) est indiquée en raison du risque tératogène des AVK au premier trimestre et des AOD, et pour prévenir une grossesse dans un contexte récent de MTEV. * Les alternatives suivantes peuvent être proposées : dispositif intra-utérin (DIU) au cuivre, méthodes progestatives (pilule micro-progestative, progestatif injectable, implant), DIU au levonorgestrel.

7.4. Situations nécessitant une prévention de la MTEV * En post-opératoire ou après un polytraumatisme ou une immobilisation plâtrée, l’indication d’un traitement anticoagulant préventif de MTEV sera discutée en fonction des risques liés aux caractéristiques des patients ainsi qu’au type de chirurgie pratiquée (voir Tableau 1). * En milieu médical, le risque thrombo-embolique veineux est accru en cas de situation médicale aiguë associée à une réduction de mobilité, que ce soit en hospitalisation ou en ambulatoire. * C’est le cas des pathologies suivantes : - accident vasculaire cérébral ischémique ; - insuffisance cardiaque décompensée ; - insuffisance respiratoire décompensée ; - suites d’infarctus du myocarde ;- affection rhumatologique, maladie inflammatoire intestinale, infection, chez un patient présentant une ou plusieurs de ces caractéristiques : > âge > 75 ans ; > cancer ; > antécédent thrombo-embolique ; > obésité; » varices ; » traitement oestroprogestatif ; » insuffisance respiratoire ou cardiaque chronique. * Les traitements suivants peuvent être prescrits : enoxaparine 4000 Ul/j, dalteparine 5000 Ui/j ; fondaparinux 2,5 mg/j ; HNF : 5000 UI x 2/j. * La durée de prescription recommandée est de 7 à 14 jours.

7.5. Surveillance plaquettaire lors des traitements par héparine * Il est recommandé de réaliser un hémogramme avant tout traitement héparinique/HBPM ou par fondaparinux ou le plus tôt possible après l’instauration du traitement. Il est recommandé de réaliser un hémogramme en cas de suspicion clinique de thrombopénie induite par l’héparine (TIH). * Les situations nécessitant une surveillance plaquettaire systématique pendant toute la durée du traitement par HBPM, que l’indication du traitement soit préventive ou curative, sont : - contexte chirurgical ou traumatique (immobilisation plâtrée ...), actuel ou récent (dans les 3 mois) ; - contexte non chirurgical/non traumatique chez des patients à risque : > antécédents d’exposition à l’HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu du risque de TIH (risque de TIH > 0,1 %, voire > 1 %) ; » comorbidité importante, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients. En cas de contexte non chirurgical/non traumatique, chez les sujets sans facteur de risque de TIH, le risque de TIH est estimé inférieur à 0,1 %, et la surveillance plaquettaire n’est pas nécessaire systématiquement.

7.6. Durée du traitement anticoagulant (TVP proximale et EP) * La durée minimale de traitement anticoagulant pour une TVP proximale ou une EP est de 3 mois. * Au-delà de 3 à 6 mois, la décision d’arrêt ou de prolongation du traitement anticoagulant doit tenir compte du risque de récidive thrombo-embolique veineuse à l’arrêt du traitement anticoagulant et du risque hémorra gique si le traitement est poursuivi. Le site de l’événement thrombo-embolique veineux index, et la gravité de l’événement sont également pris en compte, intervenant dans l’estimation de la gravité d’une éventuelle récidive thrombo-embolique veineuse : - en cas de MTEV favorisée par un facteur de risque transitoire majeur, le risque de récidive à l’arrêt du traitement est faible. La durée maximale de traitement est alors de 3-6 mois ; - en cas de MTEV favorisée par un facteur persistant majeur (cancer, SAPL), le risque de récidive à l’arrêt du traitement est élevé. Une durée de traitement non limitée est recommandée ; - en cas de MTEV non favorisée par un facteur transitoire majeur, le risque de récidive à l’arrêt du traitement est modéré. Une durée de traitement de 6 mois ou de durée non limitée devra être discutée. Si un traitement anticoagulant est poursuivi, les options sont les suivantes : AVK, AOD à dose pleine, AOD à dose réduite.

7.7. Complications à long terme de la MTEV * Les complications à long terme de la MTEV sont le syndrome post-thrombotique et l’hypertension pulmonaire chronique post-embolique. * Le syndrome post-thrombotique définit l’ensemble des manifestations cliniques d’insuffisance veineuse chro nique consécutives à une TVP. * Le diagnostic est peu spécifique et l’intensité varie au cours du temps. Après 6 à 12 mois d’anticoagulant pour une TVP proximale, un syndrome post-thrombotique doit être recherché par un examen clinique et le calcul d’un score. * L’hypertension pulmonaire chronique post-embolique est une complication rare qu’il faut évoquer devant une dyspnée persistante à distance d’une EP en l’absence de récidive veineuse thrombo-embolique ou d’autre patho logie.

7.8. Principes de la prise en charge une thrombose veineuse superficielle * Une thrombose veineuse superficielle symptomatique isolée de plus de 5 cm de longueur, située à plus de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale relève d’un traitement par fondaparinux 2,5 mg, à raison d’une injection/jour pendant 45 jours. * Si la thrombose veineuse superficielle est située à moins de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale, un traitement anticoagulant curatif pendant 3 mois est proposé.

FICHE DE SYNTHÈSE * La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) s’exprime cliniquement le plus souvent sous la forme de thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou d’embolie pulmonaire (EP). Il s’agit d’une affec tion fréquente et grave. * L’EP avec état de choc est à haut risque de décès. * Le diagnostic de MTEV est difficile car les signes cliniques sont inconstants et non spécifiques. * La stratégie diagnostique repose sur la probabilité pré-test et l’état clinique du patient (défaillance hémodynamique ou non). * Si la probabilité est non forte, le dosage des D-dimères est indiqué (en connaissant ses limites et en ajustant à l’âge). * Si la probabilité est forte, un examen d’imagerie (un angioscanner thoracique pour l’EP et une écho graphie-Doppler veineuse des membres inférieurs pour la TVP) doit être réalisé. * Un dosage de D-dimères normal (en ajustant sur l’âge et par méthode validée) élimine le diagnostic d’EP ou de TVP uniquement si la probabilité pré-test n’est pas élevée. * Le traitement de la MTEV repose sur l’anticoagulation efficace. La durée du traitement anticoagulant est longue (6 mois voire durée non limitée) en présence de facteurs majeurs persistants (cancer actif, thrombophilie majeure). Dans les autres cas, la durée doit être d’au moins 3-6 mois. La pro longation repose sur une décision individuelle prenant en compte les éventuels autres facteurs favorisants persistants ou transitoires, le risque hémorragique, la gravité initiale, et la décision du patient. * Les complications de la MTEV sont la récidive à l’arrêt du traitement anticoagulant, et le syndrome post-thrombotique ou plus rarement l’hypertension pulmonaire chronique post-embolique.

FICHE DE SYNTHÈSE * L’éducation thérapeutique du patient (ETP), qui fait partie intégrante des soins des maladies chro niques, doit être centrée sur le patient et vise à le rendre acteur de sa maladie. Elle nécessite le consentement du patient et se fait selon 4 étapes : 1. élaboration d’ un diagnostic éducatif individualisé ; 2. définition d’un programme personnalisé d’ETP ; 3. planification et mise en oeuvre des séances d’ETP ; 4. évaluation des acquis à l’issu du programme éducatif. * La non-adhésion thérapeutique est un problème extrêmement fréquent, polymorphe, multifactoriel, et sous-estimé par beaucoup de médecins. Son appréciation et sa prise en charge sont complexes. * Par convention, la non-adhésion au traitement est définie par le fait de prendre moins de 80 % du traitement prescrit, la non-adhésion primaire par le fait de ne jamais commencer un traitement pres crit et la non persistance par le fait d’arrêter le traitement avant la fin de la prescription. * L’automédication peut être « sauvage » (prise de paracétamol de sa propre initiative ou sur conseil d’un proche dans la pharmacie familiale pour des céphalées) ou contrôlée (prise de médicament ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) spécifique dite d’automédication, sans avis médical préalable, mais avec le conseil du pharmacien d’officine). Il existe environ 400 spécialités disponibles en automédication (exemples : vitamines, veinotoniques ou pansements gastriques).