Hématologie

Question 1

hémogramme, ou numération-formule sanguine (NFS),

Answer 1

• dépister, explorer et suivre la plupart des hémopathies tant malignes que non
• indications très nombreuses, examen le plus prescrit en France.
• un échantillon de sang prélevé dans un tube contenant un anticoagulant de type EDTA (acide éthylène diamine tétra-acétique) ou par microméthode au talon chez le nouveau-né ou au bout du doigt chez les patients dont il convient de protéger le capital veineux
• en grande partie automatisé, en utilisant des compteurs de cellules
• info quantitatives et qualitatives sur les cellules sanguines.
  Il comprend :
• la mesure de la concentration en hg;
• l’hématocrite correspondant au volume relatif occupé par les hématies (%) ;
• le nombre des globules rouges
• le volume globulaire moyen (VGM) ;
• la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) (en g/dl) ;
• la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine (TCMH) (en pg/cellule) ;
• la numération des plaquettes (PLT)
• la numération des leucocytes
• la formule leucocytaire (exprimée obligatoirement en valeur absolue pour chaque catégorie de leucocytes).
  La formule leucocytaire est réalisée soit à l’aide de compteurs de cellules (formule automatisée), soit à partir d’une goutte de sang étalée sur une lame (frottis sanguin), séchée puis colorée (May-Grünwald-Giemsa [MGG]) et lue au microscope par un opérateur expérimenté, seule technique permettant l’identification des cellules anormales.

Question 2

Les données de la Numération de la formule sanguine sont à connaitre pour les ECN (Rang A) :

Lignée granuleuse :

Leucocytes = 4 à 10 G/L.
Lymphocytes = 1,5 à 4 G/L.
Monocytes = 0,1 à 1 G/L.
PNN = 1,5 à 7 G/L.
PNE = 0,05 à 0,5 G/L.
PNB = 0,01 à 0,05 G/L.

Lignée érythocytaire :

Hb = 13 à 18 g/dL chez l'homme et 12 à 16 g/dL chez la femme.
Ht = 40 à 49 % chez l'homme et 37 à 48 % chez la femme.
VGM = 80 à 100 fL.
CCMH = 32 à 37 g/dL.
Réticulocytes = Régénératif si > 120/150 G/L.

Lignée mégacaryocytaire :

Plaquettes = 150 à 450 G/L.

On retrouve ici une hyperleucocytose avec blastose sanguine et neutropénie, anémie macrocytaire normochrome, ainsi qu’une thrombopénie.

Question 3

Les indications de l’hémogramme sont

Answer 3

doit être pratiqué devant :
* des signes évoquant une diminution d’une ou de plusieurs lignées sanguines :
– syndrome anémique : triade de l’anémie = pâleur, asthénie, dyspnée, associées possiblement à des palpitations ou une tachycardie, un souffle systolique, des signes d’anoxie
– syndrome hémorragique (pétéchies, ecchymoses, hématomes, hémarthrose, et devant toute hémorragie extériorisée ou non) ;
– syndrome infectieux inexpliqué, persistant, récidivant ou grave ;
* des signes évoquant une augmentation d’une ou de plusieurs lignées sanguines :
– érythrose cutanée dans les polyglobulies ou prurit à l’eau plus spécifique de la maladie de Vaquez ;
– thromboses artérielles ou veineuses (au cours des polyglobulies, des thrombocytémies essentielles) ;
– syndrome tumoral : adénopathies, splénomégalie;
– altération de l’état général : asthénie, anorexie, amaigrissement, fièvre au long cours
– douleurs osseuses, etc. ;certaines situations dans lesquelles un contrôle de la NFS doit ou peut être effectué : – grossesse ; – ictère ; – médecine du travail ; – médecine de dépistage ; – en préopératoire ; – en préthérapeutique ou en suivi.
Un hémogramme doit être pratiqué en urgence devant : * un état de choc ; * une pâleur intense ; * une angine ulcéronécrotique ou résistant aux antibiotiques ; * une fièvre élevée après prise de médicament, surtout après chimiothérapie antimitotique ; * une fièvre résistant aux antibiotiques ; * un purpura pétéchial extensif, des bulles hémorragiques au niveau des muqueuses, des hémorragies rétiniennes au fond d’oeil, un syndrome hémorragique, un purpura fébrile.
Dans tous les cas, l’hémogramme à visée diagnostique doit être pratiqué avant toute théra-
peutique pouvant en modifier les données et l’interprétation (fer, transfusion, etc.).

Question 4

Valeurs normales * Les valeurs normales varient en fonction de l’âge, du sexe et de l’origine ethnique. * Les laboratoires expriment les résultats du patient avec les valeurs normales en fonction de l’âge et du sexe et indiquent au moins une antériorité quand elle existe.
* Les valeurs normales indiquées plus loin sont celles en dehors desquelles une investigation complémentaire doit être entreprise.
* Quelques principes généraux d’interprétation de l’hémogramme peuvent être dégagés : – chaque lignée doit être interprétée quantitativement (quantification des cellules en valeur absolue [unité en G/l pour les leucocytes et plaquettes, T/l pour les érythrocytes], volumes, indices) et qualitativement (anomalies morphologiques, cellules anormales) ;
– les numérations de l’hémogramme sont des mesures de concentration ; la numération
cellulaire tient compte à la fois des cellules et du contenant (plasma).

Question 5

A. Hémoglobine et hématies 1. Hémoglobine
Les valeurs de référence de la concentration de l’hémoglobine (à noter qu’on parle de taux d’hémoglobine, formule validée par l’usage, même si stricto sensu c’est bien une concentration) sont les suivantes : * homme adulte : 13–18 g/dl (ou 130–180 g/l) ; * femme adulte : 12–16 g/dl (ou 120–160 g/l) ;
* nouveau-né : 14–23 g/dl (ou 140–230 g/l).La valeur de l’hémoglobine est élevée de façon physiologique chez le nouveau-né ; elle baisse progressivement et atteint sa valeur minimale chez le nourrisson vers l’âge de 3 mois. Elle est assez stable ensuite (11–14 g/dl) jusqu’à 6 ans, puis augmente très progressivement pour
atteindre les valeurs de l’adulte vers l’âge de 15 ans.

Question 6

Une anémie est définie en pratique par une diminution du taux d’hémoglobine au-dessous de ces valeurs seuil. N’interviennent dans cette définition ni le nombre d’hématies, ni l’hématocrite. Une anémie devra toujours être caractérisée par sa profondeur (taux d’hémoglobine), le volume des hématies (VGM ; normocytaire, microcytaire, macrocytaire), la chromie (CCMH ; normochrome et hypochrome essentiellement), son caractère régénératif ou non, son caractère isolé ou associé à d’autres cytopénies, et son association avec des anomalies de la morphologie des hématies et des autres cellules au frottis sanguin. Tout nouveau diagnostic d’anémie, sauf si microcytaire (voir Item 213, chapitre 3), doit s’accompagner de la numération des réticulocytes, qui ne fait pas partie de l’hémogramme standard et doit être ajoutée à la prescription de la NFS. Les réticulocytes sont des hématies immatures avec encore des capacités de synthèse protéique, qui maturent 24 à 48 heures dans le sang avant de devenir des hématies. Ils ne s’interprètent qu’en parallèle du taux d’hémoglobine et en valeur absolue (en G/l), même si leur quantification est calculée à partir de leur pourcentage par rapport aux hématies totales. Le taux normal de réticulocytes, en l’absence d’anémie, varie de 20 à 100 G/l chez l’adulte et l’enfant (jusqu’à 350 G/l chez le nouveau-né) ; un nombre supérieur à 120 G/l définit le caractère régénératif d’une anémie (voir Item 213, chapitre 3) ; a contrario, un nombre inférieur à 120 G/l définit une anémie non régénérative chez un patient anémique. Néanmoins, cette élévation des réticulocytes peut demander 48 voire 72 heures en situation aiguë. La mesure d’hémoglobine s’exprimant en concentration, il faut se méfier des « fausses anémies » par hémodilution liée à une augmentation de la volémie plasmatique observées dans les situations: * physiologiques chez la femme enceinte, pour qui la limite inférieure de l’hémoglobine est de 10,5 g/dl au 2e trimestre de grossesse ;
* pathologiques lors des hyperprotidémies importantes (par exemple les gammapathies monoclonales), de l’insuffisance cardiaque et de l’hypersplénisme.
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À l’inverse, une hémoconcentration peut augmenter l’hémoglobine (déshydratation, diuré-
tiques) et masquer une anémie, voire induire de « fausses polyglobulies ».

Question 7

2. Volume globulaire moyen (VGM) Le volume globulaire moyen (VGM) est mesuré par les automates ou par le rapport entre l’hématocrite et le nombre d’hématies selon la formule (Ht × 10/nombre d’hématies).
   La valeur normale est de 80 à 100 fL (femtolitres). En pratique, on retient généralement les définitions suivantes : * microcytose : – VGM < 80 fL chez l’adulte ; – VGM < 70 fL chez l’enfant entre 6 mois et 2 ans ; – VGM < 75 fL entre 2 ans et 6 ans ; – VGM < 77 fL entre 6 ans et 12 ans ; – VGM < 78 fL entre 12 ans et 16 ans.
   * macrocytose : – VGM > 100 fL chez l’adulte ; – VGM > 84 fL chez l’enfant entre 6 mois et 2 ans ; – VGM > 84 fL entre 2 ans et 6 ans ; – VGM > 92 fL entre 6 ans et 12 ans ; – VGM > 96 fL entre 12 ans et 16 ans.
   * normocytose : – 80 fL < VGM < 100 fL chez l’adulte ; – 70 < VGM < 84 fL chez l’enfant entre 6 mois et 2 ans ; – 75 < VGM < 84 fL entre 2 ans et 6 ans ; – 77 < VGM < 92 fL entre 6 ans et 12 ans ;
   – 78 < VGM < 96 fL entre 12 ans et 16 ans.Le VGM est élevé à la naissance (100–120 fL). Un VGM < 93 fL à la naissance doit être considéré comme pathologique. Il diminue progressivement en parallèle de la baisse de l’hémoglobine et atteint les valeurs les plus faibles entre 6 mois et 2 ans (70–84 fL), puis augmente progressivement pour atteindre les valeurs de l’adulte vers 12 à 15 ans. Chaque individu a un VGM qui lui est propre (au sein des valeurs normales) et qui reste stable
   tout au long de la vie adulte (baisse ou hausse importante : signe pathologique).

Question 8

3. Concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) La concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) correspond à la concentration moyenne en hémoglobine dans une hématie. On la calcule en divisant la valeur du taux d’hémoglobine par l’hématocrite selon la formule = Hb × 100/Ht).
   La valeur normale quels que soient l’âge et le sexe est comprise entre 32 et 36 g/dl, permettant de définir : * l’hypochromie : CCMH < 32 g/dl ; * la normochromie : entre 32 et 36 (inclus) g/dl ; * l’hyperchromie : CCMH > 36 g/dl. NB : celle-ci est le plus souvent artéfactuelle.
   L’hyperchromie (CCMH > 36 g/dl) évoque en premier lieu une erreur de l’hémogramme automatisé. Le plus souvent, cette erreur est liée 1) à la présence d’une agglutinine froide ou 2) à un plasma lactescent, hémolysé ou très ictérique. Plus rarement, il s’agit d’une « hyperchromie vraie », toujours modérée et qui témoigne alors d’une déshydratation des globules rouges parfois observée dans certaines pathologies comme la sphérocytose héréditaire.

Question 9

4. Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine (TCMH) La teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine (TCMH) correspond à la quantité d’hémoglobine divisée par le nombre d’hématies. Elle se calcule selon la formule concentration en hémoglobine divisée par le nombre d’hématies, soit Hb × 10/nombre d’hématies. Les valeurs normales quels que soient l’âge et le sexe sont de 27 à 32 pg par cellule. C’est un indice érythrocytaire peu utilisé. Il est cependant un excellent signe de carence martiale lorsqu’il est associé à une CCMH < 32 g/dl. À noter que les indices CCMH et TCMH doivent être confrontés à l’aspect érythrocytaire sur le frottis, capable de repérer une anisochromie (hétérogénéité de chromie des hématies) avec une grande fiabilité. L’analyse du frottis va par ailleurs orienter le
   diagnostic et les examens biologiques à prescrire.

Question 10

B. Leucocytes sanguins : numération La numération des leucocytes sanguins varie en fonction de l’âge : * naissance : 10–26 G/l ; * 3 mois : 6–12 G/l ; * 1 an : 6–15 G/l ; * 3 à 6 ans : 6–15 G/l ; * 10 à 12 ans : 4,5–13,5 G/l ; * adulte : 4–10 G/l.
Chez l’adulte, les valeurs sont identiques chez l’homme et la femme.Les valeurs au-delà des valeurs seuil définissent par exemple chez l’adulte : * l’hyperleucocytose : leucocytes > 10 G/l ; * la leucopénie : leucocytes < 4 G/l.
En pratique, la formule leucocytaire exprimée en valeurs absolues définit quelle(s) catégorie(s)
cellulaire(s) est (sont) en excès ou en défaut.

Question 11

Les normes sont les suivantes chez l’adulte (une image de chaque cellule obtenue sur frottis sanguin en May Grümwald Giemsa (MMG) est montrée pour chaque type cellulaire ; fig. 2.1) : * polynucléaires neutrophiles : 1,5–7 G/l ; * polynucléaires éosinophiles : 0,05–0,5 G/l ; * polynucléaires basophiles : 0,01–0,05 G/l ; * lymphocytes : 1,5–4 G/l ;
* monocytes : 0,1–1 G/l.Chez le nouveau-né les valeurs sont plus élevées : * polynucléaires neutrophiles : 6–26 G/l ; * lymphocytes : 2–7 G/l ;
* monocytes : 0,4–3,1 G/l.Au cours des premiers mois de la vie : * la leucocytose totale diminue progressivement, surtout par baisse du nombre des polynucléaires neutrophiles (1–8 G/l de 1 mois à 1 an, puis 1,5–9 G/l jusqu’à 4 ans, puis valeurs se rapprochant de plus en plus de l’adulte) ;
* le nombre des monocytes suit une évolution comparable : 0,2–1,5 G/l jusqu’à 1 an, puis 0,2–1 G/l jusqu’à l’âge adulte ;
* le nombre des lymphocytes reste élevé : 2–10 G/l entre 1 et 4 ans, puis les valeurs se rap-
prochent progressivement de celles de l’adulte vers 10–12 ans.

Question 12

D. Plaquettes sanguines : numération Incluse dans la demande d’un hémogramme, la numération n’a pas besoin d’une prescription spécifique.
Les valeurs sont les suivantes : * valeurs normales : 150–400 G/l ; * thrombopénie : < 150 G/l ; * thrombocytose (hyperplaquettose) : > 450 G/l ; * entre 15 jours et 6 mois, le chiffre de plaquettes peut être compris entre 150–600 G/l.
2
Toute thrombopénie sans manifestation clinique doit faire rechercher systématiquement une fausse thrombopénie par agrégation des plaquettes à l’EDTA.
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L’anticoagulant EDTA provoque chez un patient sur 5000 une agrégation des plaquettes entre elles dans le tube de prélèvement (c’est-à-dire in vitro). Les agrégats sont le plus souvent repérés par les compteurs de cellules, mais les automates sont incapables de compter individuellement les plaquettes au sein des agrégats ; l’automate ne compte que les plaquettes libres, d’où une « fausse thrombopénie ». Malgré l’attention apportée par les biologistes sur ce fait, il faut l’avoir à l’esprit quand on découvre une thrombopénie. Cette fausse thrombopénie ne s’accompagne pas de signes hémorragiques. Un prélèvement de sang sur un autre anticoa-
gulant comme le citrate ou en microméthode permet de faire un décompte plaquettaire réel.

Question 13

Anomalies demandant une prise en charge urgente par un spécialiste : * hémoglobine < 6 g/dl chez l’adulte et l’enfant, ou < 11 g/dl chez le nouveau-né, ou toute anémie mal tolérée (voir Item 213, chapitre 3, pour les critères d’urgence) ;
* hématocrite > 60 % (adulte) ; * neutropénie profonde < 0,5 G/l (et a fortiori < 0,2 G/l = agranulocytose, mais la neutropénie < 0,5 G/l a la même signification) ;
* thrombopénie < 20 G/l, même en l’absence de syndrome hémorragique ;
* hyperleucocytose avec cellules immatures > 20 G/l.

Question 14

A. Anémies (Voir Item 213, au chapitre 3.) En pratique, l’anémie est définie par une diminution de la concentration de l’hémoglobine à l’hémogramme, après avoir éliminé une fausse anémie par hémodilution. Les anémies sont classées en fonction du VGM, de la CCMH, de leur caractère régénératif (lorsque les réticulocytes sont > 120 G/l) ou arégénératif (réticulocytes < 120 G/l) et de leur caractère isolé ou associé à d’autres cytopénies et des anomalies décrites sur le frottis sanguin. Cette définition oublie toutefois l’anémie aiguë hémorragique dans laquelle la perte de sang ne modifie pas au début le rapport entre les cellules et le plasma, et inclut à tort les fausses anémies par hémodilution – par exemple celles de la femme enceinte. Ces situations seront traitées à part. Les anémies microcytaires (VGM < 80 fL chez l’adulte, < 70 fL chez l’enfant) traduisent un trouble de la synthèse de l’hémoglobine. Les plus fréquentes sont les anémies hyposidérémiques par carence martiale. Elles nécessitent une exploration du métabolisme du fer et une recherche étiologique. Les anémies inflammatoires deviennent microcytaires et hypochromes quand elles sont chroniques. Les syndromes thalassémiques ne sont pas rares, souvent asymptomatiques et de découverte fortuite dans leur forme mineure. Les anémies macrocytaires (VGM > 100 fL chez l’adulte, > 95 fL chez l’enfant) évoquent en premier lieu, lorsque non régénératives : * un éthylisme (adulte) ; * un déficit en vitamine B12 ou vitamine B9 ; * des syndromes myélodysplasiques (surtout chez l’adulte), particulièrement chez le sujet âgé ;
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* la prise de certains médicaments (surtout chez l’adulte, parfois chez l’enfant) ; * une insuffisance médullaire (anémie de Fanconi, etc.). D’autres étiologies sont systématiquement recherchées et faciles à éliminer : régénération médullaire (quand les réticulocytes sont augmentés, ils majorent le VGM global du fait de leur taille, 25 % plus importante que les globules rouges), hypothyroïdie (clinique, TSH), hépatopathies autres que l’éthylisme (adulte, enfant), hémopathies malignes. Les anémies normocytaires (VGM compris entre 80 et 100 fL chez l’adulte, entre 70 et 95 fL chez l’enfant) sont distinguées en fonction du contexte clinique et de la numération des réticulocytes : * anémies régénératives (numération des réticulocytes > 120 G/l) : traduisant une régénération médullaire secondaire à une hémolyse ou survenant après hémorragie aiguë ou la phase de réparation d’une anémie centrale (post-chimiothérapie par exemple) ;
* anémies arégénératives (numération des réticulocytes normale ou diminuée) : altération de la moelle osseuse (atteinte centrale), explorées par le myélogramme après avoir éliminé systématiquement certains diagnostics ne justifiant pas ce geste, notamment une insuffisance
rénale, une pathologie thyroïdienne (voir Item 213, chapitre 3).

Question 15

B. Polyglobulies (Voir Item 317, chapitre 6.) Ce sont le taux d’hémoglobine et l’hématocrite qui sont utilisés pour caractériser une polyglobulie, jamais le nombre de globules rouges circulants. On se souviendra que l’hémoglobine est
physiologiquement élevée à la naissance.

Question 16

C. Polynucléoses neutrophiles Chez l’adulte : polynucléaires neutrophiles > 7 G/l.
Les polynucléoses neutrophiles isolées (sans anémie, thrombopénie ou myélémie) sont exceptionnellement liées à une hémopathie. Elles évoquent en premier lieu une infection bactérienne : * généralisées : septicémies ; * ou localisées : angines, dents, autres infections ORL, infections urinaires, biliaires, ostéomyélites, appendicite, etc.
Toutefois, certaines infections ne s’accompagnent pas de polynucléose neutrophile. Ce signe négatif a une bonne valeur d’orientation au cours de la fièvre typhoïde, de la brucellose et de la tuberculose. Les infections virales n’entraînent en général pas de polynucléose neutrophile en dehors d’une surinfection. Les causes physiologiques connues doivent être éliminées comme : * un effort physique ; * la période postprandiale ; * la fin de grossesse, les suites de couches ; * les suites opératoires ; * chez le nouveau-né. Des polynucléoses neutrophiles d’« entraînement », par hyperstimulation de la production médullaire, peuvent être facilement reconnues : hémolyse, traitement par facteur de croissance (G-CSF). Les autres causes pathologiques (adultes, ou adultes et enfants selon les causes) sont les suivantes : * tabagisme ; * maladies inflammatoires ; * nécroses tissulaires (infarctus, pancréatite) ; * cancers ; * lymphomes ; * médicaments (corticoïdes, lithium) ; * néoplasies myéloprolifératives. La leucémie myéloïde chronique (LMC) et la myélofibrose primitive comportent une myélémie associée. La maladie de Vaquez et la thrombocytémie essentielle peuvent s’accompagner d’une polynucléose neutrophile (voir Item 317,
chapitre 6).

Question 17

D. Myélémies La myélémie est le passage dans le sang de formes immatures de la lignée granuleuse normalement présentes dans la moelle : métamyélocytes, myélocytes et, moins souvent, promyélocytes (fig. 2.2). La myélémie est physiologique la première semaine de vie (0–1,5 G/l). Une myélémie significative (supérieure à 2 %) est pathologique. Les principales étiologies des myélémies sont les suivantes : * transitoires : – infections graves (septicémies) ;
– anémies hémolytiques ;– période de « réparation » après une hémorragie ; – régénérations médullaires à la suite d’une chimiothérapie ou d’insuffisance médullaire avec ou sans traitement par des facteurs de croissance ;
* chroniques : – néoplasies myéloprolifératives (LMC, myélofibrose) ; – métastases ostéomédullaires.
L’érythroblastose sanguine (érythroblastémie) correspond au passage dans le sang d’érythroblastes (précurseurs des globules rouges dans la moelle). Elle est également physiologique la première semaine de vie (< 1 G/l) et régresse ensuite totalement.
L’érythromyélémie est l’association d’une myélémie et d’une érythroblastose sanguine.

Question 18

E. Neutropénies Chez l’adulte : polynucléaires neutrophiles < 1,5 G/l.
Le risque d’une neutropénie, quelle qu’en soit l’étiologie, est l’infection (bactérienne et mycosique) ; il est majeur au-dessous de 0,5 G/l (voir Item 296, chapitre 7). Les sujets d’origine africaine (quel que soit l’endroit où ils vivent dans le monde) ont de façon physiologique une valeur normale de polynucléaires neutrophiles (PNN) plus basse, pouvant aller jusqu’à 1 G/l du fait d’une margination accrue des PNN (pool marginal des PNN adhérents aux cellules endothéliales augmenté). Dans le sang, les neutrophiles se répartissent à peu près équitablement entre un secteur marginal et un secteur circulant ; ces deux secteurs s’équilibrent à l’état physiologique (fig. 2.3). La moelle osseuse constitue aussi une réserve importante de neutrophiles, mobilisable en cas de besoin sous l’effet de toxines bactériennes ou d’un traitement par les corticoïdes. Les automates d’hématologie quantifient uniquement le pool circulant des PNN. Le stress, la digestion, l’exercice physique, le tabac, les corticoïdes mobilisent les neutrophiles vers le secteur circulant. Avec un prélèvement non à jeun, les neutrophiles se démarginent (durée d’environ 1 heure 30). Les neutropénies par margination excessive sont isolées, modérées, asymptomatiques et fluctuantes. Les neutropénies isolées et transitoires évoquent en premier une étiologie médicamenteuse ou virale. Dans les neutropénies modérées, la notion d’évolution quantitative à plusieurs hémo-
grammes successifs est importante dans la décision d’explorations complémentaires.Les neutropénies d’aggravation progressive ou associées à d’autres anomalies (macrocytose, anémie) doivent faire évoquer une hémopathie et adresser à un spécialiste. Les principales étiologies des neutropénies sont les suivantes : * médicaments ; * infections : – typhoïde, brucellose : – septicémies graves ; – hépatites virales ;
* hypersplénisme ; * hémopathies malignes ; * autres : – troubles de répartition : – congénitales ; – connectivites ;
– radiations ionisantes.

Question 19

F. Hyperéosinophilies Polynucléaires éosinophiles > 0,5 G/l
(Voir Item 218, chapitre 14.) Les hyperéosinophilies sont rarement la traduction d’une hémopathie. Les deux principales étiologies sont parasitaires et allergiques. Chez le nourrisson prématuré, vers 6 à 8 semaines de vie, une éosinophilie physiologique
transitoire (quelques semaines) est fréquente (1–2 G/l).

Question 20

G. Hyperbasophilies Polynucléaires basophiles > 0,1 G/l.
L’excès de polynucléaires basophiles est souvent rencontré, de façon modérée, lors des états allergiques. Les augmentations importantes accompagnent généralement les néoplasies
myéloprolifératives.

Question 21

H. Hyperlymphocytoses Chez l’adulte : lymphocytes > 4 G/l. 42
Une hyperlymphocytose vraie se définit par une augmentation du nombre absolu de lymphocytes sanguins. Le terme d’« inversion de formule leucocytaire » est sans signification précise et doit être banni. Les causes d’hyperlymphocytose sont très différentes en fonction de l’âge et de la morphologie des cellules lymphocytaires. L’hyperlymphocytose est affirmée par un nombre de lymphocytes sanguins supérieur à la normale. Chez l’enfant, cette normale est variable en fonction de l’âge : * 0–1 mois : 2,0–17,0 G/l ; * 6 mois : 4,0–13,5 G/l ; * 1 an : 4,0–10,5 G/l ; * 1–4 ans : 2,5–8 G/l ; * 5–9 ans : 1,5–6,5 G/l. Les hyperlymphocytoses : * chez l’enfant, sont le plus souvent réactionnelles à une infection et bénignes : coqueluche, viroses ;
* chez l’adolescent, sont parfois accompagnées ou accompagnent un syndrome mononucléosique (voir Item 217, chapitre 12) ;
* chez l’adulte, surtout après 40 ans, évoquent en premier lieu un syndrome lymphoprolifératif, ensemble de maladies comportant une hyperlymphocytose, liées à la prolifération clonale de cellules lymphocytaires dans la moelle osseuse et secondairement dans le sang et les organes lymphoïdes (ganglions, rate). La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est plus fréquente que les phases leucémisées des lymphomes.
Toute hyperlymphocytose chronique de l’adulte – c’est-à-dire persistant ou augmentant après un contrôle effectué 6 à 8 semaines plus tard – nécessite la réalisation d’un immunophénotypage des lymphocytes sanguins. C’est un examen essentiel pour affirmer une LLC ou orienter
vers l’un des autres syndromes lymphoprolifératifs.

Question 22

I. Lymphopénies Chez l’adulte : lymphocytes < 1,5 G/l.La recherche d’une étiologie doit être systématique lorsque leur nombre est inférieur à 1 G/l. Les étiologies les plus fréquentes sont les suivantes : * infections virales (tous les types de virus, incluant celui de l’immunodéficience humaine), parfois bactériennes (signe de gravité) ;
* lymphomes ; * cancers, radiothérapies, chimiothérapies et traitements immunosuppresseurs ; * corticothérapie ; * déficits immunitaires primitifs ; * maladies auto-immunes (lupus) ; * insuffisance rénale chronique ;
* rares formes idiopathiques.

Question 23

J. Hypermonocytoses Monocytes > 1 G/l.
On distingue : * les monocytoses transitoires, généralement réactionnelles à des pathologies infectieuses ou inflammatoires ;
* les monocytoses chroniques, généralement liées à une hémopathie maligne qu’il convient d’explorer en milieu spécialisé.
Les principales étiologies sont les suivantes : * monocytoses réactionnelles : – bactériennes : tuberculose, brucellose, endocardites, typhoïde ; – parasitaires : paludisme, leishmaniose ; – cancers ; – inflammation ; – nécrose tissulaire ; – phase de réparation d’une agranulocytose ;
* monocytoses primitives : – leucémie myélomonocytaire chronique chez les sujets âgés ; – leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) chez l’enfant ;
– leucémie aiguë monoblastique.

Question 24

K. Thrombopénies Plaquettes < 150 G/l.
(Voir Item 214, chapitre 15.) Il faut penser à éliminer la fausse thrombopénie à l’EDTA (voir plus haut).
La démarche étiologique diffère selon qu’il s’agit d’un nouveau-né, d’un enfant ou d’un adulte.Une thrombopénie peut être de découverte systématique ou révélée par un syndrome hémorragique. Il s’agit typiquement d’un purpura cutanéomuqueux, pétéchial et diffus parfois associé à des hématomes spontanés. Le risque hémorragique est variable : * il n’y a pas de risque hémorragique spontané tant que les plaquettes sont > 50 G/l, sauf thrombopathie associée (par exemple dans l’insuffisance rénale ou après la prise de certains médicaments) ;
* le risque hémorragique spontané d’une thrombopénie existe et est grave (mortalité d’environ 5 %).
Le myélogramme a son intérêt dans l’exploration d’une thrombopénie (voir Item 214, chapitre 15, pour ses indications) : * quand la thrombopénie est isolée et sans cause évidente, le myélogramme permet d’orienter vers l’origine : – centrale (mégacaryocytes absents ou dysmorphiques, voire présence de cellules anormales dans la moelle osseuse) ;
– périphérique (moelle riche en mégacaryocytes normaux, pas de cellules anormales dans la moelle osseuse) ;
* quand la thrombopénie n’est pas isolée, il s’agit d’une bi- ou d’une pancytopénie, pour laquelle le myélogramme est souvent nécessaire.
Des précautions doivent être prises chez les patients thrombopéniques. 44
Les gestes à éviter ou à encadrer de précautions (transfusion de plaquettes par exemple en cas de thrombopénie centrale), surtout en cas de thrombopénie inférieure à 50 G/l, sont les suivants : * injection intramusculaire ; * biopsie percutanée ; * toute intervention chirurgicale (y compris avulsion dentaire) ; * ponction lombaire ; * ponction pleurale ou péricardique ;
* sports traumatisants.

Question 25

L. Hyperplaquettoses ou thrombocytoses Plaquettes > 400 G/l. En pratique, on explore les hyperplaquettoses > 450 G/l. Elles comportent un risque thrombotique et un risque hémorragique (observé surtout quand la numération plaquettaire, paradoxalement, est très élevée, > 1500 G/l). Elles sont réactionnelles (taux généralement < 800 G/l) à : * un stress : chirurgie, accouchement, etc. ; * un syndrome inflammatoire ; * une carence martiale ; * une splénectomie.Plus rarement, la thrombocytose correspond à l'une des néoplasies myéloprolifératives : thrombocytémie essentielle, maladie de Vaquez, leucémie myéloïde chronique, myélofibrose primitive (voir Item 317, chapitre 6).

Question 26

A. Définition A Les agranulocytoses médicamenteuses représentent un accident hématologique iatrogénique fréquent (2,4 % des accidents iatrogéniques), dont le pronostic reste mauvais, avec 5 % de décès, même si la prise en charge est précoce et adaptée. L'agranulocytose est théoriquement définie par l'absence totale des polynucléaires neutrophiles (PNN) du sang circulant. En pratique, l'agranulocytose est définie par une neutropénie profonde de grade IV (< 0,5 G/l). Le risque majeur d'une agranulocytose, quel qu'en soit le mécanisme, est infectieux.

Question 27

B. Physiopathologie B Il existe deux grands types d'agranulocytose médicamenteuse. 1. Origine centrale liée à un mécanisme de toxicité médullaire Dans le cas des agranulocytoses secondaires à une altération de la production médullaire des polynucléaires neutrophiles par un mécanisme toxique, le médicament induit une hypoplasie puis une aplasie de chacune des lignées myéloïdes (ralentissement et arrêt de croissance des progéniteurs, disparition des précurseurs), qui débute parfois plus sélectivement par la lignée granulocytaire, et aboutit finalement à une pancytopénie. Il s'agit du mécanisme le plus fréquent, et en général attendu, apparaissant dans les jours suivant l'administration d'une chimiothérapie cytotoxique. La profondeur de l'aplasie postchimiothérapique (nadir) dépend de plusieurs facteurs : la nature et la dose de la chimiothérapie elle-même, l'âge, les thérapeutiques antérieures, la maladie causale et son statut (rémission ou non). Beaucoup plus rarement, certaines agranulocytoses médicamenteuses (pour certains psychotropes notamment) ont une survenue du même type mais non prévisible : elles ne manifestent aucune tendance à la régression spontanée. 2. Origine périphérique liée à un mécanisme immunoallergique Les agranulocytoses aiguës médicamenteuses, d'origine périphérique immunoallergique, intéressent uniquement la lignée granulocytaire. Les lignées érythrocytaire et plaquettaire sont normales, l'agranulocytose est isolée. La toxicité est indépendante de la dose administrée, mais nécessite un contact « sensibilisant » avec le médicament : soit un traitement sur une période de plusieurs jours, soit un contact préalable (parfois lointain, de plusieurs années), suivi de la réintroduction du médicament. Le mécanisme « haptène-carrier » en est un modèle classique (il y en a d'autres) : le médicament n'est pas immunogène par lui-même, mais ledevient (haptène) s'il se couple à une protéine plasmatique (carrier) ou se fixe à une protéine de la membrane du granulocyte, induisant l'apparition d'anticorps anti-« médicament + protéine8 ». Ces anticorps se fixent sur le complexe médicament + protéine (directement sur la membrane ou indirectement, d'abord dans le plasma, puis le complexe antigène-anticorps se fixe sur la membrane du polynucléaire neutrophile) et activent le complément, produisant une disparition rapide (en quelques heures) des polynucléaires neutrophiles du sang périphérique. Ce type d'agranulocytose est aigu et brutal. Il est plus rare aujourd'hui, depuis l'éviction des dérivés du pyramidon et de la phénylbutazone. Du fait de leur faible incidence (de l'ordre de 2 à 16 cas pour un million par an), le risque d'agranulocytose est généralement méconnu par les essais thérapeutiques prémarketing et il est nécessaire d'y penser devant l'introduction de toute nouvelle classe thérapeutique ou la modification substantielle d'un médicament anté- rieurement considéré comme « non suspect ».

Question 28

II. Diagnostic positif A Le diagnostic positif (agranulocytose) repose sur l'hémogramme (PNN < 0,5 G/l) et le dia- gnostic étiologique (origine médicamenteuse) sur l'interrogatoire et le myélogramme.

Question 29

1. Circonstances de découverte La découverte d'une agranulocytose peut être : * fortuite, à l'occasion d'un hémogramme systématique ; * à l'occasion d'un hémogramme de surveillance d'un traitement connu pour donner des agranulocytoses immunoallergiques (antithyroïdiens de synthèse, etc.) ou d'une chimiothérapie ; * à l'occasion d'un syndrome infectieux. L'agranulocytose aiguë médicamenteuse (immunoallergique) est essentiellement observée chez l'adulte, avec une prédominance féminine. La population cellulaire cible du mécanisme immunologique peut être plus ou moins avancée dans l'hématopoïèse, ce qui explique un délai de recouvrement variable. L'agranulocytose par toxicité élective ou prédominante pour les granuleux est moins connue. Elle est souvent d'apparition progressive, dose et temps-dépendante. Certains médicaments comme les phénothiaziques, les sels d'or, les antithyroïdiens de synthèse, les dérivés du chloramphénicol, dont l'utilisation réapparaît, et les antihistaminiques de type 2 (anti-ulcéreux efficaces désormais très peu utilisés) justifient ainsi une surveillance particulière (surveillance des hémogrammes et éducation du patient avec ordonnance d'hémogramme à réaliser en urgence en cas de fièvre). L'agranulocytose dans le cadre d'une aplasie médullaire post-chimiothérapie est habituellement prévisible et attendue ; elle est dépistée par des contrôles systématiques de l'hémogramme. À la symptomatologie infectieuse peuvent se surajouter, à des degrés variables, un syndrome anémique et des signes hémorragiques cutanéomuqueux, traduisant l'atteinte asso- ciée des lignées érythrocytaire et plaquettaire.

Question 30

2. Tableau infectieux Le tableau infectieux est souvent d'installation brutale quel que soit le mécanisme. En effet, le risque infectieux est fonction de la profondeur de la neutropénie et majeur en dessous de 0,5 G/l. Dans les formes toxiques, la neutropénie est d'installation plus progressive, tandis que les formes immunoallergiques sont brutales. Au cours d'une agranulocytose ou d'une aplasie, la fièvre est définie par température ≥ 38,3 °C une fois ou ≥ 38 °C à deux reprises à au moins 1 heure d'intervalle. La présentation clinique est souvent pauvre, la fièvre pouvant être le seul symptôme. L'infection peut aussi être bien localisée (cutanée, ORL, pneumologique, etc.) ou généralisée (bactériémie) avec ou sans signes de gravité. Les localisations cutanée, pulmonaire et périnéale sont un critère de gravité. Il faut bien examiner le périnée de tout patient en agranulocytose ou aplasie fébrile. Le tableau clinique peut également comporter des lésions ulcéronécrotiques au niveau des muqueuses, qui sont en relation directe avec le déficit en PNN. Ces lésions sont hyperalgiques, creusantes, susceptibles de se surinfecter, et prédominent au niveau de la cavité buccale (« angine ulcéronécrotique », extrêmement évocatrice), mais elles peuvent intéresser toutes les muqueuses. Il peut également s'agir d'un tableau infectieux résistant à une antibiothérapie de première intention bien conduite. Néanmoins, l'absence de foyer infectieux local est habituelle à la phase initiale, le profond déficit en PNN ne permettant pas la formation de pus. On distingue trois tableaux cliniques : les fièvres cliniquement documentées (signes cliniques et/ou radiologiques sans documentation microbiologique) dans 10 % des cas, les fièvres microbiologiquement documentées (documentation microbiologique qu'il y ait ou non un foyer) dans 30 % des cas, et les fièvres d'origine inconnue (pas de documentation ni clinique, ni microbiologique) dans 60 % des cas.

Question 31

B. Diagnostic biologique 1. Hémogramme Dans les agranulocytoses vraies, le nombre des PNN est inférieur à 0,2 G/l et parfois égal à zéro. La neutropénie est sévère (risque infectieux majeur) au-dessous de 0,5 G/l (neutropénie de grade IV), si bien qu'on parle d'agranulocytose en dessous de 0,5 G/l (définition). Pour rappel, la neutropénie est définie par un nombre de PNN < 1,5 G/l. Les autres paramètres de l'hémogramme sont indispensables au diagnostic : * dans l'agranulocytose de mécanisme toxique, la leucopénie est nette, avec agranulocytose plus ou moins totale, et l'examen du frottis sanguin au microscope ne retrouve pas de cellules anormales. Lorsque la cause est une chimiothérapie anticancéreuse, il s'y associe de façon constante une anémie et une thrombopénie dont la profondeur est variable et peut être majeure (pancytopénie plus ou moins sévère) ; * dans l'agranulocytose de mécanisme immunoallergique, la leucopénie est fréquente, avec agranulocytose souvent complète (0 G/l de PNN), persistance des autres populations leucocytaires circulantes sur la formule leucocytaire (lymphopénie fréquemment associée), et absence de cellules anormales (blastes, cellules lymphomateuses). La neutropénie est habi- tuellement isolée, sans anémie ni thrombopénie.

Question 32

2. Myélogramme Un myélogramme est indispensable devant toute agranulocytose, sauf si celle-ci est secondaire à l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse et qu'elle survient dans les délais attendus. Le myélogramme a un rôle à la fois diagnostique, en confirmant l'atteinte de la lignée granuleuse ; pronostique, en évaluant le début de la régénération de cette lignée, notamment la présence de précurseurs avancés dans la maturation comme les promyélocytes ; et étiologique, en éliminant les diagnostics différentiels. Dans le cas d'une agranulocytose médicamenteuse,les frottis médullaires sont de richesse diminuée, liée à la disparition totale ou partielle de la lignée granuleuse, avec respect des mégacaryocytes, des érythroblastes, des lymphocytes et des plasmocytes, dont les pourcentages apparaissent augmentés en valeur relative. La lignée granuleuse peut présenter deux aspects, le myélogramme n'étant qu'un « instantané » pris à un moment donné : * soit l'absence totale des cellules de la lignée granuleuse ; * soit la présence des précurseurs les plus immatures (myéloblastes et promyélocytes) en nombre variable avec absence des éléments plus matures. Cet aspect de début de régénération de la lignée granuleuse, correspondant au classique « blocage de maturation » au stade de promyélocyte, permet d'évoquer un début de reprise de la granulopoïèse, et donc la possible réapparition de neutrophiles matures dans les jours à venir (fig. 7.1). Les promyélocytes dans ces agranulocytoses sont bien sûr normaux, sans corps ni fagots d'Auer, ce qui écarte l'éventualité d'une leucémie aiguë promyélocytaire.La surveillance de l'hémogramme et de la formule leucocytaire est également très utile, la présence d'une monocytose sanguine ayant un grand intérêt pronostique, puisqu'elle va précéder de 48 heures environ la réapparition des PNN dans le sang. En présence d'une pancytopénie sans diagnostic étiologique établi par l'anamnèse et le myélogramme, il faut réaliser une biopsie ostéomédullaire (BOM). La réalisation d'une BOM nécessite un bilan d'hémostase préalable et un taux de plaquettes ≥ 50 G/l (au besoin après transfusion). Dans le cas d'une agranulocytose isolée, le diagnostic étiologique est dans la grande majorité des cas posé par l'anamnèse et le myélogramme ; la nécessité de recours à la BOM est excep- tionnelle dans ce cas.

Question 33

C. Enquête étiologique en cas d'agranulocytose aiguë médicamenteuse * L'identification du médicament responsable repose sur l'interrogatoire du malade et de son entourage et la discussion avec le centre de pharmacovigilance.* De très nombreux médicaments peuvent être mis en cause : antithyroïdiens de synthèse, psychotropes, anticonvulsivants, anti-inflammatoires, antibiotiques, antidiabétiques, antidiurétiques, médicaments à tropisme cardiovasculaire, etc. (voir encadré). * Tout médicament nouveau est potentiellement dangereux. * En cas d'agranulocytose immunoallergique liée à un nouveau médicament ou à un médicament non connu jusque-là pour en être pourvoyeur, il faut le déclarer à un centre de pharmacovigilance. * Les critères d'imputabilité sont établis par les centres de pharmacovigilance, auxquels ces accidents doivent impérativement être déclarés. Plusieurs examens biologiques sont proposés, incluant : – la culture des progéniteurs médullaires en présence et en l'absence de sérum du patient et du médicament en cause ; – la recherche d'anticorps antigranulocytes par immunofluorescence ; – la recherche d'anticorps antigranulocytes par des techniques immuno-enzymatiques. Aucun de ces tests n'est parfait, ni simple à réaliser, ni utilisé en pratique quotidienne.

Question 34

Principaux médicaments associés à des agranulocytoses immunoallergiques 126 * Clozapine * Défériprone * Antibiotiques : carbimazole, dapsone, pénicilline G à fortes doses * Antithyroïdiens * Autres : diprydone, ticlopidine, procaïnamide, rituximab, sulfasalazine

Question 35

III. Diagnostic différentiel En cas d'agranulocytose isolée (autres lignées normales) et aiguë, le diagnostic différentiel d'une agranulocytose aiguë médicamenteuse ne se pose guère ; il s'agit en effet de l'étiologie prédominante d'agranulocytose acquise et isolée de l'adulte. La situation n'est difficile que si le syndrome septique se complique d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), ce qui est exceptionnel. Dans tous les cas, les rares leucémies aiguës ou syndromes myélodysplasiques révélés par une agranulocytose sont diagnostiqués par le myélogramme. Les neutropénies secondaires à un grand nombre d'infections virales n'atteignent en général pas le stade d'agranulocytose. Il est exceptionnel d'être confronté au problème d'une agranulocytose conséquence et non cause d'une infection bactérienne sévère. Devant une neutropénie ancienne, stable et sans complication infectieuse, chez des sujets africains, il faut évoquer une neutropénie ethnique. Parfois profondes, il est exceptionnel que celles-ci atteignent un seuil < 0,5 G/l. Le mécanisme est un excès de margination des PNN aux cellules endothéliales. Il faut réaliser une BOM en l'absence de diagnostic établi par l'anamnèse et le myélogramme.

Question 36

Principales étiologies des neutropénies Causes hématologiques * Envahissement médullaire par une hémopathie (leucémie aiguë, lymphomes et syndromes lymphoprolifératifs, myélome) ou un cancer solide * Syndrome myélodysplasique * Aplasie médullaire idiopathique * Myélofibrose Causes non hématologiques * Médicamenteuse (toxique ou immunoallergique) * Infectieuse : bactérienne (typhoïde, brucellose, bactériémies, etc.), virales (VIH, hépatites, rougeole, grippe, etc.), parasitaire (paludisme, leishmaniose, etc.) * Dysimmunitaire (lupus, syndrome de Gougerot-Sjögren, syndrome de Felty, etc.) * Syndrome d'activation macrophagique * Séquestration splénique * Maladie de surcharge (maladie de Gaucher) * Excès de margination (neutropénie ethnique) et non ethnique ? * Congénitales ?

Question 37

IV. Traitement et évolution 127 A. Agranulocytose dans le cadre d'une aplasie médullaire post-chimiothérapique B La durée de l'agranulocytose est très variable, de quelques jours à plusieurs semaines, dépendant de l'intensité de la chimiothérapie délivrée. Les chimiothérapies pour tumeur d'organe solide, lymphome, myélome, autogreffe de cellules hématopoïétiques entraînent des aplasie courtes (< 7 jours) et peu profondes. Le risque infectieux est uniquement bactérien. Les chimiothérapies de type induction de leucémie aiguë, certaines consolidations de leucémie aiguë myéloïde, aplasie post-allogreffe de cellules hématopoïétiques entraînent des aplasies longues (> 7 jours) et profondes. Au risque bactérien s'ajoute alors dans un second temps le risque fongique. Des facteurs de croissance hématopoïétiques de type G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) sont parfois prescrits : * en prophylaxie primaire ou secondaire en fonction du risque attendu de neutropénie fébrile ; * en curatif au moment de la neutropénie fébrile pour en diminuer la durée (prescription hors AMM).

Question 38

B. Agranulocytose dans le cadre d'une aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle A Le médicament présumé responsable doit être immédiatement et définitivement arrêté. En l'absence de restauration hématopoïétique spontanée, le traitement est celui des aplasies médullaires graves.

Question 39

C. Agranulocytose aiguë médicamenteuse A Le médicament présumé responsable (voir encadré) doit être immédiatement et définitivement arrêté. À l'arrêt du médicament en cause, l'ascension du chiffre des PNN au-delà de 0,5 G/l – limite suffisante pour contrôler une infection bactérienne avec l'aide de l'antibiothérapie appropriée – se produit d'ordinaire en un délai de 8 à 10 jours et la normalisation est ensuite rapide, parfois précédée par une monocytose puis une myélémie et une polynucléose neutrophile transitoire dite « de rebond ». L'intérêt de recourir au facteur de croissance granulocytaire G-CSF pour réduire la période d'agranulocytose est controversé. Il n'y a pas d'indication à la transfusion de concentrés granulocytaires. Le malade doit se voir remettre un certificat relatant l'accident intervenu et proscrivant définitivement le médicament responsable ainsi que les molécules ayant le même principe actif, à produire devant tout nouveau prescripteur. Toute réintroduction du médicament responsable entraîne un risque de récidive de l'agranulocytose, ce qui justifie l'éviction définitive du médicament présumé responsable. La mortalité par choc septique avant la correction de l'agranulocytose reste un risque, mais elle est devenue rare depuis les progrès de la réanimation hématologique.

Question 40

V. Prise en charge d'une agranulocytose fébrile 128 Il s'agit d'une urgence thérapeutique imposant une hospitalisation immédiate, avec la mise en oeuvre de toutes les mesures d'asepsie appropriées (dont l'hospitalisation en chambre seule). A Cette attitude peut être modulée en cas de neutropénie post-chimiothérapie de faible risque (durée < 7 jours), en l'absence de critères de gravité et si une surveillance à domicile est possible. Le problème infectieux immédiat est bactérien, dominé par le risque de choc septique (fièvre, tachycardie, marbrures, signes de défaillance multiviscérale, hypotension artérielle nécessitant des amines), en particulier en cas de bactériémie à bacille à Gram négatif. Le traitement de l'état septique nécessite la pose d'une voie veineuse, la restauration de l'état hémodynamique, l'oxygénation et la mise en place immédiate d'une antibiothérapie à large spectre. L'arrêt du médicament en cause ou présumé est indispensable pour les agranulocytoses immunoallergiques. Après deux séries d'hémocultures différentielles (sur veine périphérique et sur chambre implantable ou cathéter central s'il y en a un), éventuellement associées à d'autres prélèvements bactériologiques orientés par la clinique et à une radiographie thoracique, une antibiothérapie empirique par voie veineuse doit être instaurée en urgence sans attendre les résultats des prélèvements. L'antibiothérapie de première ligne doit cibler en priorité les germes les plus dangereux, c'està-dire les bacilles à Gram négatif (Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas). En l'absence d'antécédents infectieux à des bactéries multirésistantes (BMR) et de voyages en pays à forte endémie de BMR, une monothérapie par bêta-lactamine antipyocyanique (céphalosporine anti-Pseudomonas ou pénicilline anti-Pseudomonas) est débutée. Un anti-cocci Gram positif type vancomycine n'est débuté qu'en cas de suspicion d'infection de cathéter, d'infection cutanée ou de signes de gravité hémodynamique ou respiratoire. Un aminoside n'est débuté qu'en cas d'instabilité hémodynamique. En cas d'antécédent infectieux de BMR, ou de voyageen pays à forte endémie de BMR, l'antibiothérapie empirique initiale doit aussi cibler cette BMR. En cas de positivité des hémocultures, il faut adapter l'antibiothérapie à l'antibiogramme. La conjonction de la sortie d'agranulocytose (neutrophiles > 0,5 G/l) et d'une apyrexie stable permet l'arrêt de l'antibiothérapie en l'absence de documentation. En cas de documentation, le patient doit recevoir la durée de traitement qu'aurait reçu un patient non neutropénique. Chez les patients présentant une agranulocytose de longue durée (induction de leucémie aiguë, certaines consolidations de leucémie aiguë myéloïde, aplasie post-allogreffe de cellules hématopoïétiques), le risque infectieux fongique (candidoses, aspergillose invasive) se surajoute au risque bactérien après 7 jours. Une hospitalisation en chambre ventilée par un air stérile (pression positive ou flux luminaire) dès l'installation des cytopénies permet de minimiser le risque d'aspergillose invasive ultérieure. En cas d'agranulocytose aiguë médicamenteuse ou d'aplasie médullaire après chimiothérapie pour tumeur solide, lymphome, myélome ou autogreffe de cellules hématopoïétiques, la restauration d'un nombre de neutrophiles supérieur à 0,5 G/l excède rarement une dizaine de jours et le risque de survenue dans un second temps d'infection fongique invasive (candidose, aspergillose) est moindre. Dans le cadre des aplasies post-chimiothérapie dont la durée attendue est < 7 jours, une prise en charge ambulatoire par antibiotiques oraux peut être envisagée en l'absence de signes de gravité et sous certaines conditions.

Question 41

Prise en charge initiale et durant les premiers jours d'un malade présentant une agranulocytose médicamenteuse fébrile 129 * Hospitalisation immédiate dès la constatation de l'hyperthermie, prise d'une voie veineuse. * Réalisation de deux paires d'hémocultures à une demi-heure ou une heure d'intervalle. * Radiographie de thorax. * Éventuellement, autres prélèvements orientés par la clinique. * Mono-antibiothérapie empirique par voie veineuse par β-lactamine active vis-à-vis du Pseudomonas (uréidopénicilline, céphalosporine de troisième ou quatrième génération, carbapénème) en urgence sans attendre les résultats des prélèvements. * En cas de défaillance hémodynamique : trithérapie par β-lactamine anti-Pseudomonas, aminoside et glycopeptide (vancomycine). * L'antibiothérapie initiale doit tenir compte des antécédents infectieux (colonisation et infection) du patient ainsi que de la notion de voyages en zone d'endémie de BMR. * La persistance d'une fièvre isolée (sans nouveau signe clinique et sans signes de gravité) n'est pas un critère pour escalader l'antibiothérapie. * En revanche, en cas d'aplasie de haut risque (longue > 7 jours et profonde < 0,1 G/l), le risque ultérieur est fongique.

Question 42

Les leucémies aiguës (LA) definition epidemio et classification

Answer 42

- constituent un ensemble d'hémopathies malignes caractérisées par l'expansion clonale dans la moelle osseuse de cellules hématopoïétiques immatures bloquées à un stade précoce de leur différenciation : les blastes. Il s'agit d'une affection rare (4500 cas en France en 2018), dont on distingue deux grandes catégories : * les leucémies aiguës myéloblastiques ou myéloïdes (LAM), dont la fréquence augmente avec l'âge (âge médian au diagnostic de 70 ans) ; elles représentent environ 3500 cas par an en France ; * les leucémies aiguës lymphoblastiques ou lymphoïdes (LAL), avec deux pics d'incidence : chez l'enfant de moins de 15 ans ; puis chez l'adulte au-delà de 50 ans (âge médian au diagnostic de 18 ans) ; la LAL représente 1/3 des cancers de l'enfant et environ 1000 cas par an en France. On décrit des LAL de la lignée des lymphocytes B (LAL-B) et de celle des lymphocytes T (LAL-T).

Question 43

Bilan devant une leucémie aiguë :

Answer 43

Bilan de coagulation : TP, TCA, Fibrinogène, PDF (CIVD). Bilan métabolique : Urée, Créatinine, Acide urique, Ionogramme, Bilan phosphocalcique, LDH (Syndrome de Lyse). Groupe sanguin : Groupe ABO, Phénotype étendu, Rhésus, RAI (pré-transfusionnel). Autres : B-HCG (chez la femme en âge de procrée), sérologie VIH, VHA, VHB, VHC (bilan avant immunodépression), Typage HLA (pour les patients susceptibles de recevoir une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques), Echographie cardiaque (bilan préthérapeutique (anthracyclines)), Ponction lombaire (après avis spécialisé).

Question 44

LAM 3 = LAM Promélyocytaire !

Answer 44

- Translocation (15;17) : gène de fusion récepteur α de l’acide rétinoique (RARα) et PML - Présentation pancytopénie, peu de blastes périphériques - Corps d’Auer groupés en fagot au myélogramme - CIVD très fréquemment associée +++ - Urgence thérapeutique : acide tout‐trans‐rétinoique (ATRA) et arsenic - Bon pronostic (80% de survie sans rechute à 5 ans) Ci-dessous, un myelogramme avec présence de Fagot d'Auer dans les 2 cellules blastiques les plus basses situées de l'image (agglomérat de " bâtonnets azurophiles appelés « corps d'Auer ») :

Question 45

LA pricnipes diagno et TTT

Answer 45

- Le diagnostic et le pronostic reposent sur l'examen morphologique du tissu d'origine, la moelle osseuse, et sur une caractérisation immunophénotypique, cytogénétique et moléculaire des blastes. - TTT repose sur les chimiothérapies, plus ou moins intensives selon l'âge et les comorbidités, les thérapies ciblées et la greffe de cellules souches hématopoïétiques pour la moitié des patients qui ont moins de 70 ans.

Question 46

I. Facteurs étiologiques LAM

Answer 46

- inconnus dans la majorité des cas. Certains facteurs exposent à un risque accru de LAM : * ATCD d'exposition à une chimiothérapie anticancéreuse, tels que les agents alkylants (délai de 5 ans environ) et les inhibiteurs de topo-isomérase II (délai < à 2 ans) ; * ATCD d'exposition à des radiations ionisantes, à visée anticancéreuse (radioTT) ou dans le cadre d'exposition pro ; * ATCD d'exposition à des toxiques, tels que les hydrocarbures benzéniques (carrosserie, pétrochimie, tabac, etc.) ; * anomalies génétiques : anomalies chromosomiques constitutionnelles (trisomie 21, maladie de Fanconi), mutations géniques constitutionnelles devant être évoquées en cas d'ATCD familiaux d'hémopathies voire d'ATCD familiaux de cancer ou de cytopénies inexpliquées (GATA2, DDX41, etc.) ; * évolution d'un syndrome myéloprolifératif chronique (LMC, polyglobulie de Vaquez, myélofibrose primitive, thrombocytémie essentielle) ou d'un syndrome myélodysplasique

Question 47

Certains facteurs exposent à un risque accru de LAL

Answer 47

- Certaines des anomalies génétiques constitutionnelles, des ATCD d'exposition à des toxiques tels que pesticides et solvants, l'évolution d'une leucémie myéloïde chronique (à la différence des autres syndromes myéloprolifératifs chroniques), et enfin des agents viraux (virus d'Epstein-Barr, HTLV1 et VIH) qui exposent à des sous-types rares de LAL.

Question 48

II. Signes cliniques LA

Answer 48

- résultent de l'envahissement de la MO par les blastes, empêchant celle-ci d'assurer sa fonction d'organe hématopoïétique, ce qui entraîne une insuffisance médullaire. - La prolifération des blastes peut se faire au sein des autres organes et entraîner un syndrome tumoral. La présentation est variable, allant de tableaux cliniques peu symptomatiques à des tableaux d'emblée graves nécessitant une hospitalisation en urgence en milieu spécialisé.

Question 49

LA Insuffisance médullaire presentation

Answer 49

* un syndrome anémique, d'installation rapide et de ce fait souvent mal tolérée ; * un syndrome hémorragique par anomalie de l'hémostase primaire, secondaire à la thrombopénie : saignements cutanéomuqueux, purpura, hémorragies extériorisées. Ce mécanisme peut être aggravé par un trouble de la coagulation acquis, secondaire à la maladie : la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ; * un syndrome infectieux en rapport avec la neutropénie : fièvre, angine ulcéronécrotique, pneumopathie, etc. La clinique est volontiers pauvre. Tous ces signes d'appel justifient la réalisation d'un hémogramme.

Question 50

B. Syndrome tumoral LA presentation

Answer 50

* Envahissement d'organes lymphoïdes : adénopathies et splénomégalie (LAM et LAL), parfois syndrome cave supérieur (LAL-T). * Envahissement d'autres organes : – hépatomégalie (LAM et LAL) ; – hypertrophie gingivale (LAM) ; – atteinte cutanée sous forme de leucémides (LAM) ; – atteinte osseuse : douleurs prédominant aux diaphyses proximales (LAL de l'enfant surtout) ; – atteinte méningée : signes neurologiques, anesthésie de la houppe du menton (LAL surtout) ; – atteinte testiculaire (LAL). * Syndrome de leucostase : l'hyperleucocytose sanguine fait partie du syndrome tumoral, les leucémies étant souvent décrites comme une tumeur liquide. La traduction clinique de cette hyperleucocytose dépend de la taille des blastes et de leur nombre, et entraîne une augmentation de la viscosité sanguine, puis une résistance à l'écoulement. Elle apparaît pour des leucocytoses (> 50 G/l) quasi exclusivement dans les LAM. Il s'agit d'un syndrome neurorespiratoire avec dyspnée, ralentissement psychomoteur, puis détresse respiratoire et trouble de la vigilance en l'absence de PEC

Question 51

III. Examens biologiques LA | hEMOGRAMME

Answer 51

A. Hémogramme L'hémogramme est toujours anormal. Il reflète l'insuffisance médullaire et représente l'examen d'orientation majeur du diagnostic : * anémie arégénérative normo- ou macrocytaire, presque constante et parfois sévère ; * thrombopénie, presque constante et parfois sévère ; * neutropénie, presque constante et parfois sévère ; * blastes circulants, inconstants ; ils peuvent représenter l'essentiel des leucocytes (formes hyperleucocytaire), mais sont parfois absents ou très rares (formes leucopéniques). On peut donc être à la fois hyperleucocytaire et neutropénique dans la LA.

Question 52

B. Ponction médullaire dans la LA

Answer 52

- Le diagnostic positif repose sur l'examen morphologique/cytologique du tissu d'origine, la moelle osseuse, par la ponction médullaire. - Cet examen fait le diagnostic positif de la maladie sur un examen cytologique (myélogramme) et permet la caractérisation immunophénotypique, cytogénétique et moléculaire des blastes de la maladie par diverses techniques complémentaires. - **La définition d'une LA est un infiltrat médullaire ≥ 20 % de blastes**

Question 53

1. Myélogramme dans la LA cytologie et cytochimie

Answer 53

- Examen clé du diagnostic, le myélogramme est indispensable même s'il existe des blastes circulants, et il permet une étude morphologique du frottis médullaire. - Ce sont les cytologistes qui examinent les lames de myélogramme et non pas les anatomopath Étude cytologique - La moelle est le plus souvent richement cellulaire avec ≥ 20 % de blastes (diagnostic positif), parfois jusqu'à 100 %. - Divers critères morphologiques des blastes permettent de faire le diagnostic de LAL (petits blastes avec un cytoplasme peu abondant) ou de LAM (blastes contenant des granulations voire des bâtonnets azurophiles appelés « corps d'Auer ») dans la majorité des cas. - L'examen cytologique ne permet pas de définir la nature B ou T des LAL. La biopsie ostéomédullaire est inutile, sauf quand l'aspiration médullaire est impossible, ce qui évoque une LA avec myélofibrose. Étude cytochimique - Cette étude met en évidence des activités enzymatiques spécifiques dans les blastes, notamment la myéloperoxydase, dont la positivité permet d'affirmer la nature myéloïde de la LA.

Question 54

Myelogramme LA immunophenotypage biologie moleculaire cytogenetique

Answer 54

2. L'immunophénotypage se réalise par cytométrie en flux : analyse de l'expression de divers antigènes de différenciation (les clusters de différenciation [CD]), membranaires ou intracytoplasmiques, par les blastes. - confirme l'appartenance à une lignée et est indispensable pour : le diagnostic (classement des LAL-B ou -T, confirmation du caractère myéloïde de LAM très indifférenciées en cytologie), la recherche de cibles thérapeutiques, et le suivi des patients (maladie résiduelle). 3. La cytogénétique conventionnelle permet l'analyse du caryotype des cellules leucémiques à la recherche d'anomalies (délétions, translocations) acquises, retrouvées dans 50 % des cas. - ce caryotype est généralement complété par des techniques de FISH (hybridation in situ fluorescente) à la recherche d'anomalies chromosomiques parfois non détectables en cytogénétique conventionnelle. - Ces anomalies permettent de classer plus précisément les LA ; leur mise en évidence est capitale pour définir le TT et pronostic. 4. Biologie moléculaire - mise en évidence de mutations ponctuelles de certains gènes d'intérêt, non visibles en cytogénétique conventionnelle ou en FISH, par des techniques plus précises est capitale pour définir le pronostic de la maladie, rechercher des cibles thérapeutiques et pour le suivi des patients (maladie résiduelle).

Question 55

C. Bilan des complications et bilan préthérapeutique des LA

Answer 55

1. Bilan d'hémostase - taux de prothrombine (TP), temps de céphaline activée (TCA), fibrinogène, produits de dégradation de la fibrine (PDF). * La recherche d'une CIVD est indispensable. Elle est souvent présente dans les LA promyélocytaires et les LA hyperleucocytaires avec syndrome hémorragique et microthromboses diffuses entraînant un syndrome de dysfonction multiviscérale. Elle augmente le risque hémorragique lié à la thrombopénie, en particulier lors de la mise en route de la chimiothérapie. Le TTT, urgent, associe les TTT symptomatiques (plaquettes, plasma) et étiologiques (acide tout trans-rétinoïque [ATRA] dans les LA promyélocytaires, chimiothérapie). 2. Bilan métabolique - comprend : urée, créatinine, acide urique, ionogramme sanguin, bilan phosphocalcique, LDH. - La masse tumorale s'accompagne parfois d'un syndrome de lyse : hyperuricémie avec risque d'IRA, hyperka, hyperphospho et hypoca réactionnelle. L'élévation des LDH est proportionnelle au syndrome de lyse. L'ensemble de ces phénomènes est accru lors de la mise en route de la chimiothérapie et nécessite une réanimation hydroélectrolytique. 3. Groupes sanguins On détermine : groupage ABO avec phénotype étendu, Rhésus, RAI.La caractérisation d'un phénotype étendu est indispensable car ces patients vont être multitransfusés au cours de leur prise en charge. 4. Autres Les autres bilans sont les suivants : βHCG chez les femmes en âge de procréer, conservation de sperme, sérologies VIH et hépatites A, B et C, typage HLA pour les patients susceptibles de recevoir une allogreffe de CSH, échographie cardiaque dans le cadre du bilan préthérapeutique (anthracyclines), ponction lombaire (après avis spécialisé), pose d'un dispositif intraveineux de longue durée de type cathéter tunnélisé pour les chimio

Question 56

IV. Diagnostic différentiel de LA

Answer 56

- Il s'agit des causes de mono-, bi- ou pancytopénies (avant la réalisation du myélogramme), ou encore des diagnostics différentiels devant des cellules d'aspect particulier au frottis sanguin, tels que des lymphocytes hyperbasophiles polymorphes dans les syndromes mononucléosiques de l'adolescent. Le tableau clinique de la MNI associe souvent asthénie, polyadénopathie et angine fébrile. L'hémogramme montre une hyperleucocytose constituée de lymphocytes basophiles à tous les stades de l'immunostimulation, à bien différencier des blastes leucémiques - Par définition, les syndromes myélodysplasiques se différencient des LAM par une blastose médullaire inférieure à 20 %, mais la présentation initiale, sur l'hémogramme est parfois compatible avec les deux diagnostics.

Question 57

V. Formes cliniques des LA A. Leucémie aiguë promyélocytaire (anciennement LAM3

Answer 57

A. Leucémie aiguë promyélocytaire (anciennement LAM3 dans la classification FAB ou French-American-British) - La forme typique est pancytopénique, avec une CIVD. - caractérisée par une anomalie cytogénétique spécifique : la translocation t(15;17) impliquant le gène du récepteur α de l'acide rétinoïque. Elle entraîne la création d'une protéine de fusion bloquant la différenciation cellulaire au stade de promyélocyte. - Cette anomalie a une implication directe sur le ttt : l'ATRA permet de restaurer la différenciation des cellules. L'ATRA doit être administré en urgence devant l'association d'une LAM avec CIVD et corps d'Auer « en fagots », typiques de cette maladie. - réduit notamment le risque hémorragique. - pronostic particulièrement bon, une fois la phase aiguë avec risque de CIVD dépassée. - Son TTT actuel associe, le plus souvent, ATRA et arsenic.

Question 58

Formes cliniques de LA B. Leucémie aiguë monoblastique (anciennement LAM5)

Answer 58

B. Leucémie aiguë monoblastique (anciennement LAM5) - La forme typique est hyperleucocytaire, avec de fréquentes localisations extramédullaires (gingivales, cutanées, méningées). - associée à un risque particulier de leucostase du fait de la taille des blastes, en plus de sa propension à l'hyperleucocytose.

Question 59

Formes clinique LA Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie

Answer 59

- Ce sont des LAL-B se caractérisant par la présence, à l'analyse cytogénétique des blastes, de la translocation chromosomique t(9;22) (entraînant la formation d'un petit chromosome dérivé 22, appelé le chromosome Philadelphie car décrit pour la première fois dans cette ville) et du gène chimérique BCR-ABL1 (celui observé dans la LMC) résultant de la translocation t(9;22). - Elles représentent plus de 30 % des LAL de l'adulte, mais moins de 5 % des LAL de l'enfant, et justifient un TTT spécifique, associant inhibiteur de tyrosine kinase et chimio

Question 60

Classification des leucémies aiguës (LA)

Answer 60

Leucémies aiguës myéloblastiques Il reste habituel d'utiliser la classification franco-américano-britannique ou FAB de 1976, qui définit huit types de LAM selon le type de blastes et le degré de différenciation. Celle-ci reste importante dans la PEC des patients au cours des premières heures (risque de CIVD, risque de leucostase en regard du nombre de blastes circulants) : Leucémies aiguës lymphoblastiques A On utilise une classification immunologique en employant l'immunophénotypage : les LAL-B repré- sentent 65 % des cas et les LAL-T représentent 35 % des cas. En fonction de l'expression de divers antigènes, il est possible de définir plusieurs stades B et plusieurs stades T.

Question 61

VI. Évolution et traitement des LA

Answer 61

- Sans TTT, les LA sont mortelles en quelques semaines/mois, essentielle- ment par les complications de l'insuffisance médullaire (hémorragie, infection). - Le pronostic dépend de facteurs liés au patient (âge, ATCD et comorbidités), à la maladie (cytogénétique, biologie moléculaire et leucocytose), puis secondairement liés à la qualité de la réponse aux TTT.

Question 62

Situations d'urgences dans les LA

Answer 62

- Les situations d'urgences sont : 1) celles relatives à l'insuffisance médullaire – anémie profonde (urgence transfusionnelle), syndrome hémorragique (urgence transfusionnelle), syndrome infectieux dans un contexte neutropénique (urgence antibiotiques ± réanimatoire) 2) celles relatives à la maladie elle-même – CIVD (urgence transfusionnelle et thérapeutique), syndrome de lyse (urgence de réanimation hydroélectrolytique), syndrome de leucostase (urgence thérapeutique).

Question 63

TTT des LA

Answer 63

chimio intensive thrazpire cibles allogreffe de CSH phase d'induction phase de consolidation

Question 64

D. Résultats des TTT des LA

Answer 64

* A Pour les LAL de l'enfant : on obtient globalement plus de 90 % de rémission complète et 75 % de guérison, l'allogreffe étant réservée aux formes de très mauvais pronostic ou en rechute. * Pour les LAL de l'adulte : on obtient globalement plus de 80 % de rémission complète et entre 25 % et 50 % de guérison. * Pour les LAM : on obtient globalement plus de 70 % de rémission complète et entre 25 % et 50 % de guérison.

Question 65

E. Rechutes dans les LA

Answer 65

Les rechutes surviennent dans les 5 ans de la rémission, le plus souvent dans les deux premières années. Le taux de nouvelle rémission est plus faible et le pronostic moins bon.

Question 66

Particularités épidémiologiques des leucémies aiguës (LA) de l'enfant

Answer 66

- Les LA sont les cancers pédiatriques les plus fq, représentant un 1/3 de l'ensemble des KC de l'enfant. - Contrairement à l'adulte, la majorité sont d'origine lymphoïde. - On dénombre ainsi chaque année en FR chez les moins de 15 ans environ 400 nouveaux cas de LAL, se répartissant pour environ 85 % d'entre elles en LAL-B et 15 % en LAL-T, et 70 nouveaux cas de LAM. - Les leucémies de l'enfant et l'adolescent surviennent à des incidences variables au cours de la vie. La LAL présente un pic d'incidence entre l'âge de 2 et 5 ans qui diminue ensuite nettement pour rester stable tout au long de l'enfance. L'incidence des LAM pédiatriques est, elle, maximale chez les nourrissons (1,5 pour 100 000 individus/an), puis diminue jusqu'à l'âge de 10 ans. Elle réaugmente ensuite progressivement de l'adolescence jusqu'à l'âge adulte. - La distribution des sous-types biologiques qui divisent chaque entité varie elle aussi selon l'âge. Pour les LAL, par exemple, alors que la moitié des patients de 1 à 10 ans présentent une translocation impliquant les gènes ETV6 et RUNX1 ou une hyperdiploïdie, ces deux altérations oncogéniques initiatrices sont rares à l'âge adulte, où prédominent à l'inverse d'autres sous-types peu fq dans l'enfance (BCR-ABL, groupe Phi-like, etc.). - Chez les nourrissons, les LAL et LAM surviennent à une fq équivalente. - Les réarrangements impli- quant le gène KMT2A sont l'anomalie génétique initiatrice la plus fq, retrouvée dans 70 à 80 % des deux entités. Passé la 1re année de vie, ce sous-groupe génétique, est retrouvé chez moins de 5 % des patients à l'âge pédiatrique et 10 à 15 % à l'âge adulte.

Question 67

enfant Connaître les circonstances cliniques et biologiques devant faire évoquer une leucémie aiguë (LA)

Answer 67

- En plus des signes cliniques rencontrés chez l'adulte témoignant de l'insuffisance médullaire et des infiltrats tumoraux, on peut noter chez l'enfant : * la fq des douleurs ostéoarticulaires boiterie +++ doit faire pratiquer une NFS pour éliminer ce diagnostic, même en l'absence de symptomatologie évocatrice de LA; * la présence d'infiltrats tumoraux extramédullaires peut mimer une tumeur solide, infiltrer la peau de façon diffuse, etc. * Ces formes avec atteintes chloromateuses sont fq chez les nourrissons atteints de LAM. - Dans la majorité des cas, le diagnostic de LA s'associe à des anomalies de l'hémogramme, telles que décrites chez l'adulte. Les blastes circulants ne sont pas systématiquement mis en évidence. - Leur absence sur la NFS ne doit donc pas faire éliminer ce diagnostic. - Les blastes (fig. 4.4) ne doivent pas être confondus avec des lymphocytes hyperbasophiles que l'on rencontre en cas d'infections virales, très fréquentes à l'âge pédiatrique - demander la relecture cytologique en cas de doute (anomalies de l'hémogramme associées, symptomatologie évocatrice) B Le myélogramme est indispensable pour confirmer le diagnostic et prélever une quantité suffisante de cellules tumorales afin de réaliser les études moléculaires. Il doit être pratiqué en cas de bi- ou pancytopénie, ou de cytopénie isolée associée à un syndrome tumoral.

Question 68

Conclusion des LA

Answer 68

- Les LA sont des maladies rares, surtout chez le sujet jeune. Les signes cliniques sont souvent peu caractéristiques et il faut savoir y penser, notamment en sachant analyser un hémogramme et une formule leucocytaire. Même si le diagnostic et le TTT relèvent de services très spécialisés, il faut reconnaître les cas nécessitant une PEC urgente et connaître les grands principes du TTT. * Les leucémies aiguës (LA) sont définies par ≥ 20 % de blastes dans la moelle. * La confirmation du diagnostic nécessite systématiquement une ponction médullaire, permettant l'étude des blastes : cytologie, immunophénotypage, cytogénétique et biologie moléculaire. * Il en existe deux grandes catégories : les LA lymphoblastiques et LAmyéloblastiques. * Les leucémies de l'enfant sont essentiellement des LAL * Les LA myéloblastiques touchent essentiellement l'adulte et leur fq augmente avec l'âge. * Certains facteurs favorisants sont connus, dont l'exposition à des chimio ou à de la radioTTT anticancéreuses antérieures. * La présentation clinique est très variable. Certaines présentations nécessitent une prise en charge hématologique en urgence: manifestations hémorragiques, hyperleucocytose, LA promyélocytaire. * Le diagnostic est suspecté devant des anomalies de l'hémogramme : cytopénie(s), blastes circulants. * Cytogénétique et biologie moléculaire sont indispensables pour le TTT / pronostic. * Un envahissement neuroméningé doit parfois être recherché par PL * La survenue d'une CIVD est quasi constante dans la LA promyélocytaire. * Le traitement varie selon les types de LA, mais comprend en général une chimio, associée ou non à une greffe de CSH

Question 69

A L'hémostase est un processus permettant de garder le sang à l'état fluide dans les vaisseaux. Elle se décompose en trois temps : l'hémostase primaire, la coagulation et la fibrinolyse. L'hémostase primaire comporte une vasoconstriction, puis l'adhérence plaquettaire, suivie de l'activation et de l'agrégation plaquettaire. La coagulation est une séquence d'activations enzymatiques en cascade, initiée par un récepteur cellulaire, le facteur tissulaire. Les facteurs de la coagulation intervenant ensuite dans la plupart des cas sont des proenzymes, devenant actifs sous l'effet du facteur de coagulation activé qui les précède le plus souvent dans la cascade. La dernière étape est la transformation du fibrinogène en fibrine, qui constitue la trame du caillot hémostatique. Enfin, la fibrinolyse vise à détruire le caillot de fibrine ainsi formé. Ces différentes étapes sont régulées par des inhibiteurs de la coagulation. L'exploration de l'hémostase fait appel à des tests semi-globaux et à des dosages spécifiques de facteurs de coagulation. Le système de l'hémostase permet donc à l'état normal d'arrêter les hémorragies et d'éviter les thromboses. Hémorragies et thromboses sont deux urgences qui peuvent être de risque vital immédiat. Le processus d'hémostase doit donc être rapidement déclenché et exécuté, localisé et régulé afin d'éviter qu'une activation excessive, locale ou systémique, n'engendre une thrombose vasculaire ou une coagulopathie de consommation. S'il est classique de considérer que le système de l'hémostase se déroule en trois temps (hémostase primaire, coagulation, puis fibrinolyse), les trois processus se déroulent en fait simultanément et sont étroitement imbriqués, avec la participation de cellules, de protéines et de phospholipides. Néanmoins, il est plus pratique d'exposer les événements mis en jeu lors du processus de l'hémostase en distinguant ces trois étapes.

Question 70

I. Hémostase primaire Cette première phase était appelée « temps vasculoplaquettaire », mais ce terme est imparfait puisque l'hémostase primaire met aussi en jeu des protéines plasmatiques. Elle aboutit à la formation d'un premier thrombus à prédominance plaquettaire, grâce à quatre acteurs principaux qui sont deux types cellulaires, les plaquettes et les cellules endothéliales, et deux protéines plasmatiques, le facteur Willebrand (vWF) et le fibrinogène.

Question 71

Cellules et facteurs impliqués 1. Cellules endothéliales B Les cellules endothéliales constituent une monocouche tapissant la paroi vasculaire qui est un lieu d'échange permanent, sélectif, séparant le secteur intravasculaire du sous-endothélium. À l'état physiologique, l'endothélium exprime des propriétés antiplaquettaires, anticoagulantes et donc antithrombotiques qui peuvent être altérées lors de circonstances pathologiques. 2. Plaquettes Les plaquettes circulent normalement à l'état non activé. Elles portent à leur surface des récepteurs, dont les plus importants sont la glycoprotéine GPIb, le complexe glycoprotéinique GPIIb/ IIIa (ou intégrine αII β3) et d'autres récepteurs pour le collagène, la thrombine, l'adrénaline et l'ADP notamment. Ces glycoprotéines permettent aussi aux plaquettes de se lier spécifiquement à certaines protéines comme le vWF et le fibrinogène. Dans certaines circonstances, les plaquettes sont capables de s'activer en changeant de forme et en libérant le contenu de leurs granules de stockage (en particulier du vWF, de l'ADP et du fibrinogène).

Question 72

3. Facteur Willebrand Le vWF est une grosse protéine multimérique, complexée avec le facteur VIII (FVIII, facteur antihémophilique A) ; sa taille est régulée par une métalloprotéinase, ADAMTS13. Présent dans le plasma, le sous-endothélium et les plaquettes, le vWF forme une sorte de « colle » pour les plaquettes qui se fixent au vaisseau lésé par l'intermédiaire de la GPIb et de GPIIb/IIIa. Pour exercer ce rôle, le vWF change de forme et s'allonge, ce qui lui permet d'augmenter le nombre de sites de liaison aux plaquettes. Le vWF se fixe aussi au collagène présent dans le sous-endothélium.4. Fibrinogène Le fibrinogène abondant dans le plasma et présent aussi dans les plaquettes est synthétisé par le foie. L'agrégation plaquettaire consiste en l'établissement de ponts entre les GPIIb/IIIa de différentes plaquettes mis en place grâce aux molécules de fibrinogène.

Question 73

B. Déroulement du processus Le déroulement de l'hémostase primaire comprend, schématiquement, trois temps : un temps vasculaire, un temps d'adhérence plaquettaire et l'agrégation plaquettaire. 1. Temps vasculaire Le temps vasculaire comporte une vasoconstriction quasi immédiate mise en jeu par des médiateurs d'origine plaquettaire, endothéliale ou neurovégétative. Cette vasoconstriction a pour effet de réduire voire d'arrêter (dans les petits capillaires) le flux sanguin et donc de favoriser une hémostase initiale. 2. Adhérence plaquettaire L'adhérence est une interaction entre les plaquettes et le sous-endothélium auquel elles vont se fixer. Elle est assurée essentiellement par l'intermédiaire du vWF qui établit un pont entre les glycoprotéines Ib plaquettaires et le sous-endothélium. Elle est plus efficace dans les petits vaisseaux et notamment les capillaires artériels. Le collagène du sous-endothélium joue également un rôle important dans l'adhérence plaquettaire en se fixant à des glycoprotéines plaquettaires spécifiques et au vWF. 3. Agrégation plaquettaire Les glycoprotéines IIb/IIIa changent de conformation lors de l'activation plaquettaire, et cette modification permet la fixation du fibrinogène en présence de calcium et donc l'agrégation. Celle-ci met en jeu en effet une interaction des plaquettes entre elles, médiée par le fibrinogène, et permet de créer un thrombus initial, qui sera consolidé ensuite par la coagulation conduisant à la formation de la fibrine.

Question 74

II. Coagulation A La coagulation qui aboutira au caillot définitif complète l'hémostase primaire et met en jeu aussi des cellules et des protéines plasmatiques, appelées « facteurs ».A. Cellules et facteurs impliqués 1. Éléments cellulaires B La coagulation ne peut se dérouler qu'en présence de cellules ou de composants qui en sont issus. Les cellules les plus importantes dans la coagulation sont les cellules endothéliales, les monocytes, les plaquettes et les cellules périvasculaires. La coagulation a lieu à la surface des plaquettes activées, dont la membrane expose alors des phospholipides anioniques au niveau desquels les facteurs de la coagulation vont pouvoir se fixer.

Question 75

Facteurs de coagulation et leurs inhibiteurs Les facteurs de coagulation sont des proenzymes (ou zymogènes), toutes synthétisées par le foie. Ils circulent sous forme non active. Ainsi, le FVII (ou proconvertine) et le FII (ou prothrombine) sont des proenzymes qui sont transformées, lors de l'activation de la coagulation, en formes actives : FVIIa (ou convertine) et FIIa (ou thrombine). Chaque facteur à l'état activé peut activer un autre facteur, ou intervenir différemment dans une étape de la coagulation. Seuls deux facteurs ne sont pas des proenzymes : le FV et le FVIII, mais ils doivent néanmoins être activés par la thrombine, afin d'exercer un rôle optimal de cofacteur pour les enzymes que sont le FXa et le FIXa, respectivement. Quatre facteurs de la coagulation (FII, FVII, FIX et FX) et deux inhibiteurs (protéine C et protéine S ou PC et PS) nécessitent la présence de la vitamine K pour être synthétisés sous forme active. En effet, la vitamine K est indispensable pour que ces protéines contiennent un domaine spécifique indispensable à leur fixation aux phospholipides des plaquettes en présence de calcium, au rapprochement des enzymes et de leurs substrats, et donc à une coagulation normale.

Question 76

B. Activation de la coagulation 1. Schéma classique et historique Le schéma classique et historique de la coagulation comporte deux voies d'activation (fig. 18.1) : * la voie intrinsèque, qui est déclenchée par un activateur de la phase contact. Le système du « contact » est appelé ainsi car il est activé lors du contact du sang avec une surface mouillable comme le verre (ou le kaolin, la silice ou l'acide ellagique utilisés dans les tests de laboratoire). Le système du « contact » comprend notamment le FXI et le FXII, mais ce dernier ne joue pas de rôle physiologique significatif. En effet, le déficit en FXII n'est associé à aucun risque de saignement ; * la voie extrinsèque est la voie physiologique et elle est activée par le récepteur du facteur tissulaire (FT), protéine récepteur du FVII et du FVII activé (ou FVIIa). Le FT associé à des phospholipides correspond à la thromboplastine utilisée au laboratoire, en particulier pour mesurer le temps de Quick (voir Item 216, chapitre 19). Cette conception duelle et artificielle de la coagulation reflète toutefois les mécanismes mis en jeu in vitro, c'est-à-dire lors de l'exploration de la coagulation au laboratoire. C'est donc en se fondant sur ce schéma que l'on raisonne pour interpréter les tests de coagulation usuels en clinique : temps de céphaline + activateur (TCA), temps de Quick. En revanche, ce concept de deux voies ne correspond pas réellement à ce qui survient in vivo au décours d'une lésion vasculaire.

Question 77

2. Conception actuelle de la coagulation in vivo Il est admis que l'élément déclenchant de la coagulation in vivo est l'expression à la surface des cellules d'une protéine membranaire, le facteur tissulaire (FT). Certaines cellules, en contact permanent avec le flux sanguin n'expriment le FT que lorsqu'elles sont activées ; c'est le cas des monocytes et des cellules endothéliales. D'autres l'expriment de façon constitutive et donc permanente ; ce sont des cellules périvasculaires (fibroblastes, myocytes, cellules mésenchymateuses) qui ne sont normalement pas en contact avec le flux sanguin en l'absence de rupture de la continuité vasculaire. Le FT fixe le FVII circulant, inactif (FVII) ou actif (FVIIa). En effet, il existe à l'état basal dans le plasma de tout sujet sain une toute petite quantité de FVII déjà activé. Celui-ci, en présence de FT, clive le FVII complexé aux molécules voisines de FT, et cette action rapide déclenche la coagulation d'autant plus efficacement qu'une grande quantité de complexes FT/FVIIa est formée initialement. Dès lors, la cascade de réactions enzymatiques de la coagulation déclenchée par le FT aboutit à la formation d'une enzyme, la thrombine, qui transforme le fibrinogène soluble en un réseau de fibrine insoluble et solide. La génération de thrombine provient donc tout d'abord d'une voie directe initiée par le complexe FT/FVIIa, puis d'une voie d'amplification (fig.

Question 78

Voie directe d'initiation FT/FVIIa-dépendante Dans ce cas, l'activation du FX est assurée directement par le FT/FVIIa, après formation d'un complexe ternaire FT/FVIIa/FX. Le FXa est ensuite inclus dans un complexe appelé « prothrombinase » qui comprend, outre le FXa, le FVa, des phospholipides cellulaires (qui peuvent être issus des plaquettes et sont alors appelés « facteur 3 plaquettaire ») et du calcium. Le complexe prothrombinase active la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa). La thrombine est une enzyme extrêmement puissante. Son principal substrat est le fibrino- gène. Une molécule de thrombine peut coaguler 1 000 fois son poids de fibrinogène.Cette voie « directe » est rapidement mise en jeu au décours d'une brèche vasculaire. Elle conduit néanmoins le plus souvent à une génération de thrombine insuffisante avec la mise en place d'un caillot hémostatique peu solide, et une amplification de la coagulation est donc nécessaire. Celle-ci est assurée par les premières traces de thrombine générée par la voie directe qui vont activer les plaquettes et plusieurs protéines, et contribuer ainsi à amplifier la coagulation.

Question 79

Voie d'amplification et de propagation Le FVIIa complexé au FT active aussi le FIX en FIXa. Le FIXa, en présence d'un cofacteur catalyseur, le FVIII préalablement activé par la thrombine, forme un complexe avec les phospholipides et le calcium qui active le FX en FXa. Ce complexe activateur du FX, appelé tenase par les Anglo-Saxons, amplifie de façon très efficace la génération de thrombine. Cette voie d'amplification est mise en jeu grâce aux traces de thrombine générée par la voie directe, qui activent le FVIII (et donc la formation de la ténase), le FV (et donc la formation de la prothrombinase) et les plaquettes, source de phospholipides procoagulants. La thrombine, outre son action sur le fibrinogène, catalyse donc sa propre génération ; elle favorise non seulement l'activation du FVIII en FVIIIa, du FV en FVa, mais aussi celle du FXI en FXIa, qui peut alors activer le FIX en FIXa. Ces trois boucles de rétro-activation sont essentielles à une hémostase efficace avec la formation d'un caillot solide, comme en atteste le syndrome hémorragique constaté chez les patients déficitaires en FVIII (hémophilie A), mais aussi en FV ou en FXI.

Question 80

Fibrinoformation Étape ultime de la coagulation, la fibrinoformation est assurée par la thrombine qui protéolyse le fibrinogène en libérant deux petits peptides : les fibrinopeptides A et B. Les monomères de fibrine ainsi formés polymérisent spontanément et forment un premier réseau de fibrine, instable, fragile et soluble. L'activation par la thrombine du FXIII, générant du FXIIIa, permet la consolidation du caillot. Le FXIIIa met en effet en place des liaisons covalentes entre les monomères de fibrine et en particulier entre les domaines D du fibrinogène ; le réseau de fibrine ainsi formé est très solide et stable, emprisonnant des globules rouges, d'où l'aspect de thrombus rouge qui caractérise la coagulation sanguine.

Question 81

C. Inhibition de la coagulation Le système de la coagulation est régulé par trois systèmes inhibiteurs empêchant une exten- sion inutile et potentiellement dangereuse de ce processus (fig.

Question 82

1. Antithrombine L'antithrombine, anciennement appelée antithrombine III, agit en se couplant en rapport équimolaire à la thrombine ou au FXa qu'elle inhibe. Son action est augmentée par les molécules d'héparane sulfate présentes à la surface de l'endothélium ou par les héparines (utilisées comme anticoagulants) qui, en se liant à l'antithrombine, la modifient et la rendent 1000 fois plus active. L'antithrombine est aussi un inhibiteur partiel du FIXa et du FXIa. Les déficits en antithrombine s'accompagnent d'une maladie thrombo-embolique veineuse parfois sévère et de révélation souvent assez précoce.

Question 83

2. Le système protéine C/protéine S La protéine C (PC) est une proenzyme vitamine K-dépendante. Il existe à la surface des cellules endothéliales un récepteur spécifique de la PC (endothelial protein C receptor [EPCR]). La PC peut être transformée en PC activée (PCa) par la thrombine préalablement fixée à la thrombomoduline, protéine récepteur, elle aussi exprimée à la surface des cellules endothéliales. L'action de la PCa est amplifiée par son cofacteur, la protéine S (PS), synthétisée elle aussi par le foie en présence de vitamine K. La PCa est un inhibiteur très puissant des FVa et FVIIIa, qu'elle protéolyse en fragments inactifs. Ce fonctionnement du système de la PC illustre parfaitement les capacités d'adaptation de l'endothélium au risque thrombotique : à l'état de repos, l'endothélium exprime à sa surface la thrombomoduline qui permet à la thrombine de générer un anticoagulant, la PCa. À l'état activé, la cellule endothéliale internalise la thrombomoduline et exprime à sa surface le FT, facteur déclenchant la coagulation. Les déficits en PC ou PS sont associés à un risque majoré de thromboses veineuses, observation soulignant l'importance de ce système inhibiteur.

Question 84

3. Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) Le TFPI est un inhibiteur naturel de la voie d'initiation de la coagulation. Sa présence explique en partie que l'activation directe par le FVIIa du FX in vivo soit limitée et souligne l'importance de la voie d'amplification dépendante du complexe ténase associant les facteurs anti-hémophiliques. En effet, dès les premières traces de FXa formées, le TFPI fixe et inhibe le FXa et constitue ensuite un complexe quaternaire FT/FVIIa + TFPI/FXa dans lequel le FVIIa est inhibé. On ne connaît pas à ce jour de pathologie prothrombotique associée à un déficit en TFPI.

Question 85

III. Fibrinolyse A Il s'agit d'un processus physiologique qui empêche l'installation mais surtout l'extension du caillot en dégradant la fibrine une fois l'endothélium réparé. Lorsque le caillot est formé, la fibrinolyse physiologique peut donc restituer la perméabilité du vaisseau. La fibrinolyse repose sur la transformation du plasminogène, proenzyme inactive d'origine hépatique, en plasmine, qui est une enzyme protéolytique puissante mais non spécifique. Le plasminogène a une forte affinité pour le réseau de fibrine. La plasmine est donc formée au contact de ce réseau et détruit préférentiellement la fibrine libérant des produits de dégradation de la fibrine et des dimères du domaine D (ou D dimères), mais elle peut aussi dégrader le fibrinogène ou certains facteurs de coagulation. Cela explique la nécessité d'une régulation très précise de la fibrinolyse dont l'activation pathologique peut avoir des conséquences dramatiques (fibrinolyse aiguë avec un risque élevé de saignement grave). L'activation du plasminogène en plasmine se fait grâce à des activateurs de deux types : * le t-PA ou activateur tissulaire du plasminogène (tissue plasminogen activator), synthétisé de façon quasi exclusive par les cellules endothéliales et libéré à proximité des caillots ; * l'urokinase ou u-PA (urokinase-type plasminogen activator), qui ne circule pratiquement pas à l'état libre. Seule circule dans le sang une proenzyme appelée pro-urokinase ou scuPA, appelée ainsi car ne comprenant qu'une simple chaîne peptidique (single chain [sc]). L'activation de la pro-urokinase en urokinase se fait essentiellement au niveau du caillot et peut être favorisée par le système contact. La fibrinolyse met en jeu aussi deux types d'inhibiteurs : les inhibiteurs plasmatiques de la plasmine, principalement l'α2 -antiplasmine (ou antiplasmine rapide), mais aussi l'α2 -macroglobuline et des inhibiteurs du t-PA et/ou de l'u-PA ; ces inhibiteurs portent le nom de PAI (plasminogen activator inhibitors) : PAI-1, inhibiteur principal du t-PA, et PAI-2, présent surtout chez la femme enceinte car synthétisé par le placenta et qui inhibe préférentiellement l'urokinase.

Question 86

IV. Exploration de l'hémostase L'étude de l'hémostase est extrêmement importante en clinique. Les tests d'hémostase sont utilisés pour le diagnostic étiologique d'un syndrome hémorragique ou pour essayer d'évaluer en cas de doute le risque hémorragique avant une intervention chirurgicale. Certains tests sont utilisés aussi dans le cadre de thromboses, pour déterminer la cause et évaluer le risque de récidive de ces maladies parfois invalidantes et graves, puisque certaines peuvent entraîner la mort par embolie pulmonaire. En pratique courante, on ne dispose pratiquement d'aucun test d'étude global de l'hémo stase, les tests viscoélastiques comme la thromboélastographie (TEG) étant peu ou non validés ; on aura donc recours le plus souvent à des tests qui exploreront soit l'hémostase primaire, soit la coagulation, soit la fibrinolyse.

Question 87

A. Tests explorant l'hémostase primaire 1. Numération plaquettaire Cet examen est capital ; il fait partie de tout bilan d'hémostase. Les automates de numération sont actuellement d'une grande reproductibilité. Le nombre normal de plaquettes est de 150 à 400 G/l (150 000 à 400 000/mm3). Il faut savoir que, chez certains individus, il peut exister une agrégation anormale des plaquettes en présence d'acide éthylène diamine tétra-acétique (EDTA), anticoagulant utilisé dans les tubes à hémogramme. Ces fausses thrombopénies à l'EDTA ne sont responsables d'aucune pathologie, mais induisent des résultats erronés. Ainsi, devant toute thrombopénie, l'absence d'agrégats in vitro doit être vérifiée. Actuellement, les automates permettent de la détecter. En cas d'agrégats, un contrôle effectué sur tube citraté ou hépariné ou capillaire est nécessaire et indique, après correction d'un éventuel facteur de dilution, le taux plaquettaire réel. L'analyse morphologique des plaquettes sur frottis sanguin à la recherche d'amas plaquettaires, d'une anomalie de taille est indispensable en cas de thrombopénie ou de thrombopathie.

Question 88

2. Temps de saignement et temps d'occlusion plaquettaire B Le temps de saignement (TS) est le temps nécessaire à l'arrêt d'une hémorragie localisée au niveau d'une plaie cutanée superficielle. La méthode de Duke (incision à l'oreille), non fiable, doit être abandonnée. La méthode d'Ivy, avec une incision faite sur la face antérieure de l'avant-bras sous une pression de 40 mmHg, est peu pratiquée aujourd'hui. Le TS peut être perturbé par des erreurs techniques et doit être réalisé par un expérimentateur entraîné. En pratique, cet examen vulnérant a un intérêt limité et ne peut en aucun cas être considéré comme prédictif du risque hémorragique (péri-opératoire notamment). Mais il peut s'inscrire dans une démarche diagnostique, à condition de bien en poser les indications et d'en connaître les limites. Le temps d'occlusion plaquettaire (TOP), réalisé sur sang total avec un appareil spécifique (le PFA® ou Platelet Function Analyzer), est un test global de l'hémostase primaire très sensible aux déficits en vWF. Il peut donc être utilisé pour le dépistage de cette maladie, mais il est peu sensible pour la détection de nombreuses thrombopathies.

Question 89

3. Dosage du facteur Willebrand A Cet examen est important et deux méthodes sont disponibles : l'une est immunologique et quantifie le vWF grâce à des anticorps spécifiques (on parle alors de mesure du vWF:Ag) ; l'autre est fonctionnelle et quantifie le vWF par son activité cofacteur de la ristocétine. La ris- tocétine est un antibiotique non utilisé en thérapeutique qui entraîne une agglutination desplaquettes en présence de vWF. On parle de mesure du vWF:RCo. En clinique, l'étude du « complexe Willebrand » doit comporter systématiquement un dosage du vWF:RCo, du vWF:Ag et de l'activité coagulante du FVIII (FVIII:C) dont le vWF est la molécule porteuse.

Question 90

4. Autres tests Étude des fonctions plaquettaires par agrégométrie photométrique B Dans certains cas, il est nécessaire, pour étudier les fonctions plaquettaires, d'avoir recours à des tests in vitro qui sont du ressort d'un laboratoire spécialisé. Le test de référence est l'agrégométrie, qui consiste à étudier l'agrégation plaquettaire en présence d'inducteurs spécifiques : ADP, collagène, ristocétine, thrombine, acide arachidonique, notamment. Ces tests sont indispensables au diagnostic d'une thrombopathie, et peuvent être associés à une étude de la sécrétion en mesurant la libération de l'ATP intraplaquettaire. Étude des récepteurs membranaires plaquettaires par cytométrie en flux La cytométrie en flux est une technique permettant d'identifier certaines cellules après les avoir marquées avec des anticorps spécifiques. Elle permet de quantifier les récepteurs membranaires essentiels que sont GPIIb/IIIa (indispensables à l'agrégation) ou GPIb (indispensable à l'adhérence), ou de mesurer l'état d'activation plaquettaire.

Question 91

1. Temps de céphaline + activateur (TCA) Cet examen consiste à activer la voie intrinsèque de la coagulation par différentes substances : le kaolin (temps de céphaline kaolin [TCK]), ou plus souvent la silice micronisée ou l'acideellagique. Dans ce test, la céphaline est un phospholipide qui remplace celui des plaquettes. Le TCA n'est donc pas modifié en cas de thrombopénie ou de thrombopathie. Chez l'adulte, la valeur normale moyenne du TCA est de 30 à 34 secondes habituellement, mais elle doit être définie dans chaque laboratoire. On considère que le TCA est anormal lorsque le rapport temps du malade/temps du témoin (M/T) est supérieur à 1,2. Un laboratoire doit donc toujours rendre un temps témoin pour permettre une interprétation adéquate du test. Chez l'enfant, on admet que le TCA est plus long, avec une limite supérieure normale du rapport M/T de 1,3. Le TCA explore les facteurs du système contact (FXII et FXI, mais aussi le kininogène de haut poids moléculaire et la prékallicréine, qui ne jouent aucun rôle en hémostase), du complexe antihémophilique (FIX, FVIII), du complexe de la prothrombinase (FX, FV), la prothrombine (FII) et le fibrinogène (ex-FI). Il est allongé par la présence de médicament d'activité anti-IIa et/ou anti-Xa comme les héparines ou les anticoagulants oraux directs (dabigatran et rivaroxaban, notamment)

Question 92

2. Temps de Quick Le temps de Quick consiste à mesurer le temps écoulé jusqu'à formation de fibrine après addition à un plasma citraté d'un excès de thromboplastine calcique contenant du FT, des phospholipides et du calcium. Normalement, la formation d'un caillot est initiée en 12 à 13 secondes, qui correspondent donc au temps de Quick d'un sujet sain. Il est habituel en France d'exprimer après étalonnage le temps de Quick en pourcentage (70 à 100 % correspondant aux valeurs normales). Le test est improprement dénommé alors taux de prothrombine (TP), alors qu'il ne reflète pas seulement les variations de la prothrombine. Le temps de Quick est allongé si le rapport temps du malade/temps du témoin est supérieur à 1,2. Cela correspond en règle à un écart de 2 secondes par rapport au temps du témoin avec une valeur de TP inférieure à 70 %. Le temps de Quick explore les facteurs VII, X, V, II et le fibrinogène. Il est utilisé pour surveiller les traitements par antagonistes de la vitamine K, étant alors exprimé en INR (International normalized ratio) (voir Item 330, chapitre 22).

Question 93

3. Dosage du fibrinogène Le dosage fonctionnel du fibrinogène est très fréquemment réalisé car les déficits peuvent être associés à de nombreuses pathologies : insuffisance hépatocellulaire, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), syndrome de défibrination. Ce dosage dérive du temps de thrombine (voir ci-dessous) et permet donc de quantifier le fibrinogène fonctionnel, ou fibrinogène procoagulant. Le taux normal de fibrinogène est de 2 à 4 g/l. Certains déficits sont acquis (CIVD), d'autres sont constitutionnels (afibrinogénémie congénitale). Dans certains cas, le déficit est qualitatif, le fibrinogène étant présent en quantité normale ou subnormale mais fonctionnel- lement déficitaire (dysfibrinogénémie).

Question 94

4. Temps de thrombine Cet examen simple consiste à apprécier le temps de formation du caillot en présence de thrombine. Il est allongé dans la plupart des anomalies du fibrinogène, mais aussi en cas de présence dans l'échantillon biologique, accidentelle ou non, d'une antithrombine, indirecte comme l'héparine, ou directe comme le dabigatran ou l'argatroban.

Question 95

5. Tests plus spécialisés : dosages spécifiques des facteurs de la coagulation Il est possible de doser individuellement chacun des facteurs de la coagulation (par exemple dosage du FVIII ou du FIX permettant le diagnostic de l'hémophilie A ou B). Le dosage des facteurs du complexe prothrombinique (FII, FV, FVII, FX) est fréquemment demandé, cet examen ayant un intérêt dans le diagnostic d'une insuffisance hépatocellulaire (et si elle est sévère, tous ces facteurs sont diminués, y compris le FV) et d'une hypovitaminose K (avec un FV normal). Toutefois, en pratique, le dosage du FII et du FV suffit à distinguer ces deux syndromes pathologiques. Méthode fonctionnelle, méthode antigénique La quasi-totalité des tests utilisés en coagulation explorent les propriétés fonctionnelles des facteurs de coagulation. On mesure donc des activités en première intention. Dans certaines circonstances, notamment quand l'activité d'un facteur est diminuée, on peut mesurer aussi la quantité de protéine circulante par une méthode immunologique, laquelle ne donne aucune information sur la fonctionnalité de la molécule. Si un facteur est présent mais inactif (anomalie qualitative), on peut retrouver un taux antigénique normal et un dosage fonctionnel perturbé.

Question 96

6. Dosage des inhibiteurs de la coagulation Au décours de thromboses veineuses profondes récidivantes ou observées sans cause favorisante, il est licite surtout chez les patients jeunes de doser les inhibiteurs de la coagulation afin de rechercher un déficit, notamment s'il existe des antécédents familiaux thrombotiques. Tous les inhibiteurs peuvent être dosés par une méthode fonctionnelle ou antigénique : antithrombine, PC, PS. On peut aussi évaluer la sensibilité d'un patient à la PCa qui, normalement, en inactivant le FVa et le FVIIIa, allonge significativement le TCA quand elle est ajoutée au plasma. Le test effectué est donc appelé « recherche de résistance à la PCa » et le résultat est exprimé par un rapport « TCA avec PCa/TCA sans PCa » qui est normalement supérieur à 2. Une résistance à la PCa témoigne le plus souvent de la présence d'un FV Leiden qui sera recherché en biologie moléculaire.

Question 97

6. Dosage des inhibiteurs de la coagulation Au décours de thromboses veineuses profondes récidivantes ou observées sans cause favorisante, il est licite surtout chez les patients jeunes de doser les inhibiteurs de la coagulation afin de rechercher un déficit, notamment s'il existe des antécédents familiaux thrombotiques. Tous les inhibiteurs peuvent être dosés par une méthode fonctionnelle ou antigénique : antithrombine, PC, PS. On peut aussi évaluer la sensibilité d'un patient à la PCa qui, normalement, en inactivant le FVa et le FVIIIa, allonge significativement le TCA quand elle est ajoutée au plasma. Le test effectué est donc appelé « recherche de résistance à la PCa » et le résultat est exprimé par un rapport « TCA avec PCa/TCA sans PCa » qui est normalement supérieur à 2. Une résistance à la PCa témoigne le plus souvent de la présence d'un FV Leiden qui sera recherché en biologie moléculaire.

Question 98

7. Études de l'hémostase en biologie moléculaire Le développement des techniques de biologie moléculaire a permis de mieux comprendre certaines anomalies de la coagulation, et parfois d'en faire le diagnostic. Les principales applications de la biologie moléculaire sont : * la recherche de mutations responsables d'hémophilie A ou B ; cela peut permettre le diagnostic de conductrice d'hémophilie ou un diagnostic anténatal ; * la recherche du polymorphisme du FV responsable de la résistance à la PCa (R506Q ou FV Leiden) ; le FV ainsi muté ne peut plus être protéolysé par la PCa, ce qui entraîne un risque majoré de thrombose ; * la recherche du variant 20210A du gène de la prothrombine : ce polymorphisme plus récemment mis en évidence est aussi un facteur de risque de thrombose veineuse, mais il n'existe pour le dépister aucune méthode de coagulation fiable ; le diagnostic fait donc directement appel à la biologie moléculaire.

Question 99

C. Tests explorant la fibrinolyse 1. Temps de lyse des euglobulines, ou test de von Kaulla Cette analyse assez globale permet de dépister les hyperfibrinolyses franches. La méthode nécessite la formation initiale d'un caillot ne contenant que les euglobulines (protéines précipitées par l'acide acétique), celles-ci comprenant notamment le fibrinogène et les activateurs de la fibrinolyse. Le caillot des euglobulines se lyse spontanément en 3 à 4 heures. Un raccourcissement important (1 heure voire moins) du temps de lyse des euglobulines témoigne d'une hyperfibrinolyse sévère. Il est possible aussi de doser de façon spécifique les activateurs du plasminogène, le t-PA, l'u-PA et les inhibiteurs (PAI-1, PAI-2), mais ces analyses sont peu prescrites en pratique. 2. Dosage du plasminogène sanguin Ce dosage n'a pas d'intérêt clinique, un déficit n'ayant été qu'exceptionnellement associé à des thromboses. 3. Produits de dégradation du fibrinogène et D-dimères L'action de la plasmine sur la fibrine entraîne la formation de PDF (produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène). Cet examen n'est pas spécifique, puisqu'il ne différencie pas la dégradation du fibrinogène de celle de la fibrine. C'est la raison pour laquelle il a été remplacé par le dosage des D-dimères, produits de dégradation spécifiques de la fibrine. Ils sont donc présents en excès s'il y a activation de la coagulation et de la fibrinolyse. Le dosage des D-dimères est utilisé dans le diagnostic d'exclusion des thromboses veineuses profondes et d'embolie pulmonaire. Il a une très bonne valeur prédictive négative, un taux bas (< 500 ng/ml) mesuré avec une technique sensible (ELISA) éliminant une thrombose veineuse avec une sensibilité supérieure à 95 %.

Question 100

Un syndrome hémorragique peut être observé dans des contextes variés (médicaux, chirurgicaux, obstétricaux) chez l'enfant, l'adulte ou le vieillard. Le syndrome hémorragique est parfois révélateur d'une pathologie sous-jacente ou peut être expliqué par un désordre spécifiquement hématologique et affectant le plus souvent l'hémostase. Quel que soit le contexte, l'interrogatoire et l'examen clinique orientent la prescription des examens biologiques nécessaires au diagnostic biologique et, dans la plupart des cas, au traitement.

Question 101

I. Conduite de l'interrogatoire et de l'examen clinique en présence d'un syndrome hémorragique A. Interrogatoire 256 Essentiel, l'interrogatoire doit préciser : * les antécédents hémorragiques personnels ; * la date de début (en postnatal, dans l'enfance, à l'âge adulte) ; * le type de saignement (cutané, muqueux, viscéral, articulaire) ; * le caractère spontané ou provoqué : saignements après des gestes invasifs ou une chirurgie (extraction dentaire, intervention ORL ou tout autre acte vulnérant) ayant nécessité une reprise chirurgicale et/ou une transfusion ; * chez la femme, des ménorragies en déterminant leur abondance ; * des antécédents d'anémie et/ou de traitement par le fer ; * des antécédents hémorragiques familiaux en établissant un arbre généalogique si plusieurs sujets sont atteints ; * les traitements médicamenteux récents, tout particulièrement ceux interférant avec l'hé- mostase (antiplaquettaires et antithrombotiques).

Question 102

B. Examen clinique L'examen clinique doit rechercher : * un saignement cutané (purpura pétéchial, ecchymoses), muqueux (bouche, pharynx), profond (hématome musculaire) ou articulaire (hémarthrose) ; * des signes évoquant une anémie, une carence martiale ; * des signes en faveur d'une pathologie sous-jacente : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, infection, maladie dite « de système » ou auto-immune (lupus, notamment), hémopathie maligne, cancer. L'interrogatoire et l'examen clinique permettent parfois de distinguer une pathologie de l'hémostase primaire d'une maladie de la coagulation (tableau 19.1) et d'orienter vers une étiologie constitutionnelle ou acquise.

Question 103

Éléments d'orientation vers une pathologie de l'hémostase primaire ou de la coagulation. Atteinte de l'hémostase primaire Atteinte de la coagulation Hémorragies cutanéomuqueuses Purpura pétéchial et/ou ecchymotique Saignements spontanés et/ou provoqués Saignement précoce

Answer 103

Atteinte coagulation Hémorragies touchant les tissus profonds (articulation, muscle, etc.) Saignement provoqué par un traumatisme minime Saignement retardéL'association d'un purpura pétéchial avec des ecchymoses est très évocatrice d'une thrombopénie sévère (voir Items 214, chapitre 15, et 215, chapitre 16).

Question 104

II. Examens biologiques d'orientation : comment les interpréter ? En dehors de la numération plaquettaire (voir Item 212, chapitre 2), le temps de céphaline + activateur ou TCA (appelé aussi TCK si l'activateur du contact utilisé est le kaolin) et le temps de Quick (TQ, improprement dénommé taux de prothrombine [TP]), sont les deux examens biologiques le plus fréquemment prescrits pour le dépistage d'une maladie hémorragique, qu'elle soit acquise ou constitutionnelle. Fréquemment, un allongement du TCA et/ou du TQ implique la prescription d'autres analyses biologiques afin de préciser le trouble de l'hémostase.

Question 105

A. Temps de céphaline + activateur (TCA) Le TCA mesure le temps de coagulation après recalcification d'un plasma citraté appauvri en plaquettes et activation de la phase contact de la coagulation. La céphaline se substitue dans ce test aux phospholipides procoagulants plaquettaires. Les valeurs de référence chez l'adulte sont habituellement comprises entre 30 et 40 secondes (selon le réactif utilisé). Un allongement significatif du TCA est défini par un rapport temps malade/temps témoin supérieur à 1,2. Le TCA allongé permet de dépister : * lorsqu'il est isolé : – un déficit en facteur antihémophilique : FVIII (facteur antihémophilique A), FIX (facteur antihémophilique B) ; – ou un déficit en facteur XI. * un déficit en facteur XII, non hémorragique ; * lorsqu'il est associé à une diminution du TP, un déficit en facteur FX, FV, FII et/ou fibrinogène. Le TCA détecte également les anticoagulants circulants, qu'ils soient dits « lupiques » ou spécifiques d'un facteur de la coagulation (auto-anticorps). L'allongement du TCA peut être d'origine médicamenteuse et dû à la présence non signalée ou accidentelle dans le prélèvement d'héparine non fractionnée ou de dabigatran, à rechercher systématiquement. 257 19 L'allongement d'un TCA peut révéler : * une anomalie à risque hémorragique (déficit en FVIII, IX ou XI) ; * une anomalie à risque thrombotique (du type anticoagulant circulant lupique) ; * un déficit asymptomatique, ne prédisposant pas à l'hémorragie (déficit en facteur XII).

Question 106

B. Temps de Quick (TQ) Le TQ explore la voie directe (dite « extrinsèque ») de la coagulation dépendante du facteur tissulaire. Il mesure le temps de coagulation d'un plasma citraté pauvre en plaquettes, après recalcification et activation par une thromboplastine (source de facteur tissulaire et de phospholipides procoagulants). Le TQ est rendu insensible à la présence d'héparine par ajout d'un inhibiteur de celle-ci. Très court par rapport au TCA (12 à 13 secondes chez le sujet normal), le résultat du TQ doit être comparé au temps du témoin normal, mais il est souvent exprimé en pourcentage de la normale (« taux de prothrombine »). Un résultat anormal correspond alors à une diminution du TP. L'expression en INR (International normalized ratio) est à réserver aux surveillances des traitements par antivitamines K (AVK). Un allongement du TQ (ou une diminution du TP) permet de dépister : * s'il est isolé, un déficit en facteur VII, très exceptionnellement constitutionnel ou plus souvent reflétant un début d'hypovitaminose K ; le facteur VII ayant la demi-vie la plus courte (6 à 8 heures) est le premier abaissé dans ce cas ; * s'il est associé à un allongement du TCA : un déficit isolé en facteur II, V, X ou un déficit combiné affec- tant ces facteurs, mais aussi le facteur VII, et parfois le fibrinogène.

Question 107

C. Temps d'occlusion plaquettaire sur PFA-100® ou 200® 258 B Il a été proposé de remplacer le temps de saignement évalué après incision par la mesure d'un temps d'occlusion in vitro à l'aide d'un appareil (PFA-100® ou PFA-200®). Cette méthode d'analyse effectuée avec du sang total citraté est toutefois inefficace pour prédire un risque de saignement, mais elle est très sensible pour le dépistage d'un déficit en facteur Willebrand. Toutefois, ce test est assez coûteux et non spécifique.

Question 108

III. Diagnostic d'un syndrome hémorragique acquis ou constitutionnel dû à une pathologie de l'hémostase primaire A Les maladies de l'hémostase primaire incluent les thrombopénies qui sont fréquentes (voir Item 214, chapitre 15), les thrombopathies, le plus souvent acquises, et la maladie de Willebrand, qui est la plus fréquente des pathologies constitutionnelles de l'hémostase. La prévalence d'un déficit en facteur Willebrand est élevée, entre 0,5 à 1 % dans la population générale, mais les maladies symptomatiques sont beaucoup plus rares. Elles entraînent alors des syndromes hémorragiques essentiellement cutanéomuqueux et parfois sévères.

Question 109

A. Thrombopathies Une thrombopathie est une maladie fonctionnelle des plaquettes évoquée devant des saignements cutanéomuqueux inexpliqués, associés à une numération plaquettaire normale, avec un TCA et un TQ normaux.

Question 110

1. Thrombopathies acquises Il s'agit : * des thrombopathies médicamenteuses, très fréquentes : – médicaments inhibant les fonctions plaquettaires : aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens, thiénopyridines (clopidogrel, prasugrel) et apparentés (ticagrelor) ; – inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ; – pénicillines à doses élevées et antibiotiques apparentés. * de certaines hémopathies : gammapathies monoclonales, syndromes myéloprolifératifs, myélodysplasies.

Question 111

2. Thrombopathies constitutionnelles B Beaucoup plus rares, ces thrombopathies sont plus facilement évoquées chez l'enfant et s'il existe des antécédents familiaux de saignement. Leur diagnostic est porté grâce à l'étude fonctionnelle des plaquettes qui relève de centres très spécialisés : thrombopathies affectant l'adhérence (syndrome de Bernard-Soulier), la sécrétion (déficit enzymatique ou en granules plaquettaires) ou l'agrégation plaquettaire (thrombasthé- nie de Glanzmann).

Question 112

B. Maladie de Willebrand A Cette maladie est habituellement recherchée devant des saignements cutanéomuqueux inexpliqués ou dans le cadre d'une enquête familiale.

Question 113

1. Maladie de Willebrand constitutionnelle La maladie de Willebrand est la plus fréquente des maladies constitutionnelles de l'hémostase. Elle est due à un déficit quantitatif ou qualitatif du facteur Willebrand (vWF), protéine qui permet l'adhérence des plaquettes au sous-endothélium ; un déficit en FVIII est associé dans les deux tiers des cas car le vWF a pour autre fonction de protéger le facteur VIII dans le plasma d'une protéolyse accélérée lorsqu'il est absent. La maladie de Willebrand est transmise dans la majorité des cas selon un mode autosomique dominant (déficit quantitatif ou qualitatif) et très rarement autosomique récessif (déficit profond), et elle affecte les deux sexes. Le taux plasmatique du vWF est compris chez le sujet normal entre 50 et 150 %. Il est plus bas chez les sujets de groupe O pour lesquels il peut être voisin de 50 %, voire inférieur, mais supérieur en règle à 30 %.

Question 114

Diagnostic L'expression clinique de la maladie de Willebrand est très hétérogène : * cliniquement, notamment en cas de déficit en vWF < 30–40 %, les saignements rencontrés sont : – cutanés : ecchymoses ; – muqueux : épistaxis, gingivorragies, méno-métrorragies ; * ils peuvent être spontanés ou provoqués, après extraction dentaire, amygdalectomie ou circoncision, et sont de gravité variable selon le déficit ; ils sont très sévères dans le type 3 (déficit combiné sévère en vWF et en FVIII < 5 %), exceptionnel.Dans les formes les plus fréquentes (type 1, quantitatif), les signes typiques sont les suivants : * diagnostic d'orientation : – syndrome hémorragique cutanéomuqueux avec : – nombre de plaquettes normal ; – allongement du TCA, variable selon le taux de FVIII plus ou moins abaissé ; – le temps d'occlusion plaquettaire, s'il est pratiqué, est allongé dans la plupart des cas ; * confirmation du diagnostic : – dosage de l'activité vWF (par exemple activité du cofacteur de la ristocétine vWF:RCo) ; – dosage antigénique du VWF (vWF:Ag) ; – dosage du FVIII (VIII:C).

Question 115

Ces analyses permettent de caractériser le type de déficit présenté par le malade : * le déficit quantitatif, ou type 1, le plus fréquent, est caractérisé par un taux de vWF:RCo abaissé (< 50 %) dans les mêmes proportions que le vWF:Ag et le VIII:C ; * le déficit qualitatif, de type 2, est caractérisé par un taux fonctionnel de vWF (vWF:RCo) plus bas que le vWF:Ag et le VIII:C ; * le type 3 est très rare, homozygote, avec des taux de FVIII:C et de vWF < 5 % quelle que soit la méthode de mesure. La caractérisation phénotypique permet dans une étape ultime d'identifier les sous-types rares, mais repose sur des tests très spécialisés. Enfin, dans certains cas, le déficit en vWF est acquis et non constitutionnel (voir ci-après).

Question 116

Traitement B Les modalités de traitement de la maladie de Willebrand constitutionnelle sont les suivantes : * contre-indication de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants, sauf avis spécialisé ; * pas d'injection intramusculaire ; * pas de chirurgie, ni de geste invasif sans traitement approprié ; * administration de desmopressine (DDAVP) en première intention dans le déficit de type 1 par voie intraveineuse ou intranasale après un test thérapeutique évaluant l'efficacité de ce médicament – chez les « bons répondeurs » au DDAVP, augmentation très rapide (30 minutes) des taux du vWF (× 3 à 6). La réponse de chaque malade à ce médicament doit être systématiquement évaluée (épreuve thérapeutique). L'administration de desmopressine peut être répétée 12 ou 24 heures après une première injection, mais avec une efficacité moindre. L'effet s'épuise au bout de deux à trois injections en général (tachyphylaxie). Une restriction hydrique est essentielle pour prévenir la survenue d'une hyponatrémie. Il est nécessaire de respecter les contre-indications à la desmopressine ; * administration de concentrés de vWF purifié, par voie intraveineuse, indiquée dans tous les cas où la desmopressine n'est pas efficace ou insuffisante.

Question 117

2. Maladie de Willebrand acquise La maladie peut être évoquée chez le sujet âgé et en l'absence d'antécédents familiaux. Il convient de rechercher systématiquement : * une hypothyroïdie ; * une cardiopathie valvulaire (par exemple un rétrécissement aortique) ; * une dysprotéinémie monoclonale, plus souvent de type IgM ; * une thrombocytémie essentielle ; * une angiodysplasie digestive ; * une pathologie auto-immune avec un auto-anticorps, souvent difficile à mettre en évidence

Question 118

C. Saignements secondaires à une anomalie vasculaire (Voir Item 215, chapitre 16.) Ces saignements doivent être distingués de ceux dus à une maladie de l'hémostase primaire. Cliniquement, les hémorragies cutanéomuqueuses d'origine vasculaire sont associées à une numération des plaquettes et des tests fonctionnels plaquettaires normaux. Les anomalies vasculaires peuvent être : * secondaires, avec un purpura souvent infiltré contrairement au purpura thrombopénique (voir Item 214, chapitre 15, et Item 215, chapitre 16) : – chez l'enfant : purpura rhumatoïde ; – chez l'adulte : purpura vasculaire d'origine immunologique (dysprotéinémie monoclonale), infectieuse ou métabolique (diabète) ; * primitives, dues à : – une maladie de Rendu-Osler ou télangiectasie hémorragique héréditaire, de transmission autosomique dominante : épistaxis, hémorragies digestives et télangiectasies au niveau des doigts, du nez, des lèvres et de la bouche ; – un syndrome d'Ehler-Danlos, affection génétique rarissime du tissu élastique.

Question 119

IV. Diagnostic d'un syndrome hémorragique dû à une anomalie acquise de la coagulation A Les pathologies hémorragiques acquises de la coagulation surviennent dans des circons- tances très variées et sont en règle facilement évoquées. Elles regroupent l'insuffisance hépatocellulaire, les coagulopathies de consommation avec les coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), à distinguer des exceptionnelles fibrinolyses aiguës primitives, l'hypovitaminose K et les plus rares inhibiteurs acquis de la coagulation, dominés par l'hémophilie acquise. Dans tous les cas, il est essentiel d'éliminer une prise d'anticoagulant (et notamment d'anticoagulant oral direct comme le dabigatran, le rivaroxaban, ou l'apixaban), qui peut entraîner des modi- fications majeures de la coagulation avec un syndrome hémorragique (voir Item 330, chapitre 22).

Question 120

A. Insuffisance hépatocellulaire L'insuffisance hépatocellulaire entraîne : * une coagulopathie, dont les signes dépendent de la gravité de l'atteinte hépatique quelle qu'en soit l'origine (hépatite, cirrhose éthylique, etc.), qui résulte d'un déficit de synthèse des protéines de la coagulation (activateurs et inhibiteurs) et d'une clairance diminuée pour certains d'entre eux ; * des anomalies variables avec, selon les cas : – un allongement du TQ (ou diminution du TP) : avec une diminution précoce du taux de FVII, plus tardive du FII et FX, et enfin du FV, cette dernière témoignant d'une hépatopathie sévère ; – un allongement du TCA, avec un taux de FVIII normal, voire élevé dans les cas sévères ; – une diminution du fibrinogène dans les insuffisances hépatiques sévères par baisse de la synthèse et hyperfibrinolyse ; – un raccourcissement du temps de lyse des euglobulines (ou test de von Kaulla) traduisant une hyperfibrinolyse ; – une thrombopénie le plus souvent modérée, majorée par un hypersplénisme en cas d'hypertension portale.

Question 121

B. Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) Mécanisme, étiologie Une CIVD est la conséquence d'une activation pathologique et diffuse de la coagulation. Elle est le plus souvent liée à une expression en excès du facteur tissulaire (FT) (tableau 19.2) par : * les monocytes (infection) ; * les cellules endothéliales lésées (choc, polytraumatisme, infection, accidents transfusionnels via les complexes antigènes-anticorps) ; * les lésions d'organes riches en FT (placenta, prostate, poumon) ; * les cellules tumorales (poumon, pancréas, prostate, cellules leucémiques). Cette surexpression de FT se traduit par une génération incontrôlée de thrombine qui entraîne une consommation des facteurs de coagulation, avec une réaction fibrinolytique variable (génération de plasmine). D'autres causes de CIVD sont exceptionnelles : embolie graisseuse, morsure de serpent veni- meux, déficit homozygote en protéines C (PC) ou S (PS).

Question 122

Tableau 19.2. Principales étiologies des CIVD. Pathologies médicales Infections sévères, virales, bactériennes (à bacilles à Gram négatif), parasitaires (paludisme à Plasmodium falciparum) Cancers (poumon, pancréas, prostate), leucémies (LAM3) Accidents transfusionnels et hémolyses sévères intravasculaires Pathologies obstétricales 262 Hématome rétroplacentaire Embolie amniotique Toxémie gravidique, éclampsie Mort foetale in utero Môle hydatiforme Placenta praevia Chirurgies et traumatismes Autres causes Chirurgies lourdes (pulmonaire, cardiaque avec circulation extracorporelle, prostatique, etc.) Polytraumatismes et brûlures étendues Morsures de serpents Embolies graisseuses Malformations vasculaires (hémangiomes, anévrismes, vascularites)

Question 123

Aspects cliniques Une CIVD aiguë peut entraîner des manifestations hémorragiques et/ou thrombotiques : * des saignements cutanéomuqueux spontanés (purpura, ecchymoses), plus rarement viscéraux, souvent provoqués par un geste vulnérant (chirurgie, ponction), un accouchement ou un traumatisme ; * des microthromboses touchant de gros organes (rein, foie, poumon) avec des conséquences fonctionnelles parfois sévères (défaillance multiviscérale) ; * une atteinte cutanée extensive et nécrotique (purpura fulminans), qui peut se voir dans certaines infections bactériennes (bacilles à Gram négatif, méningocoque) ou chez le nou- veau-né lors de rares déficits homozygotes en PC ou PS.

Question 124

Aspects biologiques * Il n'existe aucun signe biologique pathognomonique de CIVD et aucune anomalie n'est retrouvée de façon constante. Les résultats sont variables selon la sévérité de la CIVD.* Les anomalies les plus caractéristiques et les plus précoces sont : – la thrombopénie ; – la diminution du taux de fibrinogène, voire une hypofibrinogénémie. * Ces anomalies peuvent être absentes dans une CIVD compensée, mais la diminution relative du taux de fibrinogène et du nombre des plaquettes entre deux prélèvements a alors la même valeur diagnostique. * L'allongement du TCA et du TQ est variable, souvent modéré, voire absent au début. * La diminution variable des facteurs affecte plus sévèrement le FV (substrat de la thrombine mais aussi de la plasmine) que les FII, VII et X. * L'hyperfibrinolyse secondaire est variable et se traduit par : – une augmentation des PDF (et des D-dimères) qui sont souvent, en pratique, les seuls marqueurs d'hyperfibrinolyse mesurés chez les patients pour lesquels une CIVD est suspectée ; – un raccourcissement du temps de lyse des euglobulines (test de von Kaulla), sous 3 heures, variable ; mais ce test est réalisé de façon inconstante en pratique. L'utilisation d'un score établi à partir de tests simples (plaquettes, fibrinogène, TQ en secondes et taux de D-dimères ou de PDF) éventuellement répétés peut être utile pour le diagnostic de CIVD (fig. 19.1).

Question 125

Diagnostic différentiel : la fibrinolyse aiguë primitive B La fibrinolyse aiguë primitive est facilement éliminée dans la plupart des cas. Exceptionnelle, elle est due à la libération massive d'activateurs du plasminogène lors de certaines chirurgies (hépatique ou pulmonaire notamment) ou de cancers. Elle peut être associée à une hémorragie grave avec un saignement en nappe. Les signes cliniques sont essentiellement hémorragiques et le tableau biologique typique associe : * une hypofibrinogénémie sévère (< 1 g/l) ; * un allongement du temps de Quick avec un taux de facteur V bas puis effondré ; * une numération plaquettaire normale ; * le taux de D-dimères de peu d'appoint car ils sont élevés dans les pathologies où se rencontrent les hyperfibrinolyses ; * un temps de lyse des euglobulines très court (< 30 minutes)

Question 126

Traitement Le traitement d'une CIVD est avant tout celui de l'étiologie sous-jacente. En cas d'hémorragie grave, le traitement symptomatique peut nécessiter : * l'apport de concentrés plaquettaires ; * l'injection de concentrés de fibrinogène ou de plasma frais congelé.

Question 127

C. Hypovitaminose K A Une carence en vitamine K entraîne une synthèse de protéines vitamine K-dépendantes (FII, VII, IX, X, PC, PS) non fonctionnelles. Bien qu'elle affecte à la fois des activateurs procoagulants et des inhibiteurs de la coagulation, elle se traduit essentiellement par des saignements. Étiologie Les causes diffèrent selon l'âge : * chez le nouveau-né, l'hypovitaminose K est secondaire à l'immaturité hépatique éventuellement associée à une carence d'apport maternelle. Elle se manifeste dès quelques jours de vie par des saignements digestifs, du cordon, et parfois intracrâniens. Elle est aujourd'hui rare grâce à l'apport systématique de vitamine K1 per os à la naissance ; * chez l'adulte, elle peut être due à : – l'absorption thérapeutique (antivitamine K) ou accidentelle (empoisonnement) de produits bloquant le métabolisme de la vitamine K ; – rarement à une carence d'apport, pouvant survenir lors de dénutritions sévères (anorexie) ou d'alimentation parentérale exclusive sans compensation ; – un déficit d'absorption, secondaire à une obstruction des voies biliaires (cholestase) ou à une malabsorption (résection intestinale étendue, maladie coeliaque) ; – une destruction de la flore intestinale par une antibiothérapie qui peut aussi entraîner une hypovitaminose K.

Question 128

Diagnostic biologique * TQ et TCA sont allongés avec une diminution du taux des facteurs II, VII et X, mais avec un facteur V et un fibrinogène normaux. Le facteur IX est, lui aussi, abaissé, mais cette donnée est inutile au diagnostic. * La numération plaquettaire est normale.

Question 129

Traitement * L'administration de vitamine K par voie orale ou IV lente corrige les anomalies de la coagulation en 6 à 12 heures. * En cas de saignements graves, en plus de l'apport de la vitamine K en IV lente, une perfusion de complexe prothrombinique (ou PPSB) est nécessaire pour corriger rapidement le déficit.

Question 130

D. Hémophilie acquise avec anticorps anti-VIII B Le facteur VIII est la protéine de la coagulation la plus fréquemment inhibée par un autoanticorps acquis qui entraîne une hémophilie acquise, associée à un risque hémorragique élevé. 1. Hémophilie acquise Il s'agit d'une pathologie rare mais grave dont le taux de mortalité est élevé, compris entre 8 et 20 % des cas. Étiologie L'hémophilie acquise affecte majoritairement les sujets très âgés ou, plus rarement, les femmes jeunes dans le post-partum, à distance d'un accouchement. Dans 50 % des cas, il n'y a pas d'étiologie retrouvée. Un anticorps anti-VIII peut être associé à une pathologie auto-immune, un cancer ou une hémopathie maligne, le plus souvent lymphoproliférative. Pour les patients âgés, aucune cause sous-jacente n'est identifiée dans la moitié des cas.

Question 131

Diagnostic * Le diagnostic d'une hémophilie acquise est évoqué devant des saignements inexpliqués : hématomes, ecchymoses, plus rarement hémorragie digestive ou rétropéritonéale, hématurie chez un patient n'ayant pas d'antécédent hémorragique significatif. * Le TCA est constamment allongé et non corrigé par l'apport de plasma témoin normal. * Le taux de FVIII est diminué (souvent < 5 %), parfois effondré (< 1 %). * Les autres paramètres de l'hémostase sont classiquement normaux. * Dans le plasma du malade, il existe un anticorps anti-facteur VIII ; sa recherche doit être effectuée au laboratoire devant toute découverte d'un déficit en facteur VIII, particulière- ment chez l'adulte.2. Autres inhibiteurs de la coagulation A Les anticorps anti-FIX, anti-FV, anti-FII sont très rares voire exceptionnels.

Question 132

V. Diagnostic d'un syndrome hémorragique dû à une pathologie constitutionnelle de la coagulation Les pathologies hémorragiques constitutionnelles de la coagulation sont dominées par l'hémophilie due à un déficit en FVIII ou en FIX. Plus rarement, elles concernent une autre protéine de la coagulation et sont diagnostiquées à un âge variable, parfois chez l'adulte.

Question 133

A. Hémophilie L'hémophilie est due à un déficit en FVIII (hémophilie A), touchant un garçon pour 5 000 naissances, ou à un déficit en FIX (hémophilie B), cinq fois moins fréquent. L'hémophilie est transmise selon un mode récessif lié au sexe, les gènes des FVIII et IX étant localisés sur le chromosome X. Seuls les garçons sont donc atteints (sauf cas exceptionnel) et les femmes sont conductrices. Environ 30 % des cas sont dus à une mutation de novo, sans antécédent familial. La gravité du syndrome hémorragique dépend de la sévérité du déficit en FVIII ou FIX ; le déficit peut être sévère (taux < 1 %), modéré (taux entre 1 et 5 %) ou mineur (taux entre 5 et 40 %). Si le taux de FVIII ou de FIX est compris entre 40 et 50 %, l'hémophilie est dite fruste, car le plus souvent de découverte fortuite et asymptomatique. En règle, la sévérité de l'hémophilie et le taux de facteur VIII ou IX sont similaires chez les sujets atteints d'une même famille.

Question 134

1. Manifestations cliniques 266 Les manifestations cliniques sont dominées par des saignements provoqués par un choc parfois minime, voir inaperçu. Le diagnostic d'hémophilie sévère est établi habituellement à l'âge de la marche : * les hémarthroses sont les manifestations les plus typiques ; elles touchent surtout les genoux, les coudes et les chevilles. Récidivantes, elles peuvent entraîner une arthropathie évolutive dont la forme la plus évoluée est la destruction articulaire avec malformations et rétractions tendineuses conduisant à une invalidité sévère ; * les hématomes affectent les tissus sous-cutanés ou les muscles : – ils peuvent être graves par leur volume ou leur localisation, avec un risque fonctionnel ou vital : hématome du plancher de la bouche (risque d'asphyxie), de la loge antérieure de l'avant-bras (risque de syndrome de Volkmann), du creux axillaire ou du creux poplité (risque de compression vasculaire), rétro-orbitaire (risque de cécité) ; – un hématome du psoas est parfois difficile à évoquer lorsqu'il est révélateur d'une hémophilie, pouvant simuler une appendicite aiguë ; le plus souvent, il faut avoir recours à une échographie pour confirmer le diagnostic ; * les hématomes intracrâniens sont très rares, mais parfois révélateurs chez le nouveau-né.

Question 135

2. Diagnostic Le diagnostic est en règle assez aisé ; associé à la symptomatologie clinique, il repose sur la mise en évidence : * d'un allongement isolé du TCA, sans anticoagulant circulant (allongement corrigé après addition de plasma témoin normal), avec un temps de Quick et un temps d'occlusion plaquettaire sur PFA®-100 ou 200 qui sont normaux ; * d'un déficit isolé en FVIII ou FIX (le taux de FXI est normal). En cas de déficit en FVIII, il convient aussi de vérifier que le taux plasmatique de facteur Willebrand est normal (vWF:Ag et vWF:RCO > 50 %).

Question 136

* L'interrogatoire est fondamental pour distinguer : les syndromes hémorragiques secondaires à un trouble acquis d'un déficit constitutionnel ; une maladie de l'hémostase primaire d'une coagulopathie. * Une maladie de Willebrand est suspectée sur : un allongement du temps de céphaline activée, un temps de Quick normal, éventuellement un allongement du temps d'occlusion plaquettaire mesuré sur PFA®. * Une maladie de Willebrand est confirmée par la diminution de l'activité du facteur Willebrand associée à un déficit en facteur Willebrand antigène et en FVIII:C. * Une maladie de Willebrand est le plus souvent révélée par des saignements cutanés ou muqueux (ménorragies chez la femme jeune).* Les thrombopathies sont le plus souvent acquises et d'origine médicamenteuse. Les thrombopathies constitutionnelles sont rares mais peuvent être graves. * Le taux de facteur V est discriminant pour distinguer une hypovitaminose K (où il est normal) d'une insuffisance hépatocellulaire (où il est abaissé). * Une CIVD survient dans un contexte clinique évocateur et entraîne des anomalies de l'hémostase qui sont évolutives, associant, lorsqu'elle est décompensée, une diminution des plaquettes et du taux de fibrinogène et une augmentation des produits de dégradation de la fibrine (PDF, monomères de fibrine). * Une hémophilie constitutionnelle sévère affecte le garçon à l'âge de la marche. Le temps de céphaline + activateur est le meilleur examen de dépistage en objectivant un allongement. * Une hémophilie acquise peut affecter le sujet âgé ou une femme jeune dans le post-partum. Le diagnostic est évoqué chez un patient sans antécédent hémorragique par un syndrome hémorragique associé à un allongement du TCA, non corrigé par l'addition de plasma normal, et il est confirmé par la mise en évidence d'un taux de FVIII diminué et par la mise en évidence d'un anticorps dirigé contre le facteur VIII.

Question 137

Def La leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Answer 137

- est une prolifération lymphoïde B monoclonale responsable d'une infiltration de la moelle, des ganglions et du sang par de petits lymphocytes **matures**. - Elle appartient à la famille des lymphomes dans la classification de l'OMS et c'est le plus fq des syndromes lymphoprolifératifs chroniques B. - La LLC ne se rencontre pas chez l'enfant et est exceptionnelle chez l'adulte jeune. - L'âge médian au diagnostic est de 72 ans. - Ainsi, toute hyperlymphocytose (> 4 × 10^9/l soit 4 G/l) persistante chez un sujet âgé de plus de 60 ans doit faire suspecter une LLC et faire réaliser un frottis sanguin et un immunophénotypage des lymphocytes sanguins

Question 138

A. Circonstance de découverte LLC

Answer 138

* Dans la grande majorité des cas, les patients sont asymptomatiques au moment du diagnostic et, dans au moins 80 % des cas, le diagnostic de LLC est secondaire à la découverte fortuite d'une hyperlymphocytose sur un hémogramme réalisé pour une autre raison. * Chez une minorité des patients, le diagnostic peut être porté lors d'un bilan de polyadénopathies et/ou de splénomégalie. * Enfin, une complication peut être révélatrice de la maladie : complication infectieuse, cytopénie auto-immune (anémie hémolytique auto-immune ou thrombopénie périphérique immunologique) ou insuffisance médullaire.

Question 139

Présentation clinique LLC

Answer 139

- Pour la grande majorité des patients, l'examen clinique est N au moment du diagnostic. - Des adénopathies périphériques peuvent être notées au diagnostic, ou apparaître au cours de l'évolution de la maladie. - Dans la LLC, les adénopathies superficielles sont typiquement fermes, indolores et non compressives. Elles sont symétriques, et touchent souvent plusieurs aires ganglionnaires (cervicales, sus-claviculaires, axillaires et inguinales). - La découverte d'une adénopathie indurée, asymétrique, ou d'augmentation de volume rapide isolément doit faire suspecter une transformation de la LLC en lymphome agressif (syndrome de Richter) ou envisager un autre diagnostic. - Une splénomégalie peut être associée aux adénopathies, mais la présence d'une splénomégalie isolée est rare et, en cas d'hyperlymphocytose associée à une splénomégalie isolée, l'hypothèse d'un autre syndrome lymphoprolifératif doit être privilégiée. - L'examen clinique doit être rapporté sur un schéma daté et signé précisant la taille des adénopathies (en cm) et de la splénomégalie (débord sous-costal en cm), ce qui permettra de suivre l'évolution du patient de manière objective. - La présence de signes généraux (fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement significatif) est rare, mais ceux-ci peuvent être présents lors de l'évolution de la maladie. Si l'AEG est rapide et importante, elle doit néanmoins conduire à s'interroger sur la possibilité d'un syndrome de Richter.

Question 140

C. Diagnostic positif Le diagnostic positif de LLC

Answer 140

- repose sur l'analyse du frottis sanguin et l'immunophénotypage des lymphocytes sanguins. - Aucun autre examen n'est nécessaire pour établir le diagnostic de LLC.

Question 141

LLC Hémogramme et frottis sanguin

Answer 141

- L'hémogramme met en évidence une hyperlymphocytose d'importance variable, parfois très élevée (> 100 × 10^9/l soit 100 G/l) qui persiste sur plusieurs hémogrammes successifs ; - la présence d'une cytopénie associée doit conduire à poser un diagnostic rapide. - L'analyse du frottis sanguin est essentielle. Dans la LLC, les lymphocytes sont typiquement d'aspect banal, monomorphes, de petite taille, avec une chromatine mature et dense et un rapport nucléocytoplasmique élevé. - La présence d'ombres de Gumprecht est très évocatrice de la LLC et est secondaire à l'éclatement des lymphocytes de LLC lors de l'étalement du frottis sanguin. - La présence de lymphocytes matures plus atypiques est possible, mais leur pourcentage ne doit pas dépasser 10 % des lymphocytes totaux. - L'étude de la morphologie lymphocytaire permet donc une orientation diagnostique: lymphocytose réactionnelle, LLC ou autre syndrome lymphoprolifératif (dont la morphologie diffère de celle de la LLC), mais, en cas de suspicion de syndrome lymphoprolifératif, cette hypothèse doit impérativement être confirmée par la réalisation d'un immunophénotypage des lymphocytes sanguins.

Question 142

LLC 2. Immunophénotypage

Answer 142

- L'immunophénotypage des lymphocytes B sanguins est réalisé grâce à la technique de cytométrie en flux (CMF). - permet d'analyser l'expression d'antigènes membranaires ou intracellulaires par des cellules en suspension grâce à l'utilisation d'anticorps couplés à des fluorochromes. - permet dans le cadre d'un bilan d'hyperlymphocytose : * de déterminer si la population lymphocytaire en excès est d'origine lymphocytaire B (expression du CD19 et du CD20) ou lymphocytaire T (expression du CD3) ; * de confirmer le caractère monotypique ou non d'une population lymphocytaire B grâce à l'analyse des chaînes légères exprimées par le récepteur B présent à la, surface des lymphocytes B. Une expression monotypique kappa ou lambda signe le caractère monoclonal d'une prolifération lymphoïde B ; * sur une population B monoclonale avérée, d'affirmer ou d'infirmer le diagnostic de LLC. En effet, les cellules de LLC expriment l'antigène CD5 (habituellement seulement présent sur les lymphocytes T N) et le CD23. Ces 2 paramètres font partie du score de Matutes ou RMH (pour Royal Marsden Hospital), qui analyse l'expression de 5 antigènes et varie de 0 à 5. Un score de 4 ou 5 permet d'affirmer le diagnostic de LLC. Un score de 0 à 2 élimine le diagnostic de LLC et oriente vers un autre syndrome lymphoprolifératif B. Les autres syndromes lymphoprolifératifs B correspondent à des phases leucémiques de lymphome non hodgkinien tels le lymphome folliculaire, le lymphome de la zone marginale ou le lymphome à cellules du manteau. Un score à 3 peut nécessiter un complément de cytométrie afin de différencier notamment une LLC d'un lymphome à cellules du manteau, qui exprime également le CD5. À noter qu'une analyse cytogénétique est alors obligatoire à réaliser, et la présence d'une translocation t(11;14) permettra d'affirmer le diagnostic de lymphome du manteau. Le seuil de 5 × 10^9/l (soit 5 G/l) de lymphocytes B monoclonaux (à calculer donc après l'immunophénotypage) a été fixé par l'OMS pour poser le diagnostic de LLC.

Question 143

3. Formes cliniques des LLC

Answer 143

A En cas de mise en évidence d'un clone < 5 × 10^9/l présentant les caractéristiques immunophénotypiques de la LLC, deux formes cliniques sont évoquées : * soit le clone circulant est isolé, en l'absence d'adénopathie et de splénomégalie ; on parle alors de lymphocytose B monoclonale qui est un état « pré-LLC » ; * soit il existe un syndrome tumoral, et il s'agit alors d'un lymphome lymphocytique, qui correspond à une forme à prédominance tumorale de LLC.

Question 144

D. Autres examens à réaliser au diagnostic de leucémie lymphoïde chronique

Answer 144

- Le myélogramme et la biopsie ostéomédullaire sont inutiles au diagnostic et ne doivent pas être réalisés. - Le myélogramme ne sera indiqué que dans le cas d'une cytopénie associée inexpliquée. - De même, en présence d'adénopathies, la réalisation d'une cytoponction ou d'une biopsie ganglionnaire n'est pas indiquée en l'absence d'argument pour un syndrome de Richter (AEG, apparition et/ou croissance rapide d'une ADP, augmentation des LDH). - Aucun bilan d'imagerie systématique n'est requis au diagnostic. - En revanche, deux examens doivent être prescrits une fois le diagnostic de LLC posé * une EPS à la recherche d'une hypogammaglobulinémie plus ou moins profonde. Ces patients sont plus à risque d'infections. De plus, une gammapathie monoclonale IgM ou IgG de faible taux est retrouvée chez moins de 10 % des patients ; * la recherche d'anticorps anti-érythrocytaires grâce à la réalisation d'un test direct à l'antiglobuline (test de Coombs direct), qui peut être + même en l'absence d'hémolyse auto-immune patente. Ces patients sont plus à risque d'accidents hémolytiques au cours de l'évolution de la maladie.

Question 145

II. Classification pronostique de Binet LLC

Answer 145

- La classification de Binet est toujours utilisée en FR pour évaluer le pronostic des patients et décider d'une éventuelle indication thérapeutique * - Elle repose sur l'hémogramme et l'examen clinique. - Elle distingue trois stades : * stade A : taux d'hb ≥ 100 g/l et taux de plaquettes ≥ 100 × 10^9/l, moins de 3 aires ganglionnaires atteintes ; * stade B : taux d'hb ≥ 100 g/l et taux de plaquettes ≥ 100 × 10^9/l, au moins 3 aires ganglionnaires atteintes ; * stade C : taux d'hémoglobine < 100 g/l et/ou taux de plaquettes < 100 × 10^9/l, quel que soit le mécanisme de la cytopénie (par infiltration médullaire ou d'origine auto-immune). Au moment du diagnostic, 70 à 80 % des patients sont au stade A et moins de 10 % sont au stade C. Concernant les patients de stade A, environ la moitié d'entre eux n'auront jamais besoin de TTT spécifique et ont une espérance de vie comparable à celle de la population générale de même âge et de même sexe.

Question 146

III. Principes de la prise en charge LLC, prevention du risque infectieux

Answer 146

A. Prévention du risque infectieux - La plupart des patients qui décèdent de la LLC meurent de complications infectieuses plutôt que du fait d'une progression de la maladie. - L'hypogammaglobulinémie, présente chez la majorité des patients dès le diagnostic ou après plusieurs années d'évolution, et même en l'absence de tout TTT, favorise la survenue d'infections principalement pulmonaires et ORL à germes encapsulés (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae). - La vaccination antipneumococcique et anti-Haemophilus est donc recommandée dès le diagnostic, afin d'obtenir la meilleure protection vaccinale possible. La vaccination antigrippale annuelle est également recommandée. - Cette IMD est encore favorisée par les TTT, qui peuvent être responsable d'un déficit immunitaire T, rendant également les patients à risque d'infections virales (herpès, zona) ou parasitaires (Pneumocystis jiroveci).

Question 147

B. Indications à un traitement spécifique de LLC

Answer 147

- Les critères de TTT ont été définis par l'iwCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) et reposent sur la notion d'évolutivité de la LLC. De façon schématique : * les patients en stade A de Binet ne sont pas traités ; * les patients en stade B sont traités lorsque des critères d'évolutivité apparaissent : adp volumineuses ou rapidement progressives), hépatomégalie ou splénomégalie (de débord sous-costal significatif), signes généraux ; * les patients en stade C nécessitent un ttt.

Question 148

C. Notions sur le traitement spécifique de LLC

Answer 148

- Le choix du TTT spécifique dépend principalement de l'âge du patient, des comorbidités et de l'analyse de facteurs pronostiques tels que la présence d'une altération du gène TP53. - Ce choix doit être de façon systématique validé en RCP. - Jusqu'à récemment, le TTT de référence de première ligne consistait en une association d'un anticorps anti-CD20 avec une chimio, mais le développement de thérapies ciblées a profondément transformé la PEC des patients atteints de LLC et les indications de la chimio se réduisent rapidement.

Question 149

Ponts cles LLC

Answer 149

- La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie du sujet âgé caractérisée par une hyperlymphocytose clonale sanguine supérieure à 5 G/l. * Sa découverte est le plus souvent fortuite, à l'occasion d'un hémogramme demandé à titre systématique. * Le diagnostic repose sur le frottis sanguin (hyperlymphocytose constituée de petits lymphocytes matures) et sur l'immunophénotypage des lymphocytes. * La biopsie ganglionnaire et le myélogramme ne doivent pas faire partie de la démarche diagnostique. * Au diagnostic, la plupart des patients ne nécessitent pas de TTT et un 1/3 environ des patients ne nécessiteront jamais de TTT. * Les principales complications sont auto-immunes (anémie hémolytique, thrombopénie auto-immune) et infectieuses, favorisées par une hypogammaglobulinémie. * Environ 5 à 10 % des patients peuvent voir leur maladie se transformer en lymphome de haut grade, appelé transformation de type Richter. Cette transformation est, le plus souvent, tardive chez des patients évolutifs et multitraités et est de pronostic très sombre. * Les critères thérapeutiques reposent sur la classification de Binet, qui comprend trois stades (A, B, C), prenant en compte masse tumorale et cytopénies, et sur les critères NCI, qui tiennent compte des signes généraux et de la rapidité d'évolution. * Le traitement de la LLC est, actuellement, en pleine évolution. Il repose sur l'immunochimiothérapie, mais également de plus en plus sur des thérapies ciblées.

Question 150

Les ganglions lymphatiques sont les organes qui drainent la lymphe d'un territoire anatomique. On en compte entre 200 et 300 dans l'organisme. Une adénopathie est une augmentation de volume pathologique d'un ganglion lymphatique, qui peut être consécutive à : * une réaction lymphocytaire et/ou macrophagique à une stimulation antigénique locorégionale ou générale, de nature infectieuse ou tumorale, et filtrée par le ganglion ; * une prolifération tumorale primitive du tissu lymphoïde (lymphome malin) ; * un envahissement par des cellules malignes non lymphoïdes (métastase ganglionnaire). La recherche étiologique est essentielle. On distingue deux situations : * adénopathie localisée : un ou plusieurs ganglions dans le même territoire ; * adénopathies multiples (polyadénopathie) : plusieurs ganglions dans des territoires différents.

Question 151

I. Diagnostic d'adénopathie A. Circonstances de découverte Souvent, l'adénopathie est découverte par le patient lui-même. Sinon, c'est lors d'un examen médical systématique ou orienté (par exemple par une douleur locale ou plus rarement par des signes de compression).

Question 152

Il faut éliminer (on peut s'aider selon les cas d'une échographie en cas d'incertitude) : * un lipome (tuméfaction souple ou molle, située sous la peau, stable ou très lentement évolutive, souvent en dehors d'un territoire ganglionnaire) ; * une tumeur parotidienne (au-dessus et en arrière de l'angle de la mâchoire) ; * une tumeur sous-maxillaire (dans la région sous-mandibulaire, en avant de l'angle et audessous du rebord inférieur de la mandibule, accessible à la palpation par voie externe et par voie endobuccale) ; * une tumeur de la thyroïde (mobile à la déglutition) ; * des kystes congénitaux (au niveau cervical) ; * une hidrosadénite, en zone sudoripare et en particulier axillaire : sensible, superficielle et adhérente à la peau ; * une masse vasculaire artérielle (pulsatile à la palpation) ; * une hernie inguinale (impulsive à la toux et réductible en l'absence de complication).

Question 153

B. Diagnostic positif Le diagnostic est clinique avec la présence d'une tuméfaction acquise de taille supérieure à 1 cm dans l'un des territoires ganglionnaires superficiels : jugulocarotidien, sous-mandibulaire, occipital, sus-claviculaire, axillaire, épitrochléen/poplité ou inguinal.Il faut préciser les caractères sémiologiques de l'adénopathie : * la taille (exprimée en centimètres, à mesurer systématiquement) ;* la consistance : – molle, fluctuante (en faveur d'une suppuration) ; – dure, ligneuse, rocailleuse (en faveur d'un cancer) ; – ferme, élastique. * la forme : régulière ou non, associée à une périadénite ; * le caractère douloureux : spontanément, à la palpation, ou dans certaines circonstances comme la classique douleur à l'ingestion d'alcool retrouvée dans certains lymphomes de Hodgkin ; * l'adhérence éventuelle aux plans superficiels et profonds ; * l'état de la peau en regard : normale, rouge, inflammatoire, voire ulcérée ou fistulisée. On fait préciser la date et le mode de début (évolution aiguë ou chronique). Ces caractères sont utiles au diagnostic étiologique, mais il faut insister sur le fait qu'il n'existe aucun signe sémiologique formel de bénignité d'une adénopathie chronique. Une biopsie doit être proposée si la taille dépasse 2 × 2 cm avec une durée > 2 mois. Moyen mnémotechnique = Ancienneté Dureté Étendue Nombre Où PériAdénite Taille Infection (ADENOPATI).

Question 154

II. Démarche étiologique A. Éléments de cette démarche 151 Le diagnostic d'adénopathie posé et ses caractéristiques connues, il faut : * préciser s'il s'agit d'une adénopathie unique ou d'une polyadénopathie, l'ensemble devant être consigné sur un schéma daté et signé : – l'examen des autres aires ganglionnaires doit être systématique ; – on précise le siège et la taille de ces ganglions éventuels (> 1 cm) sur un schéma daté ; – on y associe la recherche d'une splénomégalie, d'une hépatomégalie et d'une hypertrophie amygdalienne ; * recueillir des éléments d'interrogatoire et d'examen clinique utiles à la démarche étiologique : – les antécédents et le mode de vie : vaccinations, voyages, cancer, médicaments, métier, animaux, tabagisme ; – une atteinte de l'état général (asthénie, anorexie, amaigrissement) ; – une fièvre, des sueurs (diurnes ou nocturnes) voire des frissons ; – des signes locorégionaux dans chacun des territoires de drainage correspondant aux adénopathies ; – des signes cutanés ou osseux, un syndrome anémique et/ou hémorragique ;

Question 155

pratiquer des examens complémentaires ; ces examens sont orientés selon les données cliniques : – B un hémogramme est pratiquement systématique, à la recherche de signes en faveur : – d'une infection : polynucléose neutrophile, syndrome mononucléosique ; – d'une inflammation : anémie microcytaire ou normocytaire, thrombocytose ; – d'une hémopathie maligne (cellules anormales circulantes, cytopénies) ; – une radiographie pulmonaire est souvent utile (étude du parenchyme pulmonaire et recherche d'adénopathies médiastinales)– d'autres examens sont discutés en fonction du contexte : – prélèvements bactériologiques ; – sérodiagnostics (adaptés à la clinique) ; – bilan sanguin : bilan inflammatoire et hépatique ; – imagerie : échographie ganglionnaire ou abdominale, scanner thoraco-abdomino- pelvien (recherche d'adénopathies profondes et recherche étiologique). ;

Question 156

B. Démarche étiologique en présence d'une adénopathie isolée A L'étude minutieuse du territoire physiologique de drainage lymphatique est essentielle à la recherche d'une pathologie infectieuse ou tumorale locale. Territoires physiologiques de drainage lymphatique (un lymphome peut toucher tous ces territoires) * Adénopathie cervicale : cuir chevelu, dents, sinus, ORL, thyroïde. * Adénopathie sus-claviculaire : – à gauche, ganglion de Troisier : tube digestif, reins, testicules, pelvis, abdomen ; – à droite : poumon, médiastin ; – une étiologie maligne est de loin la plus vraisemblable en présence d'une adénopathie sus-claviculaire. * Adénopathies axillaires : seins, membres supérieurs, paroi thoracique. * Adénopathies inguinales : membres inférieurs, organes génitaux externes, anus. 152 Dans tous les cas, on recherche, dans la zone drainée et accessible, une tumeur cutanée (mélanome) et une porte d'entrée infectieuse potentielle : plaie, morsure, griffure. Trois groupes étiologiques prédominent : les infections, les cancers, les lymphomes.

Question 157

1. Infection Une infection est d'autant plus suspectée qu'il existe une porte d'entrée, de la fièvre et un caractère inflammatoire de l'adénopathie. Les infections à staphylocoque ou streptocoque sont souvent en cause en présence d'une plaie ou d'une infection cutanée (par exemple panaris et ganglion axillaire, acné avec lésion de grattage chez les adolescents/jeunes adultes, etc.). Parmi les autres causes infectieuses, on retrouve : * la maladie des griffes du chat (lymphoréticulose bénigne d'inoculation à Bartonella henselae), avec une adénopathie parfois volumineuse et une possible fistulisation ; * la tularémie (Francisella tularensis) après contact avec du gibier (lièvre, etc.) ; * les infections sexuellement transmissibles pour les adénopathies inguinales : syphilis, chancre mou (Haemophilus ducreyi), maladie de Nicolas et Favre (Chlamydia sp.) ; * la tuberculose, qui donne souvent une adénopathie « froide », parfois volumineuse, sans signes inflammatoires et évoluant vers la fistulisation (« écrouelle ») ; * la toxoplasmose, qui peut donner également une polyadénopathie (atteinte occipitale typique) : une grande altération de l'état général avec une fatigue éreintante est évocatrice de la primo-infection chez un adulte jeune. La cytoponction ganglionnaire avec examen microbiologique peut être utile pour dépister le germe en cause dans ces adénopathies infectieuses.

Question 158

2. Cancer La recherche d'un cancer dans le territoire de drainage doit être pratiquée en second lieu chaque fois qu'une cause infectieuse ne peut pas être affirmée. Un « grand simulateur » existe : le mélanome malin, capable de dissémination tumorale ganglionnaire dans un territoire non drainant. Des examens complémentaires spécifiques sont nécessaires : imagerie (scanner, échographie et/ou scintigraphie au 18-FDG si besoin) et biopsie locale. La cytoponction ganglionnaire peut être utile pour affirmer le caractère néoplasique quand le cancer primitif n'est pas encore connu ou pour affirmer une dissémination (on la fait volontiers en cas de suspicion de cancer du sein ou ORL, car alors la biopsie est une contre-indication). Le tableau 10.1 résume les localisatio

Question 159

3. Lymphome Le diagnostic de lymphome doit être systématiquement envisagé devant toute adénopathie isolée qui n'a pas fait la preuve de son étiologie au bout de 4 à 6 semaines d'évolution. Les signes généraux (ou symptômes B : amaigrissement, sueurs, fièvre) ne sont pas constants et l'hémogramme est souvent normal, ou ne montre que des signes inflammatoires indirects. Les deux examens essentiels sont alors la cytoponction et la biopsie ganglionnaire. La cytoponction a l'avantage d'être facile à réaliser (y compris en consultation), de donner un résultat rapide (quelques heures) et de permettre une étude microbiologique. Elle permet souvent de retrouver des cellules lymphomateuses ou des cellules de Sternberg (lymphome de Hodgkin). C'est un examen utile pour une orientation rapide. Cependant, une cytoponction normale ne permet pas d'éliminer un lymphome, et la biopsie du ganglion est toujours nécessaire pour affirmer le lymphome et préciser son type histologique, même si des cellules lymphomateuses sont retrouvées à la cytoponction. La biopsie ganglionnaire nécessite une organisation préalable. Elle peut être réalisée sous anesthésie générale (si profonde) ou locale ; elle consiste en une exérèse ganglionnaire, parfois remplacée par une biopsie radioguidée (en sachant que le matériel rapporté est alors plus petit et peut nécessiter une biopsie-exérèse secondairement si le diagnostic est incertain). Elle permet une étude histologique, mais aussi de l'immunomarquage, de la biologie moléculaire ou la réalisation d'un caryotype. C'est le seul examen permettant la classification histologique du lymphome. Une congélation du tissu tumoral prélevé doit être faite. Ce geste doit être réalisépar une équipe spécialisée pour assurer l'acheminement du matériel dans les conditions nécessaires aux différents examens (une partie à l'état frais). En cas d'anesthésie générale et de forte suspicion de lymphome, une biopsie ostéomédullaire peut être associée dans le même temps.

Question 160

C. Démarche étiologique en présence d'une polyadénopathie L'hémogramme est l'examen d'orientation principal dans ce contexte. Il peut retrouver : * des blastes de leucémie aiguë, souvent associés à une anémie et à une thrombopénie ; la prise en charge spécialisée et la réalisation d'un myélogramme sont alors indispensables ; * une hyperlymphocytose constituée de lymphocytes matures monomorphes, très évocatrice de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ; un immunophénotypage des lymphocytes sanguins doit être réalisé ; * un syndrome mononucléosique révélant souvent une mononucléose infectieuse (avec classiquement fièvre, angine et splénomégalie ; la sérologie du virus d'Epstein-Barr [EBV] est demandée) ; il peut également être en rapport avec une autre cause : VIH, toxoplasmose (adénopathies cervicales postérieures surtout ; la sérologie est demandée) ; 154 * des lymphoplasmocytes évocateurs de maladie de Waldenström (avec VS augmentée) ; * une plasmocytose modérée évocatrice de virose (rubéole) ; * des cellules lymphomateuses évocatrices de lymphome avec dissémination sanguine. Un immunophénotypage des lymphocytes sanguins doit être réalisé. Lorsque l'hémogramme n'oriente pas, il faut rechercher : * une infection par le VIH ou une toxoplasmose sans syndrome mononucléosique ; * une syphilis secondaire ; * une brucellose ; * une leishmaniose viscérale ; * une sarcoïdose ; * un lupus, une polyarthrite rhumatoïde ; * une toxicité médicamenteuse (hydantoïnes) ; * une histiocytose sinusale. Chacune de ces étiologies a ses investigations complémentaires propres.

Question 161

La biopsie ganglionnaire reste l'examen de recherche étiologique à pratiquer en l'absence de diagnostic précis. Elle est indispensable devant tout tableau inexpliqué prolongé de plus de 4 à 6 semaines.

Question 162

III. Adénopathies chez l'enfant La découverte d'adénopathies chez l'enfant est fréquente, en particulier une polyadénopathie cervicale, notamment l'hiver, dans un contexte d'épisodes rhinopharyngés. Les étiologies les plus fréquentes sont infectieuses. La crainte d'une cause maligne ou liée à une maladie de système doit cependant imposer une démarche rigoureuse et la consultation de spécialistes. Parmi les causes, on retrouve principalement : * la mononucléose infectieuse (infection à EBV) ; * l'infection à cytomégalovirus (CMV) ;* la rubéole (ganglions occipitaux) ; * l'infection par le VIH ; * le syndrome de Kawasaki ; * les infections à pyogènes ; * la pasteurellose (Pasteurella multocida) : contexte de griffure/morsure de chien ou chat ; * la maladie des griffes du chat ; * la tuberculose.

Question 163

* Toute adénopathie palpable supérieure à 1 cm est pathologique et doit faire rechercher son étiologie. * Une adénopathie doit faire explorer son territoire de drainage, puis faire pratiquer un examen clinique complet et orienté. L'examen d'imagerie simple est à privilégier en cas de doute devant des adénopathies superficielles (échographie). * Il n'existe pas de critère sémiologique de bénignité d'une adénopathie. * La plupart des adénopathies sont bénignes et infectieuses, mais toute adénopathie qui persiste au-delà de quelques semaines doit être biopsiée. * Les adénopathies sus-claviculaires évoquent en premier lieu une étiologie maligne. * Une adénopathie isolée évoque prioritairement une infection locorégionale, un cancer ou un lymphome. * Devant une polyadénopathie, l'examen prioritaire d'orientation est l'hémogramme. * La ponction ganglionnaire est très utile pour une étude microbiologique, pour dépister un cancer ou évoquer un lymphome. * La biopsie ganglionnaire est toujours nécessaire pour affirmer et typer un lymphome.

Question 164

Définition des lymphomes malins

Answer 164

- Les lymphomes sont des hémopathies lymphoïdes, c'est-à-dire des cancers développés à partir des cellules de la différenciation lymphoïde de l'hématopoïèse. - il s'agit de proliférations clonales des lymphocytes matures (à l'exception des lymphomes lymphoblastiques correspondant à une prolifération de cellules immatures), qu'ils soient B, T ou NK (natural killer). - Les lymphomes peuvent survenir à tout âge de la vie, même si l'incidence augmente avec l'âge, et constituent parfois une urgence diagnostique. Ils se manifestent en général par des tumeurs des organes lymphoïdes (adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie), mais peuvent atteindre tous les organes (peau, sphère ORL, tube digestif,SNC, poumons, etc.), car les cellules lymphoïdes sont présentes dans tout l'organisme. - La classification des lymphomes distingue d'une part les lymphomes de Hodgkin (LH), dont l'épidémiologie et l'histologie sont caractéristiques (cellules tumorales mononucléées de Hodgkin et multi-/binucléées de Reed-Sternberg), et d'autre part les lymphomes non hodgkiniens (LNH). - Parmi les LNH, on distingue les LNH B qui résultent de la transformation des lymphocytes B (85 % des LNH) des LNH T ou NK développés aux dépens des lymphocytes T ou NK. D'un point de vue clinique, on distingue : * des lymphomes dits « agressifs » (ex lymphome B diffus à grandes cellules, lymphome de Burkitt), dont l'évolution est rapide, et qui sont curables avec des chimio intensives ; * des lymphomes dits « indolents » (ex lymphome folliculaire, lymphome de la zone marginale), d'évolution plus lente, qui ne sont pas éradicables à l'heure actuelle, et dont l'histoire clinique est une alternance de phases de TTT et de rémission.

Question 165

I. Épidémiologie des lymphomes malins

Answer 165

- Les LNH sont au 6e rang des cancers en France avec la survenue de 17 000 nouveaux cas par an et une augmentation constante de leur incidence depuis plusieurs années. - Les LH sont plus rares, représentant environ 1900 nouveaux cas par an en FR. - La médiane d'âge au diagnostic des LNH, toutes catégories confondues, est autour de 65 ans alors que celle des LH est autour de 38 ans. - Pour les LH, il existe donc un pic d'incidence chez l'adulte jeune, faisant de ce lymphome le cancer le plus fq chez les personnes de < de 40 ans.

Question 166

II. Physiopathologie des lymphomes

Answer 166

- Les LNH sont regroupés dans la classification actuelle de l'OMS révisée en 2016. Trois notions sous-tendent la physiopathologie et la classification des lymphomes : * B un lymphome est développé à partir d'un équivalent N d'une cellule du tissu lymphoïde. Ainsi, la catégorie de la prolifération lymphomateuse répondra aux critères de différenciation et d'activation du type de cellule lymphoïde impliquée ; * des anomalies génétiques sous-tendent la transformation maligne et dérégulent l'homéostasie cellulaire. Pour les lymphomes B, des translocations récurrentes sont souvent mises en évidence et ont donc une importance diagnostique ; * les entités sont définies, identifiant des proliférations lymphomateuses répondant à des aspects histopathologiques, immunophénotypiques, cytogénétiques et moléculaires spécifiques ainsi qu'à une évolution clinique caractéristique.

Question 167

III. Étiologies des lymphomes

Answer 167

- Dans la très grande majorité des lymphomes (90 à 95 %des cas), il n'y a pas d'événement causal formellement identifié. Dans un nombre limité de cas, le rôle favorisant voire déclencheur de certains agents ou de circonstances particulières a pu être étayé : * agents infectieux : – via une stimulation chronique du système immunitaire, comme Helicobacter pylori et LNH B du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT) gastrique, ou infection chronique par le VHC et LNH B de la zone marginale splénique ; – via un rôle transformant direct, comme c'est le cas pour les virus EBV, HTLV1, HHV8. * immunosuppression : – déficit constitutionnel (maladie de Wiskott-Aldrich, ataxie télangiectasie) ; – déficits immunitaires acquis :VIH ; immunosuppresseurs dans un contexte de greffe * pathologies auto-immunes (maladie de Gougerot-Sjögren, PR, lupus, maladie coeliaque). Des études récentes montrent que les ATCD familiaux d'hémopathies constituent un FDR de survenue de lymphome. Des études génétiques ont également mis en évidence des polymorphismes constitutionnels de susceptibilité au lymphome. Cependant, ces données ne débouchent actuellement pas sur des propositions de dépistage génétique spécifique. - Concernant les facteurs environnementaux, des études statistiques montrent un risque accru de développement de lymphomes en cas d'exposition aux pesticides (agriculteurs, viticulteurs) ou aux solvants. Cela peut déboucher sur des procédures de reconnaissance de maladies professionnelles.

Question 168

IV. Circonstances de découverte lymphome

Answer 168

- La suspicion diagnostique de lymphome peut être assez facile devant une ou des ADP superficielles manifestement tumorales, mais elle peut être beaucoup moins évidente en cas de lymphome extraganglionnaire car les symptômes sont alors en lien avec l'organe concerné. * Hypertrophie tumorale du tissu lymphoïde : – ADP (s) tumorale(s) périphérique(s) dont les caractéristiques de sont d'emblée suspectes : – taille importante (>à 2 cm) ; – consistance ferme, absence de caractère inflammatoire, pas d'adhérence aux plans superficiels et profonds ; – caractère indolore (à l'exception de la survenue classique mais très rare de douleur après ingestion d'alcool dans le LH) ; – absence de porte d'entrée infectieuse ou de lésion tumorale locorégionale dans le territoire de drainage ; – ancienneté > à un mois. – atteinte de l'anneau de Waldeyer : hypertrophie amygdalienne, base de langue, atteinte du cavum avec masse asymptomatique ou responsable d'une dysphagie, d'une odynophagie, d'une dysphonie ou d'une otalgie réflexe ; – atteintes ganglionnaires profondes responsables d'un syndrome compressif médiastinal ou abdominal ; – splénomégalie ; – hépatomégalie ; – atteinte du tissu lymphoïde de tissus extraganglionnaires : tube digestif (troubles dyspeptiques, diarrhée, hémorragie digestive, syndrome occlusif, etc.), sphère ORL (sinus, glandes salivaires, thyroïde), peau (lésions d'aspect et d'étendue variables), SNC (confusion, crise comitiale, déficit), poumon, os, testicule, annexes de l'oeil. AEG et signes généraux. - Les signes généraux (ou « signes B ») sont définis par : – une fièvre ≥ 38 °C pendant plus de 8 j sans cause infectieuse retrouvée ; – un amaigrissement de plus de 10 % du poids du corps en moins de 6 mois ; – l'existence de sueurs profuses notamment nocturnes.

Question 169

Lymphomes anomalies biologiques le faisant suspecter

Answer 169

* Bilan de prurit. * Perturbation du bilan biologique : – anomalie de l'hémogramme : anémie, leucopénie, thrombopénie par le biais d'une atteinte médullaire lymphomateuse ou d'un hypersplénisme. Possible présence de cellules lymphomateuses circulantes sur le frottis sanguin pouvant être responsable d'hyperlymphocytose ; – syndrome inflammatoire inexpliqué ; – élévation du taux de lactate déshydrogénase (LDH) en sachant qu'il ne s'agit pas d'un marqueur spécifique de lymphome ; – syndrome d'activation macrophagique (cytopénies associées à des images d'hémophagocytose sur le myélogramme, syndrome inflammatoire biologique marqué, élévation de la ferritinémie et des triglycérides) ; – hyperuricémie ; – hypercalcémie ; – syndrome de lyse tumorale (hyperkaliémie, hyperphosphorémie, hypocalcémie, hyperuricémie, élévation des LDH, insuffisance rénale) beaucoup plus rarement spontané qu'induit par l'initiation du TTT (corticoïdes et chimio).

Question 170

Trois tableaux nécessitant une prise en charge diagnostique et thérapeutique urgente peuvent révéler un lymphome :

Answer 170

* syndrome cave supérieur en lien avec une masse médiastinale plus ou moins volumineuse compressive (oedème « en pèlerine », TJ, circulation veineuse collatérale thoracique, orthopnée, toux) ; * masse abdominale d'évolution rapidement progressive, notamment révélatrice d'un lymphome de Burkitt chez l'enfant ou l'adulte jeune (douleurs abdominales, syndrome occlusif, compression). Il est important de rechercher dans ce cadre un syndrome de lyse tumorale spontanée ; * syndrome neurologique de compression radiculomédullaire

Question 171

diagnostic positif lymphome

Answer 171

- Le diagnostic est le plus souvent porté sur un ganglion prélevé lors d'une biopsie chirurgicale. - La cytoponction ganglionnaire peut avoir une valeur d'orientation, mais elle n'est pas suffisante pour affirmer le diagnostic de lymphome qui nécessite obligatoirement une étude histologique sur du tissu obtenu par biopsie. - Il est de + en + fq de réaliser (+++ loca profondes) des microbiopsies radioguidées percutanées en s'attachant à obtenir un prélèvement représentatif. - Il ne faut pas réaliser de curages ganglionnaires extensifs car ils n'ont aucune vertu thérapeutique, ni signification pronostique dans les lymphomes (et peuvent au contraire être délétères en retardant l'initiation de la chimio ou en entraînant des complications infectieuses locales). - Les lymphomes étant majoritairement des pathologies ganglionnaires, l'analyse de la structure du ganglion est importante pour un diagnostic précis ; il est donc préférable de biopsier un site ganglionnaire plutôt qu'une loca extraganglionnaire. - Lorsque cela est possible, il faut biopsier le ganglion qui semble le plus pathologique, d'après les données de l'examen clinique, de l'imagerie conventionnelle et/ou du TEP-scanner. - Il est fondamental que le ganglion soit acheminé rapidement au laboratoire d'anapath, à l'état frais, pour la réalisation de l'ensemble des examens : * apposition sur lame pour l'analyse cytologique ; * fixation en formol et inclusion en paraffine pour l'analyse histologique ; * congélation d'un fragment pour l'analyse moléculaire ; * éventuelle mise en culture pour l'analyse cytogénétique ; * et conservation en tumorothèque pour des analyses ultérieures ou des travaux de recherche (uniquement avec le consentement du patient). La classification OMS 2016 comporte plus de 60 sous-types de lymphomes. Il faut donc que le sous-type de lymphome soit caractérisé très précisément par des données de morphologie (anatomopath), des données de cytologie (taille des cellules, etc.), des données immunophénotypiques (marqueurs de différenciation) et cytogénétiques (présence de translocation ex). Depuis quelques années, il existe un réseau d'anatomopath experts (réseau Lymphopath) qui organise la relecture systématique des diagnostics de lymphome en FR

Question 172

A. Examen morphologique et cytologique du ganglion Lymphome

Answer 172

- Une analyse histologique de l'architecture de la prolifération lymphomateuse est réalisée : respect de l'architecture du ganglion N avec un aspect nodulaire, effacement complet de l'architecture normale du ganglion avec une infiltration diffuse. - À plus fort grossissement, une analyse de la morphologie des cellules est pratiquée (taille, images de mitose, chromatine). -B. Analyse cytologique lymphome L'analyse histologique est complétée et précisée par une apposition du tissu tumoral sur une lame permettant une analyse cytologique précise des cellules lymphomateuses.

Question 173

C. Analyse immunophénotypique lymphome

Answer 173

- Réalisable sur le bloc tumoral fixé par des techniques d'immunohistochimie, cette analyse permet de rechercher l'expression de marqueurs de différenciation (cluster of differentiation [CD]) qui permettent de distinguer les sous-types de lymphome. - peut également être réalisée par cytométrie en flux sur les cellules en suspension (issues d'un ganglion, du sang, de la moelle osseuse, du LCR ou de liquides séreux. - Les marqueurs diagnostiques de base sont le CD45 (cellules hématopoïétiques), le CD20 (lymphocytes B) et le CD3 (lymphocytes T), puis au minimum les CD10, CD5, CD23 pour permettre de différencier entre eux les lymphomes à petites cellules B. - Il existe bien d'autres anticorps utilisables pour une caractérisation optimale des lymphomes. - L'association avec le virus d'Epstein-Barr (EBV) est souvent recherchée par hybridation in situ avec la sonde EBER.

Question 174

D. Analyse cytogénétique dans les lymphomes

Answer 174

- Des anomalies chromosomiques récurrentes sont caractéristiques de certains lymphomes, comme la translocation t(8;14) dans le lymphome de Burkitt, la t(14;18) dans les lymphomes folliculaires ou la translocation t(11;14) dans le lymphome à cellules du manteau. - Elles peuvent être identifiées sur des métaphases de cellules en culture par l'analyse du caryotype, ou par une technique ciblée sur coupe : l'hybridation in situ fluorescente (FISH).

Question 175

E. Analyse moléculaire dans les lymphomes

Answer 175

- Comme tous les cancers, les lymphomes sont caractérisés par des mutations récurrentes d'oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs, qu'il est possible de caractériser par des analyses de séquençage à haut débit (next generation sequencing [NGS]). - De plus, l'analyse moléculaire du réarrangement des gènes des immunoglobulines (dans les lymphomes B) ou le récepteur T à l'antigène (TCR, dans les lymphomes T) peut mettre en évidence la présence d'un réarrangement clonal, ce qui constitue un argument fort pour la nature cancéreuse de la prolifération lymphoïde.

Question 176

VI. Examens nécessaires pour le bilan clinique initial, d'extension et préthérapeutique A. Bilan clinique initial du lymphome

Answer 176

A Le bilan comprend les éléments suivants : * recherche des ATCD; * ATCDfamiliaux ; * pathologies dysimmunitaires, prise de médicaments immunosuppresseurs ; * comorbidités, notamment cardiaques, pouvant CI certaines chimio ; * état général, et indice de performance défini par l'échelle de l'OMS de 0 à 4 * examen clinique avec schéma daté des ADP. - Il est important de noter l'intérêt d'une évaluation gériatrique spécialisée pour la personne âgée qui présente un lymphome. Des signes généraux sont recherchés : fièvre, perte de poids 10% dans les derniers 6 mois, sueurs profuses, appelés « symptômes B ».

Question 177

B. Bilan d'extension lymphome

Answer 177

- Le bilan comprend les éléments suivants : * RX tho de référence, qui a aussi un intérêt pour l'évaluation du syndrome tumoral dans les lymphomes de Hodgkin médiastinaux (rapport médiastino-thoracique élevé dans les formes bulky avec médiastin volumineux) ; * scanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP) à la recherche de loca ganglionnaires ou extraganglionnaires profondes ; * examens dirigés en fonction de la localisation et des symptômes : examen ORL complet en cas d'atteinte amygdalienne ; imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale en cas de troubles neurologiques ; endoscopie digestive en cas de symptômes digestifs, * tomographie par émission de positons (TEP) : elle est importante dans le bilan initial et dans l'évaluation des théra des lymphomes agressifs, des LH et des lymphomes folliculaires car ils sont avides de FDG. Elle permet d'une part d'améliorer la qualité de la statification de l'atteinte lymphatique ou extralymphatique en complétant les données de la tomodensitométrie (TDM) et d'autre part de faciliter l'évaluation de la réponse théra. Elle est recommandée pour le bilan d'extension ostéomédullaire des LH et des lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC), et permet de surseoir, dans la grande majorité des cas, à la réalisation systématique de la BOM ; * PL pour analyser le LCR (protéinorachie et étude cytologique), réalisée systématiquement dans les lymphomes agressifs au diagnostic ; * BOM et myélogramme pour rechercher une localisation médullaire. Actuellement, le TEP-scanner réalisé lors du bilan d'extension permet de surseoir à la biopsie ostéomédullaire dans le cadre d'un LH. Cette attitude est actuellement discutée dans les LNH de type lymphome B diffus à grandes cellules ; * hémogramme avec analyse du frottis sanguin à la recherche d'un envahissement lymphomateux circulant pouvant être complété par un immunophénotypage sur sang pour typer la population pathologique et par un caryotype sanguin ; * bilan biologique avec : – ionogramme sanguin, créatininémie, uricémie, phosphore, calcémie ; – EPS (gammapathie monoclonale ?, hypoalbuminémie ?) ; – biologie hépatique ; – marqueurs pronostiques : LDH, β2-microglobuline ; – sérologies virales : hépatite B, hépatite C et VIH (après information du patient). A Ce bilan d'extension permet d'évaluer le stade du lymphome selon la classification d'Ann Arbor

Question 178

C. Examens préthérapeutiques lymphome

Answer 178

* Cardiaque : ECG, échographie cardiaque. * Préservation de la fertilité : cette problématique doit être systématiquement abordée avec le (la) patient(e) en lien avec les équipes dédiées, en proposant la cryopréservation de sperme chez l'homme et en discutant chez la femme des modalités possibles en fonction du contexte et de l'urgence thérapeutique (vitrification ovocytaire, cryopréservation ou progestatifs ± analogue de la LHRH). * Examen pulmonaire avec des explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) et une étude de la DLCO en cas de traitement de chimio comportant de la bléomycine (LH principalement). * Discussion du dossier en RCP et programme personnalisé de soins.

Question 179

Classification d'Ann Arbor lymphome malin

Answer 179

Stade I Atteinte d'une seule aire ganglionnaire Stade II Atteinte de deux ou plusieurs aires ganglionnaires du même côté du diaphragme Stade III Atteinte ganglionnaire des deux côtés du diaphragme IE : atteinte localisée d'un seul territoire extraganglionnaire par contiguïté Stade IV Atteinte extraganglionnaire avec une atteinte ganglionnaire à distance ou plusieurs atteintes extraganglionnaires

Question 180

A. Lymphomes hodgkiniens B

Answer 180

- Il existe un pic de fréquence chez le jeune de 15 à 35 ans, puis un second pic d'incidence chez le sujet âgé vers 70 ans. - Au diagnostic, les stades localisés sont les plus fq avec des présentations essentiellement sus-diaphragmatiques comportant souvent une atteinte médiastinale qui peut être compressive : présence d'un syndrome cave supérieur, épanchement péricardique souvent réactionnel. Les formes plus étendues sont caractérisées par une atteinte sous-diaphragmatique (ganglionnaire, splénique) ou des localisations viscérales (foie, poumon, os, médullaire, etc.), parfois asymptomatiques et détectées uniquement par le TEP-scanner - Sur le plan anatomopath, les cellules tumorales caractéristiques sont les cellules de Sternberg ou de Hodgkin. Les cellules de Reed-Sternberg sont des cellules de très grande taille bi-/nucléolées qui expriment le CD30, habituellement le CD15 et très rarement le CD20. - Il existe quatre sous-types histologiques, les deux plus fq étant le LH scléronodulaire et le LH à cellularité mixte, et les deux plus rares, les formes à prédominance lymphocytaire et celles avec déplétion lymphocytaire. - L'expression d'EBV est retrouvée dans environ 30 % des cas. - Dans les formes localisés (stades I et II de la classification d'Ann Arbor), les facteurs pronostiques sont l'âge, le nombre d'aires ganglionnaires atteintes, la VS, le rapport médiastino-thoracique et la présence de symptômes B. - Dans les formes disséminées (stades III et IV), les facteurs de plus mauvais pronostic sont un âge > 45 ans, le sexe masculin, le stade IV, un taux d'hémoglobine < 105 g/l, une albuminémie < 40 g/l, une lymphopénie (lymphocytes < 0,6 G/l, et une hyperleucocytose > 15 G/l)..

Question 181

LNH

Answer 181

Lymphomes à petites cellules B Ces lymphomes correspondent aux lymphomes folliculaires, aux lymphomes à cellules du manteau, aux lymphomes de la zone marginale et aux lymphomes lymphocytiques. lymphomes diffus à grandes cellules B

Question 182

1. Lymphomes folliculaires

Answer 182

- Second sous-type de LNH après les lymphomes diffus à grandes cellules B, ces lymphomes représentent 25 % des lymphomes. - Cliniquement, ils ont typiquement une évolution indolente puisque la médiane de survie est actuellement supérieure à 15 ans. - La survenue du lymphome est donc le plus souvent lente, avec parfois des ADP profondes de volume important paucisymptomatiques (car d'installation progressive). - Les formes disséminées sont très fq, avec des tableaux de polyADP superficielles et profondes, alors que le patient garde un très bon état général. - Les atteintes viscérales sont possibles (stade IV), notamment au niveau médullaire. - La biopsie ganglionnaire montre une prolifération d'architecture nodulaire et les cellules se développant à partir du centre germinatif des ganglions. - L'aspect cytologique montre des petites cellules dites clivées, parfois de plus grandes cellules ou des formes mixtes. L'analyse phénotypique montre l'expression de marqueurs B (CD20 +) du centre germinatif (CD10 +, BCL6 +). - L'examen cytogénétique montre la présence d'une translocation t(14;18) qui place le gène anti-apoptotique BCL2 sous le contrôle de l'enhancer des gènes codant les chaînes lourdes des immunoglobulines, entraînant une surexpression de BCL2. - Des critères de TTT ont été élaborés correspondant à la recherche de formes dites de forte masse tumorale. Les critères pronostiques défavorables sont l'âge > 60 ans, un taux d'hémoglobine < 12 g/dl, la présence d'un envahissement médullaire, une masse ganglionnaire de plus de 6 cm et une augmentation de la β2-microglobuline.

Question 183

2. Lymphomes à cellules du manteau

Answer 183

- Représentant 3 à 10 % des LNH, ces lymphomes se développent à partir de la zone du manteau. -La prolifération est dans un premier temps nodulaire avec la persistance d'un centre germinatif résiduel puis diffus. - L'examen cytologique montre des cellules B de petite taille avec d'autres variantes parfois plus grandes. - Ces cellules expriment le CD20 et le CD5, et sont CD10– et CD23–. - La cytogénétique retrouve une translocation récurrente t(11;14) plaçant le gène BCL1 (codant la cycline D1) sous le contrôle de l'enhancer des gènes codant les chaînes lourdes des immunoglobulines. - La cycline D1 est ainsi surexprimée et peut être recherchée en immunohistochimie sur le bloc fixé (cycline D1 +) ou en RQ-PCR. - Les atteintes sont souvent disséminées, à la fois ganglionnaires et extragan, avec des loca fq du côlon (polypose lymphomatoïde), médullaires et sanguines. - Il s'agit de pathologies de mauvais pronostic justifiant l'utilisation de protocoles de chimio intensifs.

Question 184

3. Lymphomes de la zone marginale

Answer 184

- La zone marginale est retrouvée physiologiquement : dans les ganglions en périphérie de la zone du manteau ; au niveau de la rate à la frontière de la pulpe blanche et la pulpe rouge ; et associée aux muqueuses réalisant le tissu lymphoïde appelé MALT (mucosae associated lymphoma tissue). - En conséquence, les patients ayant un lymphome de la zone marginale peuvent présenter une localisation extragan dans le cadre d'un lymphome de MALT, une splénomégalie dans le cadre d'un lymphome splénique de la zone marginale, ou des ADP dans les formes ganglionnaires. - L'aspect histologique est nodulaire au début puis diffus, fait de petites cellules exprimant le CD20 sans expression des marqueurs CD5, CD10 et CD23.

Question 185

Lymphome de MALT

Answer 185

- Les local les plus fq sont situées au niveau digestif, notamment au niveau de l'estomac. D'autres atteintes d'organes sont possibles (côlon, intestin grêle, thyroïde, peau, paupière, parotide, poumon, etc.). - Certaines localisations sont associées à des agents infectieux (H. pylori pour la localisation gastrique, Borrelia burgdorferi pour les localisations cutanées, Campylobacter jejuni pour les atteintes de l'intestin grêle). - Cela a des conséquences thérapeutiques car l'éradication de ces germes peut entraîner la disparition du lymphome de MALT qui est une forme de LNH très indolente.

Question 186

Lymphome de zone marginale ganglionnaire

Answer 186

Les formes ganglionnaires sont moins indolentes et peuvent nécessiter des traitements de polychimiothérapie.

Question 187

Lymphome de la zone marginale splénique

Answer 187

- très indolents peuvent être associés à des localisations médullaires et parfois sanguines. - Sur le frottis sanguin, il peut être mis en évidence des lymphocytes d'aspect villeux. - Ils peuvent être associés au VHC qui est à rechercher systématiquement. Le TTT de l'hépatite C peut également guérir le lymphome. - En cas de splénomégalie symptomatique ou de cytopénie liée à l'hypersplénisme, les patients peuvent avoir des réponses très durables après splénectomie (qui est d'ailleurs fq diagnostique et thérapeutique).

Question 188

4. Lymphomes lymphocytiques

Answer 188

- Il s'agit de la forme purement ganglionnaire sans hyperlymphocytose de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) qui correspond à une infiltration diffuse du ganglion par des lymphocytes monoclonaux, étant comme dans la LLC, CD20 + CD5 + CD23 + CD10–. La prise en charge thérapeutique rejoint celle de la LLC.

Question 189

C. Lymphomes diffus à grandes cellules B

Answer 189

- Ces lymphomes représentent la majorité des diagnostics de LNH (35 % des cas) avec une présentation clinique agressive. - PEC doit être rapide. - La biopsie ganglionnaire met en évidence une prolifération de grandes cellules ayant un index de prolifération important qui détruit l'architecture N du ganglion. - expriment le marqueur B CD20. - On définit au diagnostic un score pronostique appelé Age adjusted IPI (Index Pronostic International) à partir de l'âge (≤ 60 ans versus > 60 ans), du stade d'Ann Arbor (stade I-II versus III-IV), de l'état général du patient selon l'échelle de l'OMS (0-1 versus 2-4), du taux de LDH (normal versus élevé) et du nombre de localisations extraganglionnaires (0-1 versus > 1). - Le TTT est fondé sur l'association d'une polychimioTTT (CHOP), associant un alkylant (cyclophosphamide), une anthracycline (doxorubicine), un poison du fuseau (vincristine) et des corticoïdes (prednisone), et d'un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab).

Question 190

D. Lymphomes de Burkitt

Answer 190

- Ces lymphomes sont peu fq(sauf chez l'enfant car il s'agit dans cette population de la forme la plus fq), mais à ne pas méconnaître car il s'agit d'une urgence thérapeutique. - Il s'agit d'une prolifération diffuse de cellules de taille moyenne issues du centre germinatif, ayant un taux de prolifération extrêmement élevé. - Les cellules tumorales expriment le CD20, le CD10, mais pas BCL2. L'analyse cytogénétique retrouve la présence d'une translocation récurrente entre le chromosome 8 où se situe le locus de l'oncogène MYC et les gènes des chaînes lourdes – t(8 ;14) – ou légères – t(2 ;8) ; t(8 ;22) – des immunoglobulines. - Il existe des formes endémiques en Afrique liées à l'EBV. - En Europe, 30 % des lymphomes de Burkitt expriment l'EBV. Ce sous-type histologique est le plus fq des lymphomes de l'enfant. - Il fait par ailleurs partie des catégories de lymphomes observées chez les patients adultes IMD (VIH notamment). Les localisations tumorales peuvent croître très rapidement et réaliser de très volumineuses masses, notamment au niveau de la région iliocaecale. - Le bilan d'extension comporte systématiquement une évaluation médullaire et une étude du LCR en raison du tropisme important de ce lymphome pour la MO et les méninges. - La PEC initiale doit être attentive à la lyse tumorale spontanée ou sous chimiottt compte tenu de la forte prolifération cellulaire et, par conséquent, de la réponse très rapide à la chimiothérapie. - Avec des protocoles plus intensifs que pour les autres catégories de lymphome, le pronostic des lymphomes de Burkitt est globalement relativement bon (tout particulièrement dans la population pédiatrique où plus de 90 % des enfants sont guéris).

Question 191

E. Lymphomes T

Answer 191

- Ces LNH représentent 15 % des lymphomes. - Les cellules tumorales expriment des marqueurs T comme le CD3. Il existe de nombreux sous-types, comme le lymphome angio-immunoblastique développé aux dépens des lymphocytes T follicular helper, le lymphome/leucémie de l'adulte associé au virus HTLV1, ou les lymphomes anaplasiques T.

Question 192

F. Lymphomes lymphoblastiques

Answer 192

- Il s'agit de la prolifération immature de blastes lymphoïdes au niveau médiastinal essentiellement de phénotype T, qui correspondent à des formes purement ganglionnaires de leucémies aiguës lymphoblastiques dont ils partagent la PEC

Question 193

conclusion des lymphomes

Answer 193

* Les lymphomes sont des hémopathies lymphoïdes malignes, c'est-à-dire des cancers développés à partir des cellules de la différenciation lymphoïde de l'hématopoïèse. * Il existe de très nombreux sous-types : lymphomes de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens indolents (de bas grade) ou agressifs, dans la très grande majorité des cas développés à partir de cellules matures. * Le diagnostic, le plus souvent, est évoqué devant : – une hypertrophie tumorale du tissu lymphoïde : ADP(s) tumorale(s) périphérique(s), splénomégalie, hépatomégalie, tissus lymphoïdes autres (anneau de Waldeyer, tissu lymphoïde associé aux muqueuses, etc.) ; – une anomalie biologique, notamment à l'hémogramme, le plus souvent en cas d'envahissement médullaire ; – des signes généraux : fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement. * Urgences à connaître : syndrome cave supérieur ; masse abdominale d'évolution rapidement progressive, notamment révélatrice d'un lymphome de Burkitt chez l'enfant ou l'adulte jeune ; syndrome neurologique de compression radiculomédullaire ; syndrome de lyse, surtout après initiation du traitement (corticoïdes, chimiothérapie) pour des formes agressives (Burkitt notamment). * Le diagnostic nécessite une étude histologique du tissu tumoral qui sera complétée par une analyse immunohistochimique, et parfois cytogénétique et moléculaire, permettant la classification précise du lymphome selon l'OMS. * Le bilan d'extension et préthérapeutique est clinique, iconographique (radiographie thoracique, scanner TAP, TEP-scanner selon le type de lymphomes, autres examens selon la localisation et le type de lymphome) et biologique (LDH notamment), et permet une stratification pronostique afin de proposer le traitement adapté.

Question 194

Quelques hématies sortant de la moelle peuvent contenir un reliquat nucléaire (corps de Howell-Jolly) ou des grains de fer ; on ne les observe pas à l'état normal car elles sont éliminées en quelques minutes par les macrophages spléniques lors de leur passage dans la rate. La présence de corps de Howell-Jolly visibles sur le frottis sanguin est constante en cas de splénectomie, ou fait suspecter une asplénie (le plus souvent fonctionnelle).

Question 195

Chez le foetus, l'hémoglobine foetale est prédominante (hémoglobine F : α2γ2). Six mois après la naissance, comme chez l'adulte, on retrouve concomitamment plusieurs types d'hémoglobine : 97 à 99 % d'hémoglobine A (α2β2), 1 à 3,5 % d'hémoglobine A2 (α2δ2) et des traces d'hémoglobine F ; il existe par ailleursdes constituants minoritaires, dont l'hémoglobine A1c correspondant à l'hémoglobine A glycosylée, dont le taux est augmenté au cours du diabète.

Question 196

A L'hémoglobine contenue dans les globules rouges transporte l'oxygène vers les tissus utilisateurs. Tout au long de la vie (adulte), la quantité d'hémoglobine sanguine demeure stable et assure cette fonction vitale. Si la quantité d'hémoglobine du compartiment sanguin diminue, il apparaît un défaut d'oxygénation tissulaire (hypoxie), que l'organisme va pouvoir compenser (adaptation cardiorespiratoire) ou non, induisant alors une partie de la symptomatologie clinique des anémies. Interrogatoire, examen clinique et examen attentif de tous les paramètres de l'hémogramme constituent le socle de la démarche diagnostique d'une anémie.

Question 197

I. Définition L'anémie est la conséquence d'une diminution de la masse totale de l'hémoglobine (Hb) sanguine intra-érythrocytaire. Elle conduit à un défaut d'apport d'oxygène aux tissus de l'organisme. La masse totale de l'hémoglobine sanguine peut être mesurée par méthode isotopique, non utilisable en routine. C'est pourquoi, en pratique clinique, l'anémie est définie par la diminution de la concentration d'hémoglobine au-dessous des valeurs de référence de l'hémogramme. À noter que l'usage valide le terme « taux d'hémoglobine », même si stricto sensu il serait plus exact de parler de « concentration ».

Question 198

Les valeurs de référence de l'hémoglobine sanguine (en UI : g/l, mais le plus souvent rendu dans les analyses de laboratoire en g/dl) varient en fonction du sexe (chez l'adulte) et de l'âge, et on évoque une anémie quand : * homme adulte : hémoglobine < 13 g/dl ; * femme adulte : hémoglobine < 12 g/dl ; * enfant entre 6 et 14 ans : hémoglobine < 12 g/dl ; * jeune enfant < 6 ans : hémoglobine < 11 g/dl ; * nouveau-né : hémoglobine < 14 g/dl ; * femme enceinte (du fait de l'hémodilution physiologique) : hémoglobine < 11 dg/l (aux 1 er et 3 e trimestres) et < 10,5 g/dl au 2 e trimestre où l'hémodilution est maximale).

Question 199

N.B. : Chez le sujet âgé, voire très âgé, et en bonne santé, les valeurs normales de l'hémoglobine ne diffèrent pas de celles de l'adulte plus jeune. Cette définition de l'anémie n'est valable que si le volume plasmatique total (VPT) est normal. Si le VPT augmente, la concentration de l'hémoglobine diminue ; on est dans une situation où l'hémogramme montre une « fausse anémie » ou « anémie par hémodilution ». De telles situations sont facilement identifiables : * grossesse ; * splénomégalies volumineuses ; * certaines gammapathies monoclonales de taux élevé (myélome IgA, macroglobulinémie de Waldenström) ; * insuffisance cardiaque sévère. À l'opposé, une diminution du VPT peut minimiser une anémie vraie (hémoconcentration, panhypopituitarisme, insuffisance surrénale chronique, hypothyroïdie). N.B. : le nombre d'hématies et l'hématocrite n'entrent pas dans la définition de l'anémie. Les autres paramètres de l'hémogramme fournissent en revanche des informations essentielles pour le diagnostic étiologique (VGM surtout, CCMH).

Question 200

Érythropoïèse – principes généraux B L'érythropoïèse correspond à l'ensemble des mécanismes permettant, à partir d'un petit contingent de cellules souches médullaires, la production de plus de 200 milliards de globules rouges par jour à l'état basal. Ce processus peut être divisé en deux phases : une phase précoce d'engagement et de prolifération de progéniteurs érythroïdes, puis une phase de différenciation des précurseurs érythroïdes (érythroblastes) jusqu'au stade de réticulocytes (fig. 3.1). Durant cette phase de maturation terminale, les cellules produisent de plus en plus de chaînes de globine, tandis que le noyau se condense progressivement et la taille des cellules diminue. Les réticulocytes sont produits par énucléation des érythroblastes acidophiles, dernier stade nucléé de l'érythropoïèse. Les réticulocytes quittent ensuite la moelle osseuse pour gagner la circulation sanguine où ils maturent en 2 à 3 jours (perte des mitochondries, des ribosomes et des ARN résiduels) pour devenir des érythrocytes matures, cellules biconcaves de 7 μM de diamètre, anucléées, dépourvues de capacité de transcription et de traduction. Ces globules rouges circulent pendant 120 jours avant d'être éliminés, principalement par le système macrophagique au niveau splénique, médullaire et hépatique. Un des éléments majeurs de cette survie prolongée est leur déformabilité. Dès que celle-ci est altérée, au cours de la sphérocytose héréditaire par exemple, les globules rouges seront piégés au niveau des cordons spléniques et détruits prématurément par les macrophages, entraînant une hémolyse intratissulaire chronique.

Question 201

L'hémoglobine est le constituant principal du globule rouge, représentant 95 % de son poids sec. Cette molécule permettant le transport d'oxygène aux tissus est un tétramère constitué de 4 chaînes de globine identiques deux à deux : tétramère α2γ2 prédominant à la naissance (hémoglobine foetale HbF), puis tétramère α2β2 (HbA) prédominant à partir de 3 mois. Chez l'adulte, on retrouve plus de 95 % d'HbA, un taux résiduel < 1 % d'HbF et 2 à 3 % d'HbA2 correspondant à un tétramère α2δ2. Pour être fonctionnelle, chaque chaîne de globine du tétramère contient une molécule d'hème à laquelle est fixé un atome de Fer (Fe 2+ ). L'érythropoïèse est sous le contrôle de facteurs intrinsèques (facteurs de transcription tels que GATA1, miRNA, etc.) et extrinsèques qui agissent via des récepteurs membranaires. Parmi ceux-ci, certains sont inhibiteurs (TNF par exemple, ce qui explique l'effet délétère de l'inflammation sur l'érythropoïèse) ou au contraire activateurs. Le plus important est l'érythropoïétine (EPO), hormone produite majoritairement par le rein sous le contrôle de l'hypoxie. De ces généralités physiopathologiques, quelques observations pratiques peuvent être faites. * Lorsque la synthèse d'hémoglobine est diminuée quantitativement, les érythroblastes dans la moelle se divisent plus (car le signal physiologique d'arrêt des divisions est l'obtention d'une quantité optimale d'hémoglobine dans l'érythroblaste) ; à chaque mitose, le volume cellulaire diminue, d'où la microcytose (volume diminué) de ce type d'anémie puis leur hypochromie (concentration en hémoglobine diminuée). C'est le cas de la carence en fer, mais aussi des thalassémies où ce sont les chaînes peptidiques de globine qui ne sont pas suffisamment produites du fait de mutations ou de délétions de leur gène ou régions régulatrices * Ce n'est pas le cas des anomalies qualitatives de l'hémoglobine telles que la drépanocytose, où la quantité produite pendant l'érythropoïèse est normale, mais c'est la fonction qui est altérée, entraînant une anémie hémolytique qui est normocytaire * Une insuffisance rénale chronique avancée, avec atrophie rénale, est génératrice d'anémie par diminution de la synthèse d'EPO. A contrario, une hypoxie chronique (insuffisance respiratoire, cardiopathie avec shunt, etc.) ou une hémolyse chronique entraînera une stimulation de la synthèse d'EPO et donc de l'érythropoïèse médullaire.* Dans les hémolyses périphériques, définies par une destruction prématurée des hématies et donc une diminution de leur demi-vie, la diminution de l'apport d'oxygène au niveau des reins, secondaire à l'anémie, stimule la production d'EPO qui elle-même stimule l'érythropoïèse, entraînant une augmentation de la génération de réticulocytes circulants ; l'anémie est dite régénérative. * Lors des altérations intrinsèques de l'érythropoïèse, par manque de vitamine B12 ou B9, ou au cours des syndromes myélodysplasiques par exemple, la quantité de réticulocytes générés est insuffisante par rapport à l'anémie, qui est donc arégénérative ou centrale.

Question 202

III. Syndrome anémique A Le syndrome anémique associe un ensemble de signes ni constants, ni spécifiques : asthénie, pâleur cutanéomuqueuse, dyspnée d'effort, palpitations, etc. auxquels s'ajouteront des signes évocateurs du mécanisme de l'anémie (par exemple ictère conjonctival et splénomégalie dans les hémolyses intratissulaires). Les plaintes les plus fréquentes sont : « sensation de faiblesse », diminution de la tolérance à l'exercice, fatigabilité accrue au travail, essoufflement, palpitations. Les signes cliniques sont peu spécifiques et il n'est pas rare que l'anémie soit découverte lors de la réalisation d'un hémogramme.

Question 203

A. Interrogatoire L'interrogatoire cherche à préciser le syndrome anémique et les divers éléments permettant d'orienter le diagnostic étiologique. Sont indispensables à la démarche : le contexte de découverte et la rapidité d'installation de l'anémie, les antécédents (médicaux et chirurgicaux), les traitements en cours ou passés (notamment anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, AINS), un recueil des hémogrammes anciens, la notion de voyages (lieux à préciser), les antécédents familiaux (d'anémie ou de maladie constitutionnelle connue), les signes fonctionnels digestifs, les habitudes alimentaires (régime), les règles chez la femme en activité génitale, e

Question 204

B. Examen clinique (signes liés à la baisse de l'hémoglobine circulante) On observe habituellement l'association d'une pâleur (signe direct de l'anémie) et de signes fonctionnels liés à l'hypoxie tissulaire.1. Pâleur La pâleur est : * généralisée, cutanée et muqueuse ; * surtout nette au niveau de la coloration sous-unguéale et des conjonctives ; * très variable d'un patient à l'autre pour un taux d'hémoglobine identique.2. Manifestations fonctionnelles hypoxiques On retrouve les manifestations suivantes : * asthénie ;* dyspnée d'effort puis de repos ; * vertiges, céphalées, acouphènes ; * tachycardie, angor d'effort ; * souffles cardiaques anorganiques. L'anémie peut par ailleurs provoquer la décompensation ou l'aggravation d'une pathologie cardiaque, artérielle (artériopathie oblitérante des membres inférieurs [AOMI]) ou respiratoire préexistante.

Question 205

3. Tolérance clinique de l'anémie (signes de gravité) La tolérance dépend : * de l'intensité de l'anémie, définie par le taux d'hémoglobine ; * mais surtout de la rapidité de son installation. En effet, une anémie par carence martiale est bien tolérée car d'installation très progressive alors qu'une anémie sur syndrome hémorragique le sera beaucoup moins à taux d'hémoglobine identique ; * et de l'existence de pathologies antérieures, en particulier cardiovasculaires, souvent liées à l'âge. Devant toute anémie, il est donc indispensable d'en apprécier la tolérance clinique et de connaître les critères qui pourront conduire à un traitement transfusionnel d'urgence après réalisation d'un bilan étiologique a minima. L'indication d'une transfusion dépendra donc du taux d'hémoglobine, mais surtout de la vitesse d'installation, de la tolérance, du terrain sousjacent et aussi de l'étiologie de l'anémie aiguë.

Question 206

Sont des signes de mauvaise tolérance : * dyspnée de repos ou au moindre effort ; * tachycardie mal tolérée ; * angor ; * signes d'ischémie ; * vertiges, lipothymie ; * hypotension, instabilité hémodynamique. La présence de comorbidités, une cardiopathie ischémique sous-jacente par exemple, doit toujours être prise en compte dans la prise en charge d'une anémie. Une transfusion est classiquement envisagée lorsque le taux d'hémoglobine est inférieur à 8 g/dl, mais ce seuil peut être diminué (anémie chronique bien tolérée telle une carence martiale chez un sujet jeune) ou plus élevé en cas de pathologie cardiovasculaire sous-jacente mal tolérée. Le mécanisme de l'anémie doit aussi être pris en considération (pas de transfusion jusqu'à des seuils très bas dans les anémies hémolytiques immunologiques).

Question 207

À côté des signes en rapport avec la baisse de l'hémoglobine, il faudra rechercher les signes d'une maladie sous-jacente qui aura pu provoquer l'anémie et préciser au minimum l'existence (voir encadré) : * d'une fièvre, évoquant une symptomatologie infectieuse ou inflammatoire ; * d'un saignement extériorisé ; * de douleurs gastriques, de méléna ; * d'une insuffisance rénale ; * d'une insuffisance hépatique (hépatomégalie, signes d'hypertension portale) ; * d'une endocrinopathie ; * d'un cancer ; * d'une maladie hématologique (splénomégalie, adénopathies) ; * de signes évocateurs d'hémolyse : hémolyse intratissulaire, le plus souvent chronique associant la triade pâleur-ictère-splénomégalie, ou hémolyse intravasculaire souvent brutale avec douleur lombaire, altération brutale de l'état général allant jusqu'au choc, frissons,anémie brutale avec pâleur intense, insuffisance rénale, urines « porto » par passage urinaire d'hémoglobine libre.

Question 208

L'anémie n'est pas un diagnostic, mais un symptôme imposant une recherche étiologique. Orientation étiologique d'une anémie de l'adulte : apport de l'examen clinique Connaissances * Ictère, splénomégalie → anémie hémolytique. * Troubles des phanères, perlèche → carence martiale. * Ascite, circulation veineuse collatérale abdominale, hépatosplénomégalie → cirrhose. * Glossite, troubles neurologiques → carence en vitamine B12. * Syndrome hémorragique cutanéomuqueux → insuffisance médullaire qualitative ou quantitative par thrombopénie centrale associée. * Adénopathies, splénomégalie → hémopathie maligne.

Question 209

C. Examens biologiques d'orientation devant une symptomatologie anémique La prescription d'un hémogramme, avec examen de la morphologie des globules rouges par analyse cytologique d'un frottis sanguin coloré au May-Grünwald-Giemsa est indispensable. L'hémogramme (voir Item 212, chapitre 2) : * précise l'importance de la baisse de l'hémoglobine ; * fournit deux indices érythrocytaires essentiels : – le volume globulaire moyen (VGM) : normalement compris chez l'adulte entre 80 et 100 fL, il permet de distinguer les anémies (attention, il existe une macrocytose physiologique du nouveau-né, voir Item 212) : – microcytaires (< 80 fL) ; – normocytaires (80-100 fL) ; – macrocytaires (> 100 fL) ; – la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) : elle correspond au ratio hémoglobine/hématocrite et définit les anémies : – normochromes (CCMH entre 32 et 36 g/dl) ; – hypochromes (CCMH < 32 g/dl). La numération des réticulocytes (qui doit être prescrite spécifiquement car non incluse dans l'hémogramme standard) sera prescrite selon le type d'anémie à l'hémogramme. Elle est indispensable à l'exploration d'une anémie normocytaire et macrocytaire. Mais elle n'est pas indiquée en première intention (recommandation de la Haute autorité de santé [HAS]) dans les anémies microcytaires qui sont (en dehors de quelques syndromes thalassémiques tels que les hémoglobinoses H) arégénératives. Les autres anomalies de l'hémogramme, si elles existent, aident à orienter la démarche diagnostique de l'anémie : modification du nombre des plaquettes (thrombopénie ou thrombocytose), anomalies quantitatives des leucocytes et/ou anomalies qualitatives (présence de cellules anormales, etc.).Selon le contexte, on prescrira d'autres examens complémentaires : bilan inflammatoire, bilan hépatique, bilan d'hémolyse, bilan martial, groupage sanguin et RAI si une transfusion est envisagée. Rappel : La numération des réticulocytes est indispensable à la démarche diagnostique des anémies normocytaires et macrocytaires.

Question 210

IV. Mécanismes des anémies – comprendre la physiopathologie Les anémies sont classées en deux grands groupes selon leur mécanisme (voir encadré) : * les anémies d'origine centrale sont dites arégénératives : conséquence d'une insuffisance de production médullaire des réticulocytes, elles s'accompagnent d'un taux de réticulocytes normal ou bas (< 120 G/l) ; * les anémies d'origine périphérique sont dites régénératives : conséquence d'une hémolyse ou d'une hémorragie, elles s'accompagnent d'un nombre élevé de réticulocytes (> 120 G/l). N.B. : Ces deux mécanismes physiopathologiques de l'anémie peuvent être distingués grâce à la numération des réticulocytes. Pour rappel, les réticulocytes sont comptés dans l'hémogramme avec les globules rouges desquels ils ne sont pas différenciés, mais leur numération propre fait appel à des techniques spécifiques et nécessite une prescription spécifique.

Question 211

A. Anémies d'origine centrale Leurs principaux mécanismes sont les suivants. * Il peut s'agir d'une anomalie quantitative de la production des cellules médullaires : – qui peut intéresser toutes les lignées hématopoïétiques : – aplasie médullaire : disparition des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse, idiopathique ou secondaire (chimiothérapies par exemple). Dans ce cas, l'anémie arégénérative est accompagnée d'une baisse des autres lignées sanguines dans un tableau de pancytopénie puisque la cellule souche hématopoïétique est à l'origine de toutes les cellules sanguines ; – envahissement de la moelle osseuse : par des cellules hématopoïétiques anormales (leucémies, lymphomes, myélome, etc.) ou extra-hématopoïétiques (métastases d'un cancer, par exemple) ; – anomalie de la structure de la moelle osseuse (myélofibrose). – ou seulement la lignée érythroblastique : – érythroblastopénie : disparition isolée des progéniteurs érythroblastiques de la moelle osseuse, les autres précurseurs étant préservés ; l'anémie est profondément arégénérative et isolée. Les réticulocytes sont ici très bas, souvent < 10 G/l ; – stimulation hormonale diminuée (déficit en érythropoïétine) comme au cours des insuffisances rénales chroniques. * Il peut s'agir d'une anomalie qualitative de la production des cellules médullaires, telles qu'on peut en voir au cours des carences mégaloblastiques carentielles (carences en vitamine B12, folates) ou des syndromes myélodysplasiques (voir Item 316, chapitre 5).

Question 212

B. Anémies d'origine périphérique Dans ce cas, l'anémie est le plus souvent liée à une destruction ou déplétion des globules rouges en périphérie : l'érythropoïèse est alors stimulée afin de compenser l'anémie, avec augmentation de la production de réticulocytes. Elles ont en commun un nombre de réticulocytes > 120 G/l (anémies régénératives). Les principaux mécanismes sont : * les hémorragies aiguës (digestives, etc.) ; * les hémolyses pathologiques (destruction trop précoce des hématies dans l'organisme avec diminution de leur durée de vie). Leur mécanisme peut être : – extra-corpusculaire (extérieur à l'hématie (corpuscule), comme la présence d'anticorps anti-érythrocytaires (situation la plus fréquente) ; – corpusculaire (destruction excessive liée à un problème intrinsèque de l'hématie) : pathologies de la membrane érythrocytaire, déficits enzymatiques ou anomalies de l'hémoglobine. Elles sont essentiellement d'origine constitutionnelle (« anémies hémolytiques constitutionnelles »), à l'exception de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne qui est acquise. Remarques * Il existe des anémies « mixtes », multifactorielles, non régénératives : cirrhoses, insuffisances rénales, cancers, endocrinopathies, etc., fréquemment rencontrées en médecine courante. * Une anémie centrale non régénérative peut devenir régénérative secondairement : c'est le cas des anémies carentielles après supplémentation, ou dans les régénérations médullaires post-chimiothérapie par exemple.

Question 213

V. Focus sur les grandes situations d'urgence Comme expliqué en début de chapitre, la tolérance d'une anémie dépend : * du taux d'hémoglobine ; * de façon plus importante de sa rapidité d'installation ; * et du terrain sous-jacent (âge, cardiopathie, etc.). Une grande urgence est une anémie mal tolérée avec instabilité hémodynamique, quel que soit son mécanisme. Deux mécanismes particuliers sont des urgences : * l'hémorragie aiguë, extériorisée ou non. À la phase initiale de l'hémorragie, l'hémoglobine ne reflète pas l'importance de la spoliaton sanguine puisque « on saigne à hématocrite constant »: c'est du sang total qui est perdu (cf. p 92) ; * l'hémolyse aiguë dont les principales causes sont : – l'hémolyse aiguë sur déficit en G6PD (homme, prise médicamenteuse ou infection, ingestion de fèves, origine ethnique, frottis sanguin avec dosage enzymatique au décours de la crise hémolytique) ; – l'hémolyse aiguë immunologique (test direct à l'antiglobuline – Coombs direct) ; – l'hémolyse aiguë mécanique : microangiopathie thrombotique avec présence de schizocytes sur le frottis sanguin en urgence, fièvre, thrombopénie, troubles neurologiques (purpura thrombotique thhrombopénique), insuffisance rénale et diarrhées (syndrome hémolytique et urémique) (fig. 3.2) ; – l'hémolyse aiguë fébrile, voyage récent (paludisme) = frottis sanguin en urgence (fig. 3.3). L'urgence peut aussi être liée à la maladie causale : une crise vaso-occlusive (CVO) sévère chez un patient drépanocytaire, par exemple, peut mettre en jeu le pronostic vital (comme le syndrome thoracique aigu). L'hémolyse est chronique chez ces patients, mais les CVO sontintermittentes et parfois très graves. Devant un syndrome algique aigu, il faut évoquer le diagnostic de drépanocytose, s'il n'est pas connu, sur les origines ethniques, les antécédents, l'hémogramme avec frottis sanguin qui montre la présence de drépanocytes et souvent de corps de Jolly du fait de l'asplénisme fonctionnel (fig. 3.4).

Question 214

En pratique La classification des anémies est fondée dans un premier temps sur l'interprétation des indices érythrocytaires, avant tout le volume globulaire moyen et la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine. Celle-ci permet de distinguer trois types d'anémies : les anémies hypochromes microcytaires, normochromes normocytaires et normochromes macrocytaires, correspondant à des étiologies différentes et qui nécessitent une démarche diagnostique différente. Elles seront détaillées plus loin.

Question 215

VI. Anémies microcytaires hypochromes Les anémies microcytaires hypochromes témoignent toujours d'un déficit de synthèse de l'hémoglobine dans les érythroblastes médullaires, quel que soit le mécanisme. Les principales causes sont liées à déficit en fer, vrai (dans les carences martiales) ou fonctionnel (dans les syndromes inflammatoires chroniques), ou à un déficit de synthèse d'une des chaînes de globine dans les syndromes thalassémiques. À la baisse de l'hémoglobine s'associe une diminution du VGM < 80 fL pour l'homme et la femme adulte (définition d'une anémie microcytaire) et le plus souvent d'une CCMH < 32 g/ dl (définition d'une anémie hypochrome). Les trois étiologies principales sont : * l'anémie par carence martiale ; * l'anémie des états inflammatoires chroniques ; * les syndromes thalassémiques.

Question 216

A. Anémie par carence martiale C'est la plus fréquente des anémies dans la population mondiale et une situation très fréquente en pratique médicale. Elle est secondaire à la diminution de la synthèse de l'hème dans les érythroblastes de la moelle osseuse par défaut de fer. La majorité du fer utilisé par l'érythropoïèse provient du recyclage du fer contenu dans les globules rouges sénescents. Les pertes quotidiennes sont faibles chez le sujet sain (1 mg par jour chez l'homme, 2 mg chez la femme non ménopausée), compensées par une absorption digestive de fer équivalente (voir Item 219). La carence en fer témoigne d'un déséquilibre chronique des apports par rapport aux pertes. Elle s'installe très progressivement.

Question 217

1. Signes cliniques Les signes cliniques sont les suivants : * l'anémie est souvent bien tolérée car d'installation très progressive ; * elle peut être révélée par un syndrome anémique ;* on recherche des signes cliniques de sidéropénie : perte de cheveux, perlèche, anomalies des ongles : koïlonychie 3 , parfois syndrome des jambes sans repos ; * il n'y a pas d'autre symptomatologie : ni purpura, ni fièvre, ni adénopathies ; * des troubles du comportement alimentaire (PICA 4 ) peuvent exister ; * parfois, l'anémie par carence martiale est découverte lors d'un hémogramme systématique.

Question 218

2. Hémogramme * L'anémie est souvent marquée (avec hémoglobine parfois < 6 g/dl) : – microcytaire, avec un VGM diminué, parfois nettement (< 70 fL) ; – hypochrome (CCMH et TCMH diminués). * Le nombre des leucocytes est normal (avec formule leucocytaire normale). * La numération des plaquettes sanguines est fréquemment augmentée, parfois jusqu'à 800 G/l. N.B. : La numération des réticulocytes n'est pas utile car il s'agit d'une anémie toujours centrale (arégénérative).

Question 219

3. Bilan biologique martial Le bilan martial est anormal avant l'apparition des anomalies de l'hémogramme. Il doit être réalisé avant toute supplémentation. Le premier examen à demander devant une suspicion de carence martiale est un dosage de la ferritine sérique ; le seuil défini par l'OMS est au-delà de 5 ans de 15 ng/ml (voir Item 219) mais si la spécificité est excellente, la sensibilité reste faible à ce seuil. La ferritine est une des protéines de stockage du fer de l'organisme dans les tissus. La ferritine sérique diminue en cas de carence martiale. C'est le premier paramètre à diminuer en cas de sidéropénie, avant l'apparition des anomalies hématologiques, mais aussi le dernier à se normaliser après traitement. Une diminution de la ferritine est suffisante pour poser le diagnostic de carence martiale (les autres paramètres ne sont pas nécessaires). Attention : une ferritinémie normale n'exclut pas une carence martiale lorsqu'il existe un syndrome inflammatoire associé et au cours de pathologies chroniques telles que cancers et insuffisance rénale, en raison de l'augmentation de la ferritine qui en résulte. Dans cette situation, les autres paramètres du bilan martial prélevé à jeun et le bilan inflammatoire (CRP) sont utiles : fer sérique (qui n'a aucune utilité s'il est prescrit seul), en association avec le dosage de la transferrine (qui est sa protéine principale de transport dans le sang) afin d'en déduire la capacité totale de fixation de la transferrine et le coefficient de saturation de la transferrine. Au cours de l'anémie par carence martiale, le fer sérique est diminué alors que la transferrine est augmentée ; il en résulte une diminution du coefficient de saturation de la transferrine. Ce bilan n'est pas à prescrire en première intention, une diminution de la ferritine étant suffisante pour diagnostiquer une carence martiale.

Question 220

4. Diagnostic positif et différentiel Le diagnostic positif ne nécessite que l'hémogramme et le bilan martial. Le diagnostic différentiel concerne l'anémie des syndromes inflammatoires chroniques et des syndromes thalassémiques.

Question 221

5. Diagnostic étiologique Une anémie par carence en fer est majoritairement liée chez l'adulte à une spoliation sanguine chronique (perte excessive de fer), parfois occulte, d'origine essentiellement digestive ou gynécologique : * chez la femme jeune, les causes gynécologiques prédominent ; * les causes digestives sont les plus fréquentes chez l'homme et la femme ménopausée, notamment le cancer colique. L'interrogatoire est primordial. La recherche de sang dans les selles n'est pas suffisante si elle est négative, et les explorations endoscopiques sont indispensables chez l'homme, la femme ménopausée ou la femme jeune symptomatique ou avec un bilan gynécologique négatif 5 . Indépendamment de l'étiologie, une cause favorisante doit être recherchée de principe : médicament (AINS, traitement anticoagulant), ou une pathologie hémorragique constitutionnelle, telle que la maladie de Willebrand. La carence d'apport s'observe surtout chez le nourrisson et parfois chez la femme jeune, notamment multipare avec grossesses rapprochées ou gémellaires (du fait du déséquilibre apport/augmentation des besoins). On évoque une carence d'absorption en cas de gastrectomie (couplée à une carence en B12), de maladie coeliaque ou de pathologie inflammatoire intestinale, de prise médicamenteuse (inhibiteurs de la pompe à protons au long cours), mais aussi d'infection chronique à Helicobacter pylori. Les autres situations de carence sont plus rares et à évoquer au cas par cas : dénutrition, causes psychiatriques (syndrome de Lasthénie de Ferjol), géophagie, parasitose (ankylostomes, etc.) ou hémosidérose pulmonaire de l'enfant.

Question 222

6. Traitement Le traitement comprend la supplémentation martiale et le traitement de la cause. Le traitement étiologique doit toujours être réalisé lorsqu'il est possible (retrait d'un stérilet, ablation d'un polype, etc.). Le traitement martial comporte la prescription d'un sel de fer ferreux per os, à la posologie de 100 à 200 mg par jour chez l'adulte pendant une durée minimale de 3 mois. Le patient doit être prévenu des conséquences digestives de ce traitement : selles noires, nausées (elles seront moins importantes en cas de prise du médicament au cours du repas, mais l'absorption sera moindre). La consommation importante de thé gêne l'absorption du fer, de même que la prescription de gels d'alumine. Le traitement parentéral doit être réservé aux cas où un traitement per os bien conduit s'avère impossible ou inefficace (maladies rénales, maladie coeliaque, etc.). On observe une crise réticulocytaire 7 à 10 jours après le début de la supplémentation, du fait de la reprise de l'érythropoïèse, puis un gain d'hémoglobine d'environ 1 g/dl par semaine. Mais le traitement doit être poursuivi au moins 3 mois. Le critère d'arrêt est la normalisation de la ferritinémie (reflet de la reconstitution du stock de fer). L'absence de normalisation de l'hémogramme doit faire rechercher une non-compliance au traitement, un défaut d'absorption du fer oral (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin [MICI], etc.), et doit faire l'objet d'une consultation spécialisée. N.B. : Les transfusions sanguines sont exceptionnellement nécessaires dans cette anémie bien tolérée le plus souvent car d'apparition progressive. Elles sont indiquées uniquement dans des situations d'urgence vitale (cardiopathie ischémique décompensée par exemple), l'indication reposant sur la tolérance clinique et non sur le taux d'hémoglobine.

Question 223

B. Anémie inflammatoire, ou anémie des maladies chroniques Secondaire à un excès de cytokines pro-inflammatoires, cette anémie peut être observée dans tous les grands états inflammatoires chroniques (cancers, polyarthrite rhumatoïde, etc.). Elle est habituellement modérée et initialement normochrome normocytaire, liée à l'effet des cytokines de l'inflammation et à un certain degré de résistance à l'érythropoïétine. Lorsque l'état inflammatoire persiste au-delà de 6 à 8 semaines, une microcytose et une hypochromie s'installent progressivement. En effet, la synthèse d'hepcidine par le foie augmente en réponse à l'inflammation, séquestrant le fer dans les macrophages et le rendant indisponible pour la production d'hémoglobine dans les érythroblastes médullaires. Une augmentation de l'érythrophagocytose par les macrophages entraînant une diminution de la demi-vie des globules rouges a également été mise en évidence. Une polynucléose neutrophile et/ou une augmentation des plaquettes sanguines sont fréquentes. En dehors des signes cliniques de la maladie causale, on retrouve des signes biologiques d'inflammation : augmentation de la CRP, du fibrinogène, des α 2 -globulines. La ferritinémie est augmentée sauf carence vraie associée où elle peut alors être normale. Le bilan martial peut être complété par le dosage du fer sérique et transferrine afin de connaître le coefficient de saturation de la transferrine et la capacité totale de fixation de la transferrine qui est basse mais peut être normale au début ; la transferrine sérique, contrairement à la carence martiale pure, est basse (hypercatabolisme de cette protéine), mais peut être normale au début également. Le dosage du récepteur soluble de la transferrine, qui est augmenté dans les carences martiales mais pas dans les états inflammatoires, relève d'une consultation spécialisée et n'a pas d'indication en pratique courante (rapport HAS 2011). Le traitement est celui de la cause du syndrome inflammatoire. Il ne faut pas donner de fer, sauf s'il existe une carence martiale vraie associée.

Question 224

C. Syndromes thalassémiques et autres hémoglobinopathies microcytaires Ces affections se caractérisent par une anémie microcytaire hypochrome de sévérité variable selon le type de thalassémie (mineure, intermédiaire ou majeure). Plus de 400 millions d'individus sont concernés dans le monde, avec une répartition géographique qui concentre la majorité des cas dans le pourtour méditerranéen (β-thalassémie), en Afrique ou en Asie (α-thalassémie). Du fait des migrations de populations, ces hémoglobinopathies sont désormais fréquentes en France et en Europe. Les thalassémies sont des maladies génétiques de transmission autosomique récessive. Elles sont dues à un déficit de synthèse d'une des chaînes de globine adulte (alpha ou bêta) 6 . En effet, lorsque les érythroblastes maturent dans la moelle osseuse, la synthèse des deux types de chaînes de globine α/non-α doit être équilibrée. Dans les syndromes thalassémiques, ce ratio n'est pas conservé. On note alors deux phénomènes : d'une part moins d'hémoglobine normale synthétisée dans l'érythroblaste, donc une microcytose et une hypochromie, et d'autre part un excès de production d'une chaîne par rapport à l'autre. Cet excès est délétère pour l'érythropoïèse (apoptose des érythroblastes, responsable du caractère central de l'anémie), mais aussi pour les globules rouges formés malgré tout (hémolyse périphérique), ce qui explique pourquoi ces anémies sont à la fois centrales et périphériques. Elles comprennent une part hémolytique (ictère et splénomégalie) et même parfois un caractère régénératifavec réticulocytose, comme dans les thalassémies alpha intermédiaires notamment (appelées hémoglobinose H).

Question 225

Selon la sévérité de l'expression clinique, on distingue trois types de syndrome thalassémique : * les thalassémies mineures (ou hétérozygotes) ou trait thalassémique ; le plus souvent cliniquement asymptomatiques. À l'hémogramme, l'anémie est modérée (> 10 g/dl) ou absente, accompagnée d'une augmentation du nombre de globules rouges ; il existe en revanche une microcytose (VGM < 80 fL) parfois très marquée. La CCMH est diminuée ou dans les valeurs basses de la normale ; la ferritine est normale, de même que le bilan inflammatoire. Il n'y a pas de traitement spécifique ; il est inutile de donner du fer qui n'aura aucun effet (en l'absence de carence martiale vraie associée). Il est important de proposer un conseil génétique ; * les thalassémies intermédiaires ont une anémie chronique, avec une hémoglobine généralement inférieure à 10 g/dl ; il est parfois nécessaire de les transfuser, mais de façon ponctuelle à l'occasion d'une majoration de l'anémie (infection, stress, etc.) ; * les thalassémies majeures sont les formes les plus sévères, avec une anémie transfusion-dépendante.

Question 226

Selon le type de chaîne de globine déficiente, on distingue : * B les α-thalassémies : la particularité des gènes α globine est d'être au nombre de quatre, deux sur chaque chromosome 16. Il s'agit le plus souvent de délétions enlevant tout le gène : – la perte d'un gène sur quatre peut entraîner une microcytose modérée le plus souvent sans anémie ; – la perte de deux gènes sur quatre donne un tableau de thalassémie mineure classique à l'hémogramme, mais habituellement aucune anomalie n'est observée à l'électrophorèse de l'hémoglobine ou une diminution du taux d'Hémoglobine A2, qui ne peut être interprété qu'en absence de carence martiale ; – la perte de trois gènes a pour conséquence une thalassémie intermédiaire appelée hémoglobinose H (l'hémoglobine H est un tétramère de chaînes β globine) ; l'étude de l'hémoglobine détecte cette hémoglobine anormale. Le diagnostic est confirmé par l'étude génétique. Cette thalassémie se manifeste par une anémie microcytaire et hypochrome hémolytique chronique (les hématies produites étant plus fragiles, elles sont détruites prématurément dans la rate, expliquant la part hémolytique avec ictère et splénomégalie) ; – enfin, la délétion des quatre gènes α est habituellement létale pendant la vie foetale (hydrops foetalis de Barts). * Les β-thalassémies sont le plus souvent liées à des mutations ponctuelles du locus du gène β globine. Les formes hétérozygotes sont habituellement responsables de thalassémies mineures avec un taux d'hémoglobine entre 10 et 13 g/dl, une microcytose et une hypochromie. L'électrophorèse de l'hémoglobine révèle une augmentation du taux d'HbA2. Les formes homozygotes ou hétérozygotes composites conduisent à des thalassémies intermédiaires ou majeures (la forme la plus sévère, appelée également maladie de Cooley). Toutefois, des génotypes complexes, associant parfois des anomalies des gènes α et β globines, peuvent conduire à diverses formes cliniques de thalassémie intermédiaire ou majeure.

Question 227

A L'enquête familiale et le conseil génétique sont très importants dans les syndromes thalassémiques. Par exemple, si deux parents porteurs d'une thalassémie mineure α ont chacun deux gènes délétés sur le même allèle, ce qui est fréquent en Asie, il y a un risque de d'hydrops foetalis dans leur descendance. Un algorithme récapitulatif des anémies microcytaires est fourni à la figure 3.5.

Question 228

VII. Anémies normocytaires normochromes non régénératives Le VGM est normal (compris entre 80 et 100 fL chez l'adulte) et le nombre de réticulocytes est inférieur à 120 G/l, ce qui traduit l'origine centrale de l'anémie. Elle est normochrome (CCMH entre 32 et 36 g/dl).

Question 229

A. Anémies normocytaires non régénératives dont le diagnostic ne nécessite pas de myélogramme Dans de nombreuses situations, l'anémie n'est que l'un des symptômes d'une maladie plus générale et son exploration est limitée. Selon le contexte, il convient de réaliser quelques examens complémentaires orientant vers :* un état inflammatoire aigu ou subaigu : augmentation des paramètres de l'inflammation (CRP, fibrinogène, α 2 -globulines à l'électrophorèse des protéines, ferritine). L'anémie est en effet d'abord normochrome avant d'être microcytaire ; * une hépatopathie : bilan hépatocellulaire ; * une insuffisance rénale chronique : créatinémie, clairance de la créatinine. L'anémie de l'insuffisance rénale chronique est principalement liée à un déficit de synthèse d'érythropoïétine (EPO) ; elle se voit en général pour des clairances de créatinine inférieures à 30 ml/ min et peut donc relever d'un traitement par EPO ; * une pathologie endocrinienne : TSH dans tous les cas, dosages de cortisol si c'est cliniquement justifié ; * une hémodilution ou un hypersplénisme (électrophorèse des protéines, recherche d'une splénomégalie).

Question 230

La splénomégalie peut causer une anémie de plusieurs manières, notamment par le biais de l'hypersplénisme. L'hypersplénisme est une manifestation pathologique liée à l'augmentation de volume de la rate, qui peut entraîner des cytopénies de séquestration et une hémodilution. Cytopénies de séquestration : La rate hypertrophiée peut piéger et détruire un grand nombre de cellules sanguines, notamment les plaquettes, les globules rouges et les globules blancs. Cela peut entraîner une thrombopénie (baisse du nombre de plaquettes), une leucopénie (baisse du nombre de globules blancs) et parfois une anémie. Hémodilution : L'hypersplénisme peut également entraîner une hémodilution, c'est-à-dire une augmentation du volume plasmatique par rapport au volume globulaire. Cela peut donner l'impression d'une "fausse anémie" où la masse globulaire totale reste inchangée mais le volume plasmatique est augmenté. Cette situation peut masquer une anémie réelle. En résumé, la splénomégalie peut causer une anémie en piégeant et en détruisant les cellules sanguines dans la rate, en provoquant des cytopénies de séquestration, et en entraînant une hémodilution qui peut faussement diminuer la concentration d'hémoglobine dans le sang.

Question 231

B. Anémies normocytaires non régénératives nécessitant une ponction médullaire pour leur diagnostic Si le bilan étiologique (voir ci-dessus) est négatif ou en cas d'anomalie(s) associée(s) de l'hémogramme évoquant une hémopathie, ou encore de l'existence d'une gammapathie monoclonale, la ponction médullaire avec myélogramme doit être réalisée. Elle permet de caractériser deux grandes catégories.

Question 232

1. Moelle osseuse normale ou pauvre à l'aspiration Érythroblastopénie isolée – autres lignées hématopoïétiques normales qualitativement et quantitativement Il n'y a pas ou peu d'érythroblastes (< 5 %) au myélogramme, mais les autres lignées médullaires ne sont pas atteintes. Cette situation peu fréquente évoque : * chez le petit enfant : soit une infection virale à parvovirus B19 avec souvent une pathologie hémolytique sous-jacente (drépanocytose, sphérocytose héréditaire, etc.), soit une maladie constitutionnelle très rare (maladie de Blackfan-Diamond) ; * chez l'adulte : la prise de certains médicaments, une maladie auto-immune ou l'existence d'un syndrome lymphoprolifératif ou d'un thymome. Frottis médullaire globalement pauvre en cellules, toutes les lignées sont diminuées Après avoir éliminé un échec du prélèvement médullaire, il faut envisager l'existence d'une aplasie médullaire ou d'une myélofibrose ; ce sont les deux indications principales d'une biopsie ostéomédullaire, qui fournit la richesse exacte de la moelle et porte le diagnostic définitif. L'anémie est alors souvent accompagnée d'autres anomalies de l'hémogramme (pancytopénie dans les aplasies ; myélémie et érythroblastes circulants, dacryocytes dans les myélofibroses).

Question 233

2. Moelle osseuse de richesse normale ou augmentée Selon la nature des cellules observées au myélogramme, on retient trois grandes situations : * moelle envahie par des cellules hématopoïétiques : – blastes : c'est une leucémie aiguë (il y a souvent des signes d'insuffisance médullaire associés, parfois des blastes dans le sang) ; – plasmocytes pathologiques : c'est un myélome multiple (il y a souvent des douleurs osseuses, une anomalie à l'électrophorèse des protéines sériques) ;– lymphocytes matures : lymphome lymphocytique (équivalent de la leucémie lymphoïde chronique mais sans hyperlymphocytose sanguine) ; – cellules lymphomateuses : c'est un lymphome malin (il y a souvent un syndrome tumoral : adénopathies, splénomégalie, etc.) ; * moelle envahie par des cellules non hématopoïétiques (cellules métastatiques) : sein, rein, thyroïde, prostate (la maladie cancéreuse est habituellement symptomatique) ; il y a souvent dans le sang une érythromyélémie. * moelle riche en cellules de l'hématopoïèse mais qui présentent des anomalies morphologiques (dysplasie) : c'est un syndrome myélodysplasique ; à noter que l'anémie est ici le plus souvent macrocytaire (voir Item 316, chapitre 5). Un algorithme récapitulatif est fourni à la figure 3.6.

Question 234

VIII. Anémies macrocytaires normochromes non régénératives La macrocytose est définie par un VGM supérieur à 100 fL chez l'adulte. Devant toute macrocytose, il est nécessaire de demander une numération des réticulocytes : si le nombre de réticulocytes est augmenté, le diagnostic est celui d'une anémie régénérative (voir plus loin ; dans ce cas, la macrocytose est habituellement modérée, liée à l'hyper-réticulocytose car le volume des réticulocytes est plus élevé que celui des globules rouges matures). Si les réticulocytes sont < 120 G/l, il s'agit d'une anémie non régénérative. Dans ces cas, les diagnostics à envisager en premier lieu sont :* l'insuffisance thyroïdienne, évoquée par l'examen clinique et confirmée par le bilan thyroïdien. La macrocytose est modérée (elle peut être isolée, sans anémie) ; * la cirrhose, évoquée par l'examen clinique et confortée par un bilan hépatique. À noter que l'alcoolisme chronique entraîne une macrocytose même sans cirrhose sous-jacente, par troubles du métabolisme de l'acide folique générés par l'alcool ; * la prise de certains médicaments, essentiellement ceux qui interviennent dans le métabolisme de l'ADN, bloquant le métabolisme cellulaire des folates, tels que certaines chimiothérapies (hydroxyurée, méthotrexate), les sulfamides, les anticomitiaux, certains antirétroviraux, etc. En dehors de ces circonstances, et avant tout traitement, en particulier transfusionnel, il faut prescrire un dosage de vitamine B12 et des folates sériques, puis une ponction médullaire si les dosages ne sont pas diagnostiques. Deux situations doivent être envisagées : une anémie mégaloblastique carentielle (carence en vitamine B12 ou folates), ou un syndrome myélodysplasique. Les syndromes myélodysplasiques sont traités dans l'Item 316, chapitre 5.

Question 235

A. Anémies par carence en vitamine B12 La vitamine B12 (tout comme les folates) est indispensable à la synthèse de l'ADN : son absence provoque un défaut de réplication de l'ADN, qui perturbe tous les tissus à renouvellement cellulaire rapide, principalement les tissus hématopoïétiques et digestifs. 1. Maladie de Biermer La maladie de Biermer est rare, surtout rencontrée au-delà de 50 à 60 ans et chez la femme. Il s'agit d'une maladie auto-immune induisant une gastrite atrophique fundique avec absence de sécrétion du facteur intrinsèque, indispensable à l'absorption intestinale de la vitamine B12. Elle peut être associée à d'autres pathologies auto-immunes (thyroïdite, etc.) que l'on trouve aussi fréquemment dans la famille. Aspects cliniques La symptomatologie anémique est d'intensité variable, généralement bien tolérée malgré sa profondeur, du fait d'une installation progressive, accompagnée de différents symptômes témoignant de l'atteinte d'autres organes : * signes digestifs : – glossite atrophique vernissée, avec troubles sensitifs à l'absorption des aliments chauds ou épicés, caractéristiques mais inconstants. La langue est lisse, dépapillée, avec plaques érythémateuses saillantes et sèches (glossite de Hunter) ; – d'autres troubles digestifs sont parfois au premier plan : douleurs abdominales, diarrhées, constipation ; * signes cutanés : vitiligo associé fréquent ; * manifestations neurologiques : inconstantes, parfois trompeuses, prenant l'aspect d'un déficit sensitivomoteur périphérique, avec paresthésies, disparition des réflexes, multinévrites ou atteinte centrale (ataxie, signe de Babinski, incontinence anale ou urinaire) ; dans la forme évoluée, le tableau neurologique réalise une sclérose combinée de la moelle avec une quadriparésie associée à une incontinence (tableau généralement irréversible) ; * manifestations neuropsychiques parfois au premier plan (souvent troubles du comportement qui, chez un sujet âgé, peuvent être trompeurs et égarer le diagnostic) ; * manifestations auto-immunes parfois associées : myxoedème, thyroïdite, diabète.

Question 236

Biologie générale Hémogramme * L'anémie est souvent sévère avec hémoglobine parfois inférieure à 5 g/dl : très macrocytaire avec un VGM souvent supérieur à 120 fL ; arégénérative. * Le nombre des leucocytes est normal ou diminué (neutropénie), et les neutrophiles présentent une hypersegmentation nucléaire (nettement visible sur le frottis sanguin). * Le nombre des plaquettes est normal ou diminué, plus rarement, très abaissé (< 30 G/l), associé à des signes hémorragiques. Signes biologiques d'hémolyse On retrouve une augmentation de la bilirubine libre et des LDH (parfois très élevées), une baisse de l'haptoglobine. Ces anomalies ressemblent à celles observées dans les hémolyses ; il s'agit ici d'une hémolyse intramédullaire et non périphérique comme en témoigne le taux non augmenté de réticulocytes. Dosage sérique de la vitamine B12 Le dosage doit être réalisé avant tout traitement : les valeurs sont inférieures aux normales (N = 200-800 pg/ml), mais la baisse est variable et non proportionnelle à l'anémie ou aux troubles neurologiques. Le dosage des folates sanguins sera réalisé afin de ne pas méconnaître une carence mixte (par malabsorption). Ponction médullaire La ponction médullaire n'est pas nécessaire quand le diagnostic est évident sur le tableau hématologique et les dosages vitaminiques. Cette décision relève d'un avis de spécialiste dans les cas difficiles. Elle objective une moelle dite mégaloblastique, riche en précurseurs érythroblastiques (donnant un aspect « bleu » en coloration May-Grümwald-Giemsa), dont la taille est très importante (mégaloblastes), avec un noyau d'aspect immature contrastant avec un cytoplasme plus différencié ; c'est l'aspect d'asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique. Des anomalies des autres lignées sont également associées, notamment des métamyélocytes géants et des anomalies des mégacaryocytes expliquant la thrombopénie.

Question 237

Diagnostic positif et diagnostic différentiel La définition de la maladie de Biermer nécessite : * d'affirmer la carence en vitamine B12 (dosage sérique) ; * par maladie gastrique : achlorhydrie entraînant une hypergastrinémie ; * de type auto-immune (anticorps anticellules pariétales gastriques) ; * par déficit de sécrétion du facteur intrinsèque (anticorps antifacteur intrinsèque, spécifiques mais absents dans au moins 30 % des cas).

Question 238

En pratique Dosage de la vitamine B12 sérique dans le sang, mise en évidence d'anticorps sériques antifacteur intrinsèque (inconstants mais très spécifiques), dosage de la gastrine (toujours augmentée en cas d'achlorhydrie) et mise en évidence d'anticorps anticellules pariétales gastriques (75 % des cas, mais spécificité imparfaite) sont les éléments clés du diagnostic. La fibroscopie gastrique est contrôlée du fait du risque accru de tumeur gastrique (adénocarcinome, tumeurs carcinoïdes). Remarque : le test de Schilling, qui consiste en l'administration orale de vitamine B12 radiomarquée suivie de la mesure de la radioactivité urinaire (témoin de l'absorption ou non de la B12), n'est plus réalisé.

Question 239

Diagnostic différentiel de la maladie de Biermer Il peut s'agir d'autres causes de carence en vitamine B12, de carences en folates, d'autres situations d'anémie macrocytaire.

Question 240

2. Autres causes de carences en vitamine B12 Les autres causes sont les suivantes : * carences d'apport en vitamine B12 ; les réserves hépatiques de vitamine B12 sont suffisantes pour 4 ans ; les carences d'apport sont donc exceptionnelles et ne s'observent que chez les végétaliens stricts qui s'abstiennent de toute protéine animale ; * malabsorptions, et autres étiologies souvent regroupées sous le terme « syndrome de maldissociation de la vitamine B12 » et qui se caractérisent, souvent chez les personnes âgées, par une mauvaise libération de la vitamine B12 du bol alimentaire, et un mauvais métabolisme de cette vitamine (insuffisance pancréatique, traitements antidiabétiques (metformine), traitement anti-acide au long cours, etc.) ; * les gastrectomies, les résections étendues de l'iléon terminal ou les shunts (les patients doivent être supplémentés à vie en vitamine B12) ; * diverses anomalies de la paroi digestive (affections iléales : maladie de Crohn), pouvant provoquer à terme une carence en vitamine B12, mais plus rarement qu'une carence en folates ; * les pullulations microbiennes, parfois provoquées par un acte chirurgical (anse borgne, diverticulose, sténose), qui consomment la vitamine B12 intraluminale ; * l'infection par le bothriocéphale, parasite des poissons des lacs du nord de l'Europe, qui entraîne le même résultat (exceptionnel) ; * B la maladie d'Imerslund, qui est liée à un défaut du récepteur de la vitamine B12 de la cellule intestinale (anémie mégaloblastique congénitale ; exceptionnelle.

Question 241

B. Carences en folates 1. Aspects cliniques A La symptomatologie anémique est comparable à celle d'une carence en vitamine B12. Les manifestations digestives existent ; la glossite est parfois nette, mais on ne retrouve pas les critères de la glossite de Hunter. Les signes neurologiques sensitivomoteurs et de sclérose combinée décrits dans les carences en B12 ne sont pas observés dans les carences en folates. Une carence dans les premières semaines de grossesse peut favoriser une non-fermeture du tube neural chez le foetus – une supplémentation préventive par acide folique débutée avant la conception diminue de moitié le risque de spina bifida. 2. Biologie générale L'hémogramme, la présence de signes d'hémolyse (intramédullaire) et l'aspect du myélogramme (celui-ci n'est pas nécessaire dans la grande majorité des cas, sauf cas complexe après avis spécialisé) sont comparables à ceux de la carence en vitamine B12. Le dosage des folates sériques est diminué, de même que le dosage des folates érythrocytaires (reflet des réserves en folates).

Question 242

3. Étiologie Les carences d'apport sont les plus fréquentes (réserves de l'organisme limitées à 3 à 4 mois) :* sujets dénutris ; contexte social défavorable ; alcoolisme ; alimentation sans fruits et légumes ; * malabsorption intestinale : maladie de Crohn, maladie coeliaque, atteinte de la muqueuse par un lymphome ou une sclérodermie, atteinte post-radique, pullulations microbiennes, etc. ; * interactions médicamenteuses : méthotrexate, cotrimoxazole, certains sulfamides, hydantoïnes ; * augmentation des besoins : femmes enceintes, adolescents (rare), anémies hémolytiques chroniques, exfoliations cutanées étendues, etc.

Question 243

C. Traitement des anémies par carence en vitamine B12 ou en folates 1. Carence en vitamine B12 de la maladie de Biermer Le traitement repose sur l'administration parentérale de vitamine B12 (hydroxocobalamine, cyanocobalamine) en deux temps : * reconstituer les réserves : dix injections de 1 000 μg chacune (une tous les 2 jours par exemple) ; * un traitement d'entretien : injection par voie intramusculaire de vitamine B12 1 000 μg tous les mois à tous les 3 mois, à vie. L'administration de la vitamine B12 per os est utilisée surtout dans les carences d'apport (rares), mais elle peut être proposée dans les autres causes après avis spécialisé. En effet, l'administration per os de fortes doses de B12 (2 000 μg/j initialement) permet une absorption iléale faible mais suffisante et est une alternative dans certaines formes « hématologiques d'expression modérée » sans manifestations neurologiques et non liées à une atteinte de la muqueuse iléale.

Question 244

2. Carence en folates Le traitement de la cause est nécessaire. La supplémentation peut se faire : * par l'acide folique par voie orale, suffisante dans la grande majorité des carences foliques (5 mg/j pendant 2 à 3 semaines). Il peut être aussi utilisé au long cours pour prévenir l'apparition d'une carence en cas d'hémolyse chronique ; * par l'acide folinique qui est justifié en cas de grande malabsorption ou de traitement interférant avec le métabolisme des folates, éventuellement par voie parentérale. L'administration d'acide folique à un patient porteur d'une carence en vitamine B12 peut aggraver les troubles neurologiques et entraîner des dommages neurologiques irréversibles. En l'absence de résultat des dosages vitaminiques, on prescrit simultanément les deux vitamines.

Question 245

3. Surveillance du traitement Dans la maladie de Biermer, une fibroscopie gastrique est programmée tous les 3 ans pour rechercher un cancer gastrique. Un hémogramme réalisé 6 à 8 semaines après le début du traitement confirme généralement la normalisation de l'hémoglobine, et on contrôle le bilan martial pour prévenir ou corriger une éventuelle carence en fer (secondaire à la reprise de l'érythropoïèse ou à une carence martiale latente favorisée par l'achlorydrie).

Question 246

D. Anémies macrocytaires non carentielles Si le bilan étiologique de première intention et les dosages vitaminiques sont non diagnostiques, la ponction médullaire avec myélogramme doit être réalisée. Les différentes étiologies objectivées au myélogramme rejoignent celles détaillées dans le paragraphe sur les anémies normocytaires non régénératives, et sont dominées par les syndromes myélodysplasiques (voir Item 316, chapitre 5). Un algorithme récapitulatif est fourni à la figure 3.7.

Question 247

IX. Anémies normocytaires et macrocytaires régénératives Le nombre des réticulocytes est supérieur ici à 120 G/l ; ce sont des anémies d'origine périphérique. Elles sont normocytaires 7 ou, en cas de forte réticulocytose, peuvent être macrocytaires car les réticulocytes ont un VGM supérieur à celui des globules rouges matures et l'automate mesure le volume de l'ensemble de la population globules rouges + réticulocytes. En dehors d'une situation évidente de régénération médullaire observée en début de traitement d'une anémie initialement non régénérative d'origine carentielle, ou en phase de sortie d'aplasie médullaire après chimiothérapie, deux grandes situations sont à envisager : hémorragie aiguë ou hémolyse pathologique.

Question 248

A. Anémie post-hémorragie aiguë et régénération médullaire L'hémorragie aiguë se caractérise par une perte de sang total (perte d'une partie de la masse sanguine totale). Les signes cliniques sont d'intensité variable, mais peuvent aller jusqu'à un état de choc hémorragique. L'hémorragie peut être non extériorisée. On note une tachycardie, une polypnée, une vasoconstriction (sauf dans les territoires cérébraux et coronariens), notamment cutanée et rénale (oligurie). L'hémogramme sous-estime pendant les premières heures l'importance de la perte globulaire car : on saigne « à hématocrite constant » et ce n'est que secondairement que, par afflux liquidien compensateur dans le secteur vasculaire, l'importance de l'anémie se dévoile sur l'hémogramme ; elle est habituellement normocytaire et proportionnelle à la perte sanguine. L'augmentation du nombre des réticulocytes ne survient que 3 à 5 jours après l'hémorragie aiguë, délai nécessaire à la moelle osseuse pour réagir à la baisse de l'hémoglobine et à l'augmentation compensatoire de l'érythropoïèse. Une carence martiale secondaire peut survenir après 4 à 6 semaines et pourra être prévenue par la prescription adaptée d'une supplémentation martiale.

Question 249

B. Anémies hémolytiques L'hémolyse correspond à la destruction des globules rouges avec raccourcissement de leur durée de vie (normalement de 120 jours). On distingue deux grands tableaux cliniques dont la physiopathologie est différente (tableau 3.1) : * l'hémolyse intratissulaire correspond à une exacerbation de l'élimination érythrocytaire physiologique. L'hémolyse pathologique a lieu, le plus souvent, mais pas exclusivement, dans les macrophages spléniques. Cliniquement, elle associe une triade caractéristique (pâleur, ictère, splénomégalie). Elle est le plus souvent chronique ou subaiguë. Sur le plan biologique, l'anémie est régénérative ; on note une augmentation de la bilirubine libre, traduisant le catabolisme de l'hémoglobine, une haptoglobine basse (parfois effondrée mais moins souvent que dans l'hémolyse intravasculaire) et une augmentation des LDH. Un exemple typique est la sphérocytose héréditaire ou maladie de Minkowski Chauffard, due à une anomalie constitutionnelle de la membrane érythrocytaire ; * l'hémolyse intravasculaire, le plus souvent aiguë, est secondaire à une destruction directe des hématies dans la circulation sanguine avec libération d'hémoglobine libre dans le plasma (hémoglobinémie) pouvant conduire à un plasma « laqué ». L'hémoglobine libre hautement toxique est fixée par l'haptoglobine, l'élimination par le foie et le rein du complexe entraînant un effondrement de l'haptoglobine plasmatique. En cas d'hémolyse massive, on observe également une hémoglobinurie, responsable d'urines dites « porto ». Dans ces formes aiguës, l'ictère à bilirubine libre est retardé, tout comme la réticulocytose puisquela moelle osseuse met quelques jours à produire de nouveaux réticulocytes. L'exemple typique est la crise hémolytique aiguë chez un patient porteur d'un déficit en G6PD, la plus fréquente enzymopathie érythrocytaire. Suite à la prise de certains médicaments ou à l'ingestion de fèves, survient un tableau de douleurs lombaires ou abdominales atypiques, allant jusqu'au choc oligo-anurique ; l'anémie peut être profonde avec hémoglobinurie.

Question 250

Dans la démarche étiologique d'une hémolyse, l'interrogatoire recherche en premier lieu un contexte évocateur : hémolyse constitutionnelle connue (antécédents familiaux), maladie hématologique, intoxication par des toxiques, accident transfusionnel, fièvre. * L'hémogramme retrouve une anémie d'importance variable, normocytaire ou modérément macrocytaire du fait de la forte réticulocytose, avec parfois une érythroblastémie (qui accompagne la régénération médullaire). * En dehors de l'hémogramme, deux examens de première intention sont prioritaires dans la recherche étiologique : – le frottis sanguin, qui doit être prescrit explicitement (en précisant recherche d'anomalies morphologiques des globules rouges sur frottis sanguin), une recherche de Plasmodium (selon le contexte et elle est notamment indispensable devant toute hémolyse fébrile). Trois anomalies cytologiques doivent être recherchées systématiquement dans un contexte d'urgence : les schizocytes, les drépanocytes et la présence de plasmodium (voir fig. 3.2 à 3.4) ; – le test direct à l'antiglobuline (test de Coombs direct), qui met en évidence des immunoglobulines à la surface des globules rouges témoignant de l'existence d'un anticorps fixé sur un antigène à la surface des hématies (auto-anticorps dirigé conte un antigène érythrocytaire dans les anémies hémolytiques auto-immunes, anticorps antimédicament dans les anémies hémolytiques immunoallergiques, allo-anticorps en cas d'incompatibilité maternofoetale ou post-transfusionnelle). En cas de fièvre, la réalisation d'hémocultures et une recherche de Plasmodium sont immédiates.

Question 251

1. Anémies hémolytiques extracorpusculaires Ces anémies sont secondaires à la destruction des globules rouges par un élément externe. Anémies hémolytiques d'origine immunologique : test direct à l'antiglobuline (test de Coombs direct) positif L'anamnèse oriente souvent le diagnostic étiologique : * hémolyse allo-immune post-transfusionnelle ou dans le cadre d'une maladie hémolytique du nouveau-né ; * anémie hémolytique auto-immune (AHAI), pour laquelle l'étude immuno-hématologique précisera la nature de l'anticorps fixé sur les globules rouges (IgG, IgM, complément), le titre et la température optimale (anticorps chaud ou froid) ; * hémolyse immuno-allergique médicamenteuse (nombreuses classes thérapeutiques) : rares, elles sont liées à une sensibilisation par un médicament et à la formation d'un complexe antigène-anticorps.

Question 252

Hémolyses mécaniques Les globules rouges se fragmentent au contact d'un obstacle au flux sanguin. Le test de Coombs direct est négatif. L'examen du frottis sanguin montre la présence de schizocytes (globules rouges fragmentés). Selon le contexte, on envisage : microangiopathies thrombotiques, hémolyses sur valve cardiaque, circulations extracorporelles, etc. La microangiopathie

Answer 252

thrombotique associant variablement anémie hémolytique, thrombopénie, troubles neurologiques et insuffisance rénale est une urgence diagnostique et thérapeutique (syndrome hémolytique et urémique [SHU], purpura thrombotique thrombocytopénique [PTT]). Hémolyses infectieuses Crise palustre, septicémies (par exemple à Clostridium perfringens) constituent des urgences médicales. Hémolyses toxiques Ces atteintes surviennent souvent dans un contexte évocateur : venin de serpent, champignons vénéneux, saturnisme, hydrogène arsénié.

Question 253

2. Anémies hémolytiques corpusculaires En dehors de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), la majorité sont des anémies héréditaires constitutionnelles ; l'un des composants du globule rouge est défectueux. Le test direct à l'antiglobuline (test de Coombs direct) est négatif. Anomalies de la membrane du globule rouge La sphérocytose héréditaire, ou maladie de Minkowski-Chauffard, est fréquente en France. Elle est le plus souvent autosomique dominante. Il s'agit d'une hémolyse intrasplénique chronique avec triade anémie, splénomégalie et ictère. L'hémolyse est d'importance variable, chronique, avec poussées. L'anémie est souvent modérée, parfois compensée, toujours régénérative. En dehors du contexte familial, le diagnostic repose sur la présence de sphérocytes sur le frottis sanguin (non spécifiques, se voient également dans les hémolyses immunologiques). Le diagnostic se fait le plus souvent par cytométrie en flux après marquage des globules rouges par l'éosine 5-malmeimide (EMA ; test à l'EMA), complété dans les cas douteux par une ektacytométrie (test de résistance et de déformabilité membranaire). La splénectomie améliore les formes symptomatiques. D'autres pathologies membranaires, comme l'elliptocytose héréditaire, peuvent aussi être responsables d'hémolyse corpusculaire.

Question 254

Anomalies du système enzymatique du globule rouge Le globule rouge étant une cellule dépourvue de noyau et de mitochondries, les voies métaboliques sont limitées et destinées à maintenir l'intégrité de la cellule durant ses 120 jours de vie. Deux enzymopathies érythrocytaires sont à connaître. Déficit en G6PD La voie des pentoses phosphates produit du NAPDH qui permet de protéger le globule rouge du stress oxydatif aigu : l'enzyme la plus importante de cette voie est la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), dont le déficit est l'enzymopathie érythrocytaire la plus fréquente dans le monde (plus de 400 millions d'individus porteurs). De transmission autosomique liée au chromosome X, ce déficit est fréquent en Afrique, autour du bassin méditerranéen et en Asie. Il est responsable d'une hémolyse aiguë intravasculaire, induite par certains médicaments oxydants (quinine par exemple), l'ingestion de fèves ou par la fièvre, l'infection. Il touche essentiellement l'homme, mais les femmes peuvent aussi être symptomatiques. Dans les 24 heures à 3 jours suivant la prise de fèves ou d'un médicament oxydant, se produit l'apparition brutale d'une anémie parfois sévère, en particulier chez l'enfant avec douleurs abdominales, lombaires, urines porto avec, dans les formes les plus sévères, une insuffisance rénale et un choc. L'ictère apparaît secondairement. En dehors des crises, l'hémogramme redevient normal. Le diagnostic est basé sur le dosage de l'activité enzymatique en dehors desphases d'hémolyse. Le traitement en dehors des accès hémolytiques est avant tout fondé sur l'éducation des patients (pas d'automédication ++) et l'éviction des facteurs déclenchants.

Question 255

Déficit en pyruvate kinase La voie de la glycolyse anaérobie permet de produire de l'ATP, donc de l'énergie. Le déficit en pyruvate kinase est le déficit enzymatique le plus fréquent de cette voie. De transmission autosomique récessive, il s'accompagne d'une hémolyse intratissulaire chronique associant pâleur, ictère et splénomégalie. Le dosage de l'activité enzymatique en dehors de poussées d'hémolyse fait le diagnostic ; l'étude en biologie moléculaire permet d'identifier la ou les mutations en cause.

Question 256

Anomalies de l'hémoglobine : hémoglobinopathies Anomalie quantitative : les syndromes thalassémiques Connaissances Les syndromes thalassémiques ont une composante hémolytique ; ils ont été abordés avec les anémies microcytaires (voir plus haut). Anomalie qualitative : drépanocytose Maladie autosomique récessive, c'est la plus fréquente des hémoglobinopathies et elle est, en France, devenue la plus fréquente maladie monogénique. Elle touche principalement les sujets originaires d'Afrique subsaharienne et est liée à une mutation de la chaîne β de la globine, responsable de la synthèse d'une hémoglobine aux propriétés anormales, l'Hb S. Celle-ci polymérise en situation d'hypoxie et déforme les globules rouges en forme de faucille (anémie falciforme). La sélection positive de l'allèle drépanocytaire est liée au fait que les porteurs sains (AS hétérozygote) ont une protection relative contre les formes graves d'infection à Plasmodium falciparum. Le gène β S serait présent chez 5 % de la population mondiale. En France, l'incidence est de 1/2000 naissances environ (jusqu'à 1/800 en Île-de-France et 1/420 dans les Antilles françaises). Les hétérozygotes (AS) sont asymptomatiques et l'hémogramme de même que le frottis sanguin sont normaux. Les homozygotes SS présentent un syndrome drépanocytaire majeur qui apparaît habituellement à partir de l'âge de 3 mois (car la chaîne β est minoritaire avant cet âge). Il associe : * une anémie hémolytique chronique dès l'enfance, le taux d'hémoglobine étant typiquement entre 7 et 9 g/dl, normocytaire régénérative. Cette hémolyse est permanente et persiste en dehors des crises douloureuses (voir ci-dessous) ; * des crises douloureuses dites « vaso-occlusives » (CVO) sous la forme de douleurs osseuses ou abdominales liées à des ischémies aiguës tissulaires/osseuses. Celles-ci sont déclenchées par la fièvre, l'hypoxie, le stress, une déshydratation, etc. et peuvent justifier le recours à des antalgiques de palier 3. Une forme particulièrement grave chez l'enfant est la séquestration splénique avec augmentation brutale du volume de la rate et chute de l'hémoglobine ; c'est une urgence thérapeutique +++ ; * des complications aiguës parfois très sévères respiratoires (syndrome thoracique aigu, urgence thérapeutique car pouvant évoluer vers une détresse respiratoire), accident vasculaire cérébral, ou priapisme ; * des complications infectieuses (première cause de mortalité chez l'enfant) liées entre autres à une asplénie fonctionnelle qui se met en place durant l'enfance du fait de la répétition des CVO spléniques ; * des défaillances viscérales chroniques rétiniennes (rétinopathie drépanocytaire), cardiaques (insuffisance cardiaque, hypertension artérielle pulmonaire), respiratoires, rénales, hépatiques, osseuses (ostéonécroses aseptiques), cutanées (ulcères), etc. Le tableau biologique est celui d'une anémie chronique normocytaire ou discrètement macrocytaire (réticulocytose élevée), très régénérative avec présence de drépanocytes (voir fig. 3.4) sur le frottis sanguin et souvent de corps de Jolly du fait de l'asplénie. Le diagnostic estconfirmé par l'étude de l'hémoglobine. La plupart des patients sont homozygotes SS, mais d'autres syndromes drépanocytaires majeurs sont aussi observés (hétérozygotes composites Sβ thalassémie, SC – une autre hémoglobine anormale). N.B. : Une CVO qui ne cède pas sous antalgiques simples et hyperhydratation à domicile ou qui présente des critères de gravité (dyspnée, priapisme, troubles neurologiques, etc.) est une urgence thérapeutique.

Question 257

3. Hémoglobinurie nocturne paroxystique (HPN) B C'est une anémie hémolytique d'origine corpusculaire acquise. Maladie très rare de l'adulte, elle est liée à une mutation acquise d'une cellule souche hématopoïétique entraînant la perte d'expression à la surface des cellules sanguines des protéines à ancre glycosylphosphatidylinositol (GPI), en particulier les CD55 et CD59, qui protègent le globule rouge de l'activation du complément. L'HPN se caractérise par une hémolyse intravasculaire à prédominance nocturne responsable d'une coloration porto des premières urines du matin. Le diagnostic est évoqué devant l'association d'une hémolyse intravasculaire chronique à Coombs négatif, de douleurs abdominales/musculaires et de complications thrombotiques fréquentes. La mise en évidence d'un déficit d'expression des molécules à ancre GPI à la surface des cellules sanguines en cytométrie en flux fait le diagnostic. Les étiologies des anémies régénératives sont indiquées à la figure 3.8.

Question 258

* Le diagnostic d'anémie repose sur la valeur de l'hémoglobine sanguine en fonction de l'âge et du sexe. * L'hémodilution peut provoquer une fausse anémie ou majorer une anémie préexistante. * L'interrogatoire, l'examen clinique et quelques examens biologiques basiques orientent rapidement le diagnostic d'anémie dans la plupart des cas. * L'anémie n'est pas un diagnostic mais un symptôme imposant une recherche étiologique. * L'examen clinique recherche les signes liés à la baisse de l'hémoglobine et les signes généraux. * Des signes de gravité doivent systématiquement être recherchés. * Le VGM définit des anémies microcytaires, normocytaires et macrocytaires. * Le nombre des réticulocytes définit le caractère régénératif ou non des anémies. Connaissances * Les réticulocytes doivent être demandés devant toute anémie nouvellement découverte, sauf devant une anémie microcytaire. * Les dosages de la ferritine, de la vitamine B12 et des folates sanguins, lorsqu'ils sont nécessaires, doivent être pratiqués avant tout traitement. * La carence martiale est la plus fréquente des anémies microcytaires. * Le myélogramme ne doit pas être réalisé pour le diagnostic d'anémie microcytaire dont la carence martiale. * Une insuffisance hépatique, rénale ou endocrine est fréquemment associée à une anémie. * Le test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) direct est un examen simple et indispensable au diagnostic des anémies hémolytiques d'origine immunologique. * La découverte d'une anémie macrocytaire (non régénérative) isolée doit faire rechercher une insuffisance thyroïdienne, une cirrhose ou l'administration de certains médicaments, puis une anémie mégaloblastique carentielle avant d'envisager les hémopathies. * Les carences en folates sont souvent des carences d'apport ou des défauts d'absorption. * Les carences en vitamines B12 sont liées à un défaut d'absorption, par exemple par déficit en facteur intrinsèque (maladie de Biermer). * On n'administre jamais d'acide folique seul à un patient suspect de carence en vitamine B12. * Les syndromes myélodysplasiques sont envisagés chez les patients au-delà de 50-60 ans présentant une anémie normocytaire ou macrocytaire non régénérative.

Question 259

I. Définition, physiopathologie sd myelodysplasique

Answer 259

- Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des hémopathies myéloïdes clonales, fq chez l'adulte au-delà de 60 ans, découvertes devant un tableau d'anémie ou fortuitement devant une ou plusieurs cytopénies sanguines. - Le plus souvent idiopathiques, 15 % des cas surviennent cependant dans les années suivant une chimio/radioTTT pour un autre cancer, mais aussi après exposition à des radiations ionisantes ou au benzène. - Il s'agit d'une anomalie de production médullaire des cellules sanguines, à la fois quantitative (anémie, thrombopénie, neutropénie) et qualitative (anomalies morphologiques et fonctionnelles des cellules sanguines). - Ils sont liés à une atteinte clonale de la CSH médullaire qui, du fait d'anomalies cytogénétiques et/ou génétiques acquises (portant notamment sur des gènes impliqués dans la régulation épigénétique et l'épissage), entraîne une mort cellulaire (apoptose) excessive responsable d'un défaut de production de cellules matures et donc d'une ou de plusieurs cytopénies périphériques (hématopoïèse inefficace par avortement intramédullaire). - L'évolution, sous l'action de nouveaux événements génétiques (mutations, anomalies chromosomiques) ou épigénétiques (méthylation de l'ADN empêchant l'expression de certains gènes), se fait vers une progression de la maladie, pouvant aller jusqu'à la leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Question 260

Epidemio sd myelodysplasique

Answer 260

- Leur incidence globale (environ 4 cas pour 100 000 habitants/an) augmente avec l'âge et atteint 70 cas pour 100 000 habitants/an de 70 à 80 ans. - La médiane d'âge au diagnostic est de 65 à 70 ans. - L'évolution est prolongée et relativement indolente dans 70 % des cas, avec aggravation progressive des cytopénies (insuffisance médullaire). - Dans 30 % des cas, l'évolution est plus rapide et plus agressive vers une LAM.

Question 261

II. Facteurs étiologiques SMD

Answer 261

- dans 85 % ce sont des cas des maladies primitives sans cause identifiée. Ils sont parfois secondaires. Sont alors impliqués : * la chimiothérapie : – les agents alkylants (melphalan, chlorambucil, cyclophophamide, cisplatine, etc.) et les analogues des purines (fludarabine, mercatopurine, clofarabine) - les conditionnements d'autogreffe peuvent entraîner l'apparition d'un syndrome myélodysplasique 4 à 10 ans après l'exposition initiale. - Ces SMD ont le + souvent des anomalies cytogénétiques médullaires (acquises) caractéristiques (portant ++ sur les chromosomes 5 ou 7 et svt complexes) ; – les inhibiteurs des topo-isomérases II (anthracyclines, VP16) donnent plutôt des LAM secondaires, non précédées d'un SMD. - Plus exceptionnellement, le pipobroman et l'azathioprine sont incriminés. - Le MTX n'induit habituellement pas de SMD ; * les toxiques : parmi eux, le rôle du benzène est le mieux établi ; la responsabilité du tabagisme est très probable (par le biais des hydrocarbures benzéniques qu'il contient) ; * les irradiations ionisantes : noter que l'exposition pro aux radiations ionisantes, au benzène, à certains toxiques industriels et aux essais nucléaires effectués par la France de 1960 à 1995 (Reggane puis Mururoa) est reconnue comme maladie pro) ; * les maladies hématologiques acquises : SMP, aplasie médullaire et hémoglobinurie paroxystique nocturne ; * certaines maladies constitutionnelles : trisomie 21, anémie de Fanconi, neutropénie de Kostmann, neurofibromatose, ainsi que d'autres maladies rares génétiques familiales prédisposant aux hémopathies. Même si ces diverses maladies, à part la trisomie 21, sont toutes très rares, elles sont responsables d'un 1/3 des SMD de l'enfant.

Question 262

III. Signes cliniques A. Circonstances de découverte SMD

Answer 262

- souvent fortuite, sur un hémogramme systématique ou devant l'apparition de signes évocateurs de cytopénies (anémie, neutropénie, thrombopénie). - Une anémie est présente dans 80 % des cas. - Il n'existe pas de tableau particulier ; en général, il s'agit d'une anémie d'installation progressive chez des sujets âgés. - Dans de rares cas, la maladie est découverte devant un tableau hémorragique en rapport avec une thrombopénie (avec ou sans thrombopathie car il existe un défaut quantitatif et qualitatif de production), ou un état infectieux lié à la neutropénie. - L'association avec des maladies auto-immunes et/ou auto-inflammatoires a été décrite (polychondrite atrophiante, vascularite systémique, tableau de polyarthrite séronégative, parmi les plus fq).

Question 263

B. Examen clinique SMD

Answer 263

- L'examen clinique est généralement N, hormis les signes en rapport avec l'insuffisance médullaire (principalement ceux d'une anémie d'installation chronique). - Il n'existe pas de syndrome tumoral, sauf dans les formes frontières entre SMD et syndrome myéloprolifératif où une splénomégalie peut être observée ; le + souvent, il s'agit d'une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC).

Question 264

IV. Examens complémentaires à visée diagnostique A. Hémogramme SMD

Answer 264

- L'hémogramme permet souvent d'évoquer le diagnostic : * anémie presque constante, d'importance variable : 50 % des patients ont une hémoglobine < à 100 g/l ; elle est normochrome, le + svt macrocytaire (parfois normocytaire), et non régénérative ; * thrombopénie : fq, modérée, rarement < à 50 G/l, mais un nombre N ou augmenté de plaquettes n'exclut pas un SMD ; l'association d'une thrombopénie modérée et des saignements évoque une thrombopathie associée (anomalie qualitative) ; * leucocytes : nombre N ou diminué, lié à une neutropénie (< 1,5 G/l). * La détermination du nombre des monocytes est importante : un nombre > à 1 G/l évoque une LMMC, maintenant classée dans un groupe dénommé « syndromes myélodysplasiques/ myéloprolifératifs » ; * anomalies morphologiques au frottis sanguin ; des anomalies morphologiques des leucocytes, ex présence de PNN dégranulés ou avec un noyau peu segmenté, sont fq observées. - Un petit nombre de blastes (généralement < à 5 %) est présent dans environ un 1/4 des cas

Question 265

B. Myélogramme SMD

Answer 265

- indispensable au diagnostic : l'examen cytomorphologique de la MO montre les anomalies morphologiques caractéristiques de la maladie et la ponction médullaire permet en plus de réaliser le caryotype (élément indispensable du pronostic). - La moelle est de richesse N ou augmentée (moelle riche, contrairement aux aplasies médullaires ou à la myélofibrose), contrastant avec les cytopénies périphériques : ce contraste reflète le caractère inefficace de l'hématopoïèse. - Les anomalies morphologiques atteignent une ou plusieurs lignées= dysmyélopoïèse (érythroïde, granuleuse ou mégacaryocytaire), dont certaines caractéristiques morphologiques sont particulières et permettent d'évoquer un SMD : * anomalies des érythroblastes (dysérythropoïèse) : anomalies nucléaires diverses, cytoplasmes mal hémoglobinisés ; * anomalies des précurseurs granulocytaires (dysgranulopoïèse) : cytoplasme pauvre en granulations, neutrophiles matures peu segmentés ; * anomalies des mégacaryocytes (dysmégacaryopoïèse) : taille réduite, petit noyau. - On peut également retrouver un excès de blastes (cellules immatures) dans certaines formes de SMD, toujours < à 20 %. En effet, un nombre de blastes > à 20 % dans la moelle osseuse ou le sang définit une LAM. - Dans environ 1/4 des cas, le nombre des blastes est augmenté (5 à 19 %)Une technique cytochimique met en évidence le fer contenu dans les mitochondries ; c'est la coloration de Perls, qui visualise le fer sous la forme de granules dans les érythroblastes (alors appelés sidéroblastes, à ne pas confondre avec les blastes). Dans une forme particulière de SMD, les granulations correspondent à des mitochondries surchargées en fer qui se collent autour du noyau, définissant les sidéroblastes « en couronne » (> 15 %) caractéristiques de SMD avec sidéroblastes en couronnes.

Question 266

C. Examen cytogénétique des SMD

Answer 266

- La réalisation du caryotype à partir des cellules de la MO est souvent indispensable au diagnostic d'un SMD et constitue toujours un élément indispensable du pronostic. - Il n'existe cependant aucune anomalie caryotypique spécifique des SMD. Le caryotype est anormal dans 50 % des cas des SMD primitifs et dans 80 % des cas de SMD secondaires. - Il objective surtout des délétions (perte totale ou partielle d'un ou de pls chromosomes). - Les translocations équilibrées sont rares, contrairement aux LA - Les chromosomes 5, 7 et 8 sont le plus souvent impliqués ; les anomalies les plus fréquentes sont la délétion du bras du long du chromosome 5, ou del(5q), la monosomie 7 et la trisomie 8. - Ces anomalies sont acquises et ne sont présentes que dans les cellules hématopoïétiques (sauf cas exceptionnel de maladie constitutionnelle sous-jacente, ces anomalies ne sont donc présentes que dans les cellules de la maladie).

Question 267

D. Biopsie médullaire SMD

Answer 267

- La biopsie médullaire n'est indispensable et utile que si le myélogramme n'est pas informatif : en cas de moelle pauvre, c'est-à-dire dans 15 % des cas, ou lorsqu'on suspecte une myélofibrose (diagnostic différentiel). - Elle doit être réalisée après une étude de l'hémostase, du nombre de plaquettes et en cas de doute d'un temps d'occlusion plaquettaire, compte tenu de l'existence fq d'une thrombopathie qui majore le risque hémorragique.

Question 268

E. Autres examens biologiques SMD

Answer 268

- qlq examens bio sont indispensables pour le diagnostic différentiel ou dans des cas précis : * éliminer les diagnostics différentiels d'anémie normo-/macrocytaire : – dosage de la vitamine B12 et des folates sériques ; – évaluation de la fonction rénale ; – bilan thyroïdien. * dosage de la ferritine plasmatique, témoin de la surcharge martiale liée à l'hématopoïèse inefficace et aux transfusions, chez les patients qui vont bénéficier d'un support transfusionnel ; * dosage de l'EPO sérique pour définir quels patients vont trouver bénéfice à un TTT utilisant une EPO recombinante (un taux peu élevé, généralement < à 500 UI/l, prédit une meilleure réponse à l'EPO dans certaines formes de SMD). - Plus récemment, 2 examens se sont avérés intéressants à visée pronostique (et, dans de rares cas, diagnostique), mais ne sont pas disponibles en routine dans tous les hôpitaux : * la recherche de mutations géniques acquises, en particulier sur les gènes impliqués dans la régulation épigénétique (TET2, ASXL1), l'épissage de l'ARN messager (SF3B1, aide au diagnostic des SMD avec sidéroblastes en couronne), dans des voies de transcription, ainsi que les gènes RAS et TP53 ; ces mutations sont retrouvées dans 80 % des cas de SMD, mais aucune n'est spécifique de cette maladie ; * la cytométrie de flux à la recherche d'anomalie des antigènes de surface des cellules médullaires (elle met en évidence les anomalies qualitatives de production des cellules en identifiant l'expression de marqueur aberrant à la surface des cellules médullaires). C'est une méthode qui permet ainsi d'objectiver la dysmyélopoïèse, autrement que par la morphologie.

Question 269

V. Diagnostic différentiel SMD

Answer 269

Il n'y a pas de signe pathognomonique de SMD. Il faut savoir éliminer : * les aplasies ou hypoplasies médullaires (de toutes origines) ; * mais aussi les autres causes d'insuffisance médullaire qualitative – cytopénie(s) et moelle de richesse N ou augmentée avec dysmyélopoïèse : – carence en vitamine B12 ou en folates (le dosage sérique de ces deux vitamines est indispensable au moment du diagnostic d'un SMD) ; – prise de certains médicaments (Rimifon ® , chimioTTT) ou expo toxiques (plomb, cuivre) ; – hépatopathie ou effets toxiques de l'alcool ; – infection virale (primo-infection par le VIH, parvovirus B19) ; – maladie inflammatoire chronique ; – infiltration médullaire par des cellules leucémiques, lymphomateuses ou de tumeur solide métastasée ; – myélofibrose.

Question 270

Classification des syndromes myélodysplasiques

Answer 270

- Il existe différentes classifications, dont la plus ancienne est la classification franco-américano-britannique (FAB) de 1981. Classification OMS B Révisée en 2008 puis en 2016, elle repose sur : * l'existence d'anomalies morphologiques sur une ou plusieurs des lignées médullaires ; * le pourcentage de blastes dans le sang et la MO ; * la présence de sidéroblastes en couronne ; * le caryotype (pour le syndrome 5q moins). Elle comprend plusieurs catégories dont les principales sont : * SMD avec dysplasie uni- ou multilignée quand il existe une ou pls cytopénies sans excès de blastes médullaires (< 5 %) ; * SMD avec sidéroblastes en couronnes (SC) quand on découvre des SC dans la moelle osseuse (> 15 %) ou en cas de présence de mutation de SF3B1 et 5 à 15 % de SC, et sans excès de blastes médullaires (< 5 %) ; ces formes sont classées ensuite en fonction du nombre de cytopénies et de dysplasies ; * SMD avec excès de blastes quand il existe un excès de blastes dans la moelle osseuse (supérieur à 5 %, mais inférieur à 20 %) avec ou sans la présence d'un pourcentage limité de blastes circulants dans le sang ; de type 1 si blastes de 5 à 9 %, et de type 2 si blastes de 10 à 19 % ; * SMD avec del5q isolée (ou «syndrome 5q–») sans excès de blastes. Formes particulières au sein de la classification OMS * Le «syndrome 5q – » atteint surtout les F à partir de 60 ans et associe une anémie, souvent macrocytaire et non régénérative, à une thrombocytose jusqu'à 1000 G/l. Le myélogramme retrouve un aspect particulier avec des mégacaryocytes, géants et monolobés, et le caryotype retrouve une délétion du bras long du chromosome 5, isolée. Il représente 5 % des SMD et possède un traitement spécifique (le lénalidomide). Son pronostic est favorable. * Le SMD-SC se caractérise par une anémie isolée et un nombre important de SC dans la moelle osseuse (> 15 %), ou 5 à 15 % de SC avec présence d'une mutation de SF3B1. Il représente 5 % des SMD et sa médiane de survie est élevée. * La présence d'une monocytose sanguine > à 1 G/l confirmée sur pls hémogrammes successifs doit faire évoquer une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). La LMMC a une présentation parfois proche de celle des SMD avec une monocytose sanguine et une splénomégalie, et parfois proche d'un syndrome myéloprolifératif. Cela explique qu'elle fait partie du groupe particulier des «syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs» – ce groupe comprend principalement la LMMC, mais inclut diverses autres maladies beaucoup plus rares.

Question 271

VI. Évolution et facteurs pronostiques SMD

Answer 271

- La survie varie de qlq mois à pls années. - Comme il s'agit de patients souvent âgés, les causes de décès sont variables, incluant celles plus particulièrement liées à la myélodysplasie : insuffisance médullaire progressivement croissante (aggravation des cytopénies), complications de la surcharge ferrique hépatique ou cardiaque (post-transfusionnelle), et évolution dans environ 30 % des cas vers une LAM. - Toutefois, notamment dans les formes dites de « faible risque », la moitié environ de ces patients généralement très âgés décèdent d'autres maladies.

Question 272

VII. Traitement SMD

Answer 272

A On sépare schématiquement les patients en 2 catégories : * un groupe de patients de « faible risque » (selon l'IPSS ou l'IPSS-R) pour lequel le TTT vise avant tout à corriger les cytopénies, ++ l'anémie ; * un groupe de patients de « haut risque » (selon l'IPSS ou l'IPSS-R) pour lequel on envisage un TTT visant à retarder l'évolution de la maladie, voire à l'éliminer (allogreffe de moelle, seul TTT curatif). Les critères de réponse utilisent : * la notion de rémission complète et partielle ; * la notion d'« amélioration hématologique », c'est-à-dire la correction des cytopénies ; * la notion d'« amélioration de la qualité de vie ».

Question 273

Greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) SMD

Answer 273

B L'allogreffe de CSH est la seule thérapeutique potentiellement curative des SMD. - Elle est généralement limitée aux patients ayant un SMD de haut risque, âgés de moins de 70 ans et qui doivent avoir un donneur HLA identique, familial ou non, ce qui correspond à 10 à 15 % environ des SMD. - L'âge habituellement élevé des patients oriente vers les allogreffes à conditionnement atténué, moins toxiques que celles à conditionnement myéloablatif. B. Traitement spécifique des syndromes myélodysplasiques de haut risque 1. Agents hypométhylants (azacytidine)ChimioTTT

Question 274

conclusion SMD

Answer 274

* Les SMD sont des maladies clonales du sujet âgé. * Ils sont idiopathiques (85 % des cas) ou secondaires à une chimio/radioTTT * Les manifestations révélatrices sont dominées par les signes d'anémie. * Le diagnostic est souvent évoqué par l'hémogramme. * L'anémie, parfois profonde, est présente chez 80 % des patients. * Le diagnostic nécessite le myélogramme, qui objective une moelle riche contrastant avec les cytopénies périphériques. * La présence d'anomalies morphologiques des cellules médullaires (dysmyélopoïèse), la détermination du pourcentage de blastes et le caryotype sont fondamentaux pour le diagnostic. (trepied prono cytopenie blaste carutotype) * La classification OMS a un impact pronostique. * Un caryotype est indispensable au pronostic et montre des anomalies dans 50 % des cas. * Le système de score pronostique international (IPSS-R) utilise trois critères simples et définit cinq groupes de syndromes myélodysplasiques, de risque «très faible» «faible», «intermédiaire», «élevé» et «très élevé». * Le TTT proposé est guidé par le score pronostique IPSS (ou IPSS révisé). * L'allogreffe de moelle reste le seul traitement potentiellement curatif, mais elle est assez rarement réalisable.

Question 275

I. Syndromes myéloprolifératifs definition

Answer 275

- Les syndromes myéloprolifératifs (ou néoplasies myéloprolifératives) sont des hémopathies malignes chroniques caractérisées par une hyperproduction de cellules myéloïdes matures par la moelle osseuse. - Ils se traduisent sur l'hémogramme par une augmentation des cellules circulantes, et cliniquement par une splénomégalie et un risque accru de thromboses artérielles et veineuses. - À long terme, tous présentent un risque de transformation en leucémie aiguë. - principalement quatre maladies, classées selon l'atteinte préférentielle d'une lignée : * la leucémie myéloïde chronique (LMC), liée à une atteinte préférentielle de la lignée granuleuse neutrophile, aboutissant à une hyperleucocytose à PNN avec myélémie ; * la maladie de Vaquez, liée à une atteinte préférentielle de la lignée rouge ou érythroblastique, aboutissant à une augmentation de production des globules et donc de la concentration d'hb et du taux d'hématocrite, réalisant une polyglobulie ; * la thrombocytémie essentielle liée à une atteinte préférentielle de la lignée mégacaryocytaire, aboutissant à une augmentation de production des plaquettes et donc à une hyperplaquettose (ou thrombocytose) ; * la myélofibrose primitive (anciennement appelée splénomégalie myéloïde), caractérisée par une fibrose médullaire associée à l'hyperproduction médullaire.

Question 276

Classification des syndromes myéloprolifératifs

Answer 276

Leucémie myéloïde chronique (LMC) Translocation t(9;22) conduisant à la fusion BCR-ABL SMP non-LMC Maladie de Vaquez Mutation de JAK2 Thrombocytémie essentielle Mutation de JAK2, de MPL ou de CALR Myélofibrose primitive Mutation de JAK2, de MPL ou de CALR * On distingue souvent la leucémie myéloïde chronique, dont l'anomalie chromosomique est connue depuis les années 1960, de la maladie de Vaquez, la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose primitive qui sont appelées syndromes myéloprolifératifs Phi- souvent associées à une mutation de JAK2.

Question 277

B. Une physiopathologie commune SMP

Answer 277

- maladies acquises et clonales touchant une CSH, dans laquelle survient de façon acquise au cours de la vie une anomalie génétique responsable de l'activation anormale de la signalisation intracellulaire. - La csq est un signal spécifique induisant la prolifération d'une des lignées sanguines myéloïdes. - La prolifération des cellules médullaires devient alors indépendante des facteurs de croissance hématopoïétiques. - Les cellules sanguines produites en excès sont morphologiquement N ; il n'y a pas de blocage de maturation, contrairement aux leucémies aiguës. - L'anomalie responsable du SMP est retrouvée au sein de tt les cellules matures myéloïdes. - Les anomalies oncogéniques des SMP sont connues. - le plus souvent de l'activation et de la dérégulation d'une protéine à activité tyrosine kinase, comme ABL par la fusion avec BCR dans la LMC ou JAK2 par la mutation V617F dans les syndromes myéloprolifératifs non-LMC.

Question 278

C. Circonstances de diagnostic du SMP

Answer 278

- un SMP est suspecté sur un hémogramme réalisé à titre systématique ou devant une complication, essentiellement thrombotique, ou après la découverte clinique d'une splénomégalie. - Le diagnostic précis de chaque pathologie fait appel à une démarche différente selon les cas - Les SMP sont des maladies touchant plutôt l'adulte dans la seconde moitié de la vie. - Cependant, la thrombocytémie essentielle et la LMC peuvent se voir chez l'adulte jeune et même, de façon très rare, chez l'enfant.

Question 279

D. Évolution SMP

Answer 279

- Le risque commun initial des SMP est celui de thromboses veineuses et artérielles. - Celles-ci sont favorisées par l'augmentation de la viscosité sanguine due à la masse globulaire circulante augmentée dans les polyglobulies et les propriétés particulières d'adhésivité des plaquettes et des leucocytes dans tous les cas. - Le risque commun à moyen ou long terme est l'évolution vers une LA, généralement myéloblastique, de pronostic très sombre. - La transformation est parfois précédée par une phase de myélodysplasie. - La polyglobulie de Vaquez et la TE peuvent évoluer vers une myélofibrose, dite 2nd. - Globalement, les SMP sont compatibles avec une survie prolongée, parfois en raison de progrès thérapeutiques majeurs comme pour la LMC, ou parce que ce sont des maladies d'évolution lente. - La myélofibrose primitive est la forme clinique la + grave mais aussi la + rare des SMP

Question 280

II. Leucémie myéloïde chronique A. Définition

Answer 280

- La LMC est un SMP caractérisé par un événement oncogénique : la translocation chromosomique t(9;22) qui entraîne la formation du chromosome de Philadelphie (Ph1) et, sur le plan moléculaire, la fusion des gènes BCR et ABL (oncogène de fusion BCRABL). - La LMC en phase chronique se caractérise au niveau de la MO par une prolifération sans blocage de maturation des précurseurs granuleux, et à l'hémogramme par une hyperleucocytose à PNN souvent associée à une basophilie et une éosinophilie, par une **myélémie équilibrée** et une thrombocytose modérée.

Question 281

B. Physiopathologie LMC

Answer 281

- maladie rare mais exemplaire des étapes successives des progrès scientifiques et thérapeutiques en hématologie. - est due à la survenue au sein d'une CSH d'une anomalie cytogénétique acquise : la translocation réciproque et équilibrée entre les bras longs des chromosomes 9 et 22, ou t(9;22), responsable de la formation d'un chromosome 22 raccourci nommé « Philadelphie ». - Sur le plan moléculaire, la translocation juxtapose le début du gène BCR (breakpoint cluster region) sur le chromosome 22 à la fin de l'oncogène ABL (Abelson) sur le chromosome 9, aboutissant à l'expression d'un ARNm de fusion BCR-ABL qui est traduit en une protéine de fusion BCR-ABL. Cette dernière possède une activité tyrosine kinase constitutive responsable de l'activation de nombreuses voies de signalisation, avec pour csq : * une prolifération excessive des cellules de la lignée granuleuse et une diminution de l'apoptose qui expliquent l'hyperleucocytose ; * une perte de l'adhérence cellulaire au stroma médullaire expliquant la myélémie. L'étiologie de la maladie est inconnue en dehors des cas secondaires (5 % des cas) à une exposition chronique au benzène ou aux radiations ionisantes (dans le cadre du TTT de cancers, par ex).

Question 282

C. Circonstances du diagnostic LMC

Answer 282

- maladie rare (1 à 2 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants). - peut survenir à tout âge, mais touche plus fq l'adulte de + de 60 ans (âge médian = 67 ans). - Les H sont plus fq atteints (sex ratio 1,3). Il existe des cas pédiatriques, très rares. - Le diagnostic est fq porté à l'occasion d'un hémogramme systématique (40 % des cas). - Les circonstances de découverte chez les patients symptomatiques peuvent être un bilan de splénomégalie, la découverte devant une douleur ou une pesanteur de l'hypocondregauche, ou un bilan d'asthénie ou d'AEG. - Plus rarement, la LMC peut être révélée par la survenue d'une manifestation thrombotique (fq moindre que pour les autres SMP), par ex le classique priapisme chez l'homme ou l'occlusion rétinienne artérielle ou veineuse.

Question 283

D. Diagnostic positif LMC examen clinique

Answer 283

- L'examen clinique retrouve de façon non systématique une splénomégalie, modérée à volumineuse, le plus souvent isolée. - Le débord splénique doit être mesuré car il est intégré dans le calcul des scores pronostiques (score de Sokal et score ELTS [Eutos Long Term Survival]).

Question 284

1. Hémogramme LMC

Answer 284

L'hémogramme montre : * concernant la lignée granuleuse : une hyperleucocytose franche (souvent > 50 G/l, parfois beaucoup + importante) constituée de PNN, basophiles et éosinophiles de morphologie N, accompagnée du passage sanguin de cellules immatures de la lignée granuleuse constituant une myélémie (promyélocytes, myélocytes, métamyélocytes). - La présence d'un excès de polynucléaires basophiles sanguins est très fortement évocatrice, même en l'absence d'une hyperleucocytose marquée. La myélémie est équilibrée, c'est-à-dire constituée essentiellement de cellules matures (métamyélocytes, myélocytes). - Un faible pourcentage de myéloblastes circulants est possible, mais il n'y a pas de hiatus leucémique. Le pourcentage de blastes circulants est un des paramètres entrant dans le calcul des scores pronostiques (Sokal et ELTS). * concernant la lignée érythroblastique : une anémie normochrome normocytaire est possible mais inconstante ; * concernant la lignée mégacaryocytaire : une thrombocytose en général modérée est fq, parfois même isolée.

Question 285

2. Démarche diagnostique LMC

Answer 285

- Toute suspicion de LMC implique de rechercher un transcrit de fusion BCR-ABL dans le sang par des techniques de biologie moléculaire (polymerase chain reaction [PCR]). - Associée à un hémogramme évocateur, la détection du réarrangement BCR-ABL suffit pour affirmer le diagnostic de LMC. - Un myélogramme est cependant obligatoire pour : * vérifier l'absence d'excès de blastes et affirmer le diagnostic de LMC en phase chronique (versus phase accélérée et phase blastique) ; * réaliser un caryotype comprenant d'une part la recherche du chromosome Philadelphie (Ph1), soit la translocation t(9;22), et d'autre part la recherche d'anomalies complexes ou additionnelles associées à un pronostic plus défavorable. * Le chromosome Ph1 est présent dans pratiquement tous les cas. * La réalisation d'une BOM n'est en règle générale pas nécessaire. * Un bilan métabolique est réalisé avec : uricémie, BH, fonction rénale, LDH.

Question 286

formes clinique LMC

Answer 286

- Rarement, une LMC peut se présenter à l'hémogramme comme une thrombocytose prédominante voire isolée, ou comme une hyperleucocytose à PNN sans myélémie. - La recherche du réarrangement BCR-ABL permet le diagnostic. - Le test est typiquement demandé en cas de thrombocytose non réactionnelle sans détection des anomalies génétiques associées à la TE (recherche de la mutation JAKV617F négative, et recherche de mutations du gène de la calréticuline [CALR] et du récepteur MPL négatives).

Question 287

E. Diagnostic différentiel LMC

Answer 287

* Devant une hyperleucocytose modérée à PNN avec ou sans myélémie, les causes inflammatoires, infectieuses, iatrogènes doivent être recherchées à l'interrogatoire avec un examen clinique précis. Une régénération médullaire peut être évoquée selon le contexte clinique ainsi que l'administration thérapeutique de facteurs de croissance granulocytaires (G-CSF). * Devant une thrombocytose prédominante, les thrombocytoses réactionnelles et la TE sont évoquées. * Devant une hyperleucocytose avec myélémie modérée, associée à la présence d'éléments érythroblastiques circulants (érythromyélémie) et de dacryocytes au frottis sanguin, le spécialiste évoquera un autre SMP comme une myélofibrose primitive ou secondaire à une maladie de Vaquez ou une TE * Devant une hyperleucocytose avec myélémie modérée, polynucléose dystrophique (signes de dysgranulopoïèse) et monocytose, le diagnostic de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) est plus probable. - De même, un autre syndrome myéloprolifératif/syndrome myélodysplasique beaucoup plus rare, la LMC atypique, se présente comme une hyperleucocytose avec polynucléose dystrophique et myélémie modérée sans monocytose. - Dans ces deux cas, on n'observe pas de polynucléose basophile ou éosinophile et la recherche de BCR-ABL est négative.

Question 288

F. Complications et pronostic de la LMC , evolution

Answer 288

A Les complications, même en cas d'hyperleucocytose majeure, sont rares. Il peut s'agir d'une crise de goutte liée à l'hyperuricémie fq au diagnostic ou, rarement, de thromboses. L'évolution naturelle de la maladie est stéréotypée et se déroule en trois phases : * B la LMC débute par une phase chronique, qui dure en moyenne 5 ans ; la majorité des patients sont en phase chronique au moment du diagnostic ; * une phase d'accélération suit la phase chronique ; elle est inconstante, dure en moyenne de 12 à 18 mois et précède la phase dite de transformation aiguë. Elle peut se traduire cliniquement par un amaigrissement, une fièvre sans infection, des douleurs osseuses, des sueurs nocturnes, une augmentation du volume de la rate. Biologiquement, une basophilie, des blastes sanguins qui apparaissent et une thrombopénie < 100 G/l sont des signes évocateurs à l'hémogramme ; * la phase de transformation aiguë ou phase blastique correspond à une évolution en leucémie aiguë de la LMC. Il s'agit dans 2/3 des cas de LAM et dans un 1/3 des cas de LAL B (les cas de LAL T sont exceptionnels). Ces évolutions de la maladie sont de pronostic très défavorable. Cette possibilité d'évolution doit être connue, mais est maintenant devenue très exceptionnelle du fait des traitements par inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). A Le diagnostic de LMC est parfois (5 à 10 % des cas) posé au stade de la phase accélérée ou même blastique. Ce sont donc des situations rares mais de mauvais pronostic. Le diagnostic est fait grâce à l'hémogramme et au myélogramme qui montrent un taux de blastes de ≥ 15–29 % (phase accélérée) ou ≥ 30 % (phase blastique myéloïde) selon l'ELN (≥ 20 % pour l'OMS).

Question 289

G. Principes du traitement LMC

Answer 289

1. Inhibiteurs de tyrosine kinase - Le traitement de la LMC a été révolutionné au début des années 2000 par la découverte d'une thérapie ciblée, les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) dont le chef de file est l'imatinib. - Ces médicaments administrés par voie orale (imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib) sont capables de bloquer l'activité tyrosine kinase de la protéine chimérique BCR-ABL en empêchant l'ATP de se fixer au domaine kinase de BCR-ABL. - Les ITK ont supplanté tous les autres TTT autrefois utilisés ainsi que l'allogreffe de CSH. Grâce aux ITK, l'espérance de vie des patients atteints de LMC est quasi identique à celle de la population générale ; le rôle du spécialiste consiste à trouver une bonne adéquation entre efficacité et tolérance/qualité de vie. - L'imatinib est tjr largement utilisé en première ligne à la dose initiale de 400 mg par jour per os ; il peut être responsable d'effets indésirables chroniques comme des diarrhées et douleurs/crampes musculaires.

Question 290

LMC conclusion

Answer 290

* La LMC est un SMP de présentation et d'évolution très homogènes, dont l'histoire naturelle sans TTT est très grave (transformation en LA). * Le diagnostic de LMC est aisé grâce à l'existence de la translocation équilibrée et réciproque t(9;22) détectable par des techniques cytogénétiques ou moléculaires. * Le pronostic de la maladie a été révolutionné depuis les années 2000 grâce à la découverte d'une thérapie ciblée à activité antityrosine kinase (ITK).

Question 291

III. Maladie de Vaquez A. Définition

Answer 291

A La maladie de Vaquez est un SMP prédominant sur la lignée rouge (ou lignée érythroblastique), et se traduisant cliniquement et biologiquement par une polyglobulie – ou érythrocytose, c'est-à-dire une augmentation pathologique de la quantité absolue de globules rouges dans la circulation sanguine –, parfois également accompagné d'une hyperplaquettose, d'une hyperleucocytose et d'une splénomégalie. - Sur un plan génétique, ce syndrome myéloprolifératif est presque tjr associé à une mutation de la protéine tyrosine kinase JAK2. - L'évolution de la maladie de Vaquez est marquée à court terme par un risque de thrombose et à long terme par un risque de transformation en myélofibrose, voire en myélodysplasie ou LA

Question 292

B. Physiopathologie maladie de Vaquez

Answer 292

- c'est une polyglobulie primitive, ce sont les cellules de la MO qui sont malades et à l'origine d'une production augmentée de GR sans stimulation « extérieure », contrairement aux polyglobulies secondaires. - Comme tous les SMP, il s'agit d'une hémopathie maligne clonale touchant la CSH. On trouve dans la MO une hyperplasie myéloïde globale prédominant sur la lignée érythroblastique. - Les progéniteurs hématopoïétiques se caractérisent par une autonomie de croissance vis-à-vis de l'érythropoïétine (EPO). - Cela se traduit par la formation de colonies érythroblastiques in vitro, même lorsque les cellules hématopoïétiques sont cultivées dans un milieu sans EPO. On parle de pousse autonome, ou de colonies endogènes. - Ces anomalies de prolifération cellulaire sont liées à l'existence d'une mutation du gène codant la protéine tyrosine kinase JAK2, la mutation JAK2V617F - La protéine JAK2 mutée possède une activité tyrosine kinase constitutive responsable du développement de la maladie. Contrairement à la LMC, il n'y a pas d'anomalie cytogénétique spécifique dans la maladie de Vaquez et le caryotype est souvent N.

Question 293

C. Circonstances du diagnostic maladie de Vaquez

Answer 293

A Survenant généralement après 50 ans, la maladie de Vaquez est un peu plus fq chez l'H.Les circonstances de découverte sont : * le plus souvent, un hémogramme pratiqué lors d'un bilan ; * une érythrose apparue progressivement, cutanéomuqueuse, plus visible au niveau du visage et des mains ; * des signes cliniques en rapport avec l'hyperviscosité : signes vasculaires (thrombose veineuse ou artérielle) ou neurosensoriels (céphalées, vertiges, troubles visuels, paresthésies) ; * un signe lié au sSMP, principalement prurit à l'eau (prurit aquagénique), très évocateur, ou une splénomégalie ; * érythromélagies (plus fq dans les TE mais possibles dans la maladie de Vaquez). - La présence au diagnostic d'un hématocrite > 60 % ou de signes cliniques d'hyperviscosité est une urgence médicale.

Question 294

D. Diagnostic positif 1. Hémogramme Maladie de Vaquez

Answer 294

- L'hémogramme montre une augmentation proportionnelle de l'hg et de l'hématocrite. - Les chiffres à partir desquels on peut suspecter une polyglobulie sont : * homme : hémoglobine > 165 g/l ; * femme : hémoglobine > 160 g/l. - L'hématocrite est svt utilisé pour parler de polyglobulie car il est un reflet plus fidèle de l'augmentation de la masse globulaire. Les seuils définis par l'OMS sont de 48 % chez la femme et de 49 % chez l'homme. - Par définition, la détermination isotopique du volume globulaire, si réalisée, retrouve une augmentation supérieure de 25 % à la valeur normale, mais cet examen n'est pas utile dans la majorité des cas. Il existe dans 2/3 des cas une hyperleucocytose modérée avec PNN et sans myélémie ainsi qu'une hyperplaquettose. N.B. : La vitesse de sédimentation (VS), sans intérêt diagnostique ici, est traditionnellement très basse.

Question 295

2. Démarche diagnostique maladie de Vaquez

Answer 295

- Devant un hémogramme évoquant une polyglobulie, on recherche à l'examen clinique, avant de pratiquer des examens complémentaires, des signes en faveur d'une hémoconcentration (déshydratation, prise de diurétiques), puis des signes en faveur d'une étiologie pour une polyglobulie secondaire : notion de tabagisme, arguments en faveur d'un SAOS, signes d'hypoxie (insuffisance respiratoire, anomalie cardiaque), etc. - Dans la maladie de Vaquez, l'examen clinique peut montrer une splénomégalie, des signes d'hyperviscosité, de prurit, ou liés à une complication thrombotique inaugurale (phlébite, accident ischémique transitoire [AIT], accident vasculaire cérébral [AVC]). - En l'absence de cause secondaire de polyglobulie, il convient de rechercher la mutation de JAK2 à partir d'un prélèvement sanguin. Le résultat, présence ou absence de mutation de JAK2, va conditionner la suite de la démarche diagnostique.

Question 296

Maladie de Vaquez Mutation JAK2 présente

Answer 296

- La mutation JAK2 est présente dans plus de 95 % des maladies de Vaquez. - C'est donc un marqueur biologique majeur pour le diagnostic. - Cette mutation est cependant retrouvée aussi dans les autres SMP hors LMC ce qui a conduit à une classification diagnostique des SMP comportant des critères majeurs et mineurs, établie par l'OMS en 2016. oublie mtn 2022

Question 297

Critères diagnostiques de maladie de Vaquez (classification OMS 2016) * Trois critères majeurs : c'es le même que 2022

Answer 297

– hb supérieure à 165 g/l (homme) ou 160 g/l (femme) à l'hémogramme, ou Ht > 49 % chez l'homme, > 48 % chez la femme, ou augmentation de la masse sanguine (ce premier critère est obligatoire) ; – mise en évidence à la BOM d'une hypercellularité touchant les trois lignées (panmyélose) avec prolifération mégacaryocytaire pléomorphe ; – présence de la mutation V617F de JAK2 ou d'une mutation de l'exon 12 de JAK2. * Un critère mineur : – concentration sanguine d'érythropoïétine (EPO) basse. * Le diagnostic de maladie de Vaquez est acquis lorsqu'on a : – les trois critères majeurs ; – ou les deux premiers critères majeurs et le critère mineur. Devant une polyglobulie, la réalisation des examens permettant l'obtention des critères diagnostiques peut être programmée dans l'ordre suivant, du plus simple au plus invasif : * recherche de la mutation JAK2 sur un prélèvement sanguin ; * dosage de l'EPO sérique (réalisé avant toute saignée) ; * biopsie ostéomédullaire à la recherche d'une hyperplasie des trois lignées myéloïdes et d'une éventuelle myélofibrose.

Question 298

Mutation JAK2 absente maladie de Vaquez

Answer 298

- Dans cette situation, le plus probable est que le diagnostic de maladie de Vaquez doit être écarté (une mutation de JAK2 étant présente dans plus de 95 % des cas) - La démarche diagnostique relève alors du spécialiste, et comporte les étapes suivantes, cliniques et biologiques, souvent intriquées dans le temps : * affirmation de la polyglobulie vraie par une détermination isotopique du volume globulaire, sauf en cas d'Hb/Ht très élevés ; * recherche approfondie d'une étiologie de polyglobulie secondaire ; * recherche des critères en faveur d'une maladie de Vaquez JAK2 négative par la réalisation d'autres examens spécialisés (biopsie médullaire si non réalisée jusqu'à présent, cultures de progéniteurs érythroblastiques, caryotype, recherche d'autres mutations rarissimes).

Question 299

Détermination isotopique du volume globulaire, ou masse sanguine dans la maladie de Vaquez

Answer 299

La maladie de Vaquez est une polyglobulie vraie (par opposition aux fausses polyglobulies) ; - l'examen qui permet de l'affirmer est la détermination isotopique de la masse globulaire. - Cet examen n'est pas nécessaire en cas d'hématocrite supérieur à 60 % chez un homme ou supérieur à 56 % chez une femme, ou d'hémoglobine supérieure à 185 g/l chez un homme ou supérieure à 165 g/l chez une femme. - En pratique, cet examen est de moins en moins pratiqué et réservé à des cas difficiles. Une polyglobulie vraie est définie par un volume globulaire supérieur à 125 % du volume théorique (abaques selon poids, taille et sexe).

Question 300

Recherche d'une cause de polyglobulie secondaire maladie de Vaquez

Answer 300

Les deux examens majeurs à pratiquer pour rechercher une étiologie de polyglobulie secondaire sont : * l'imagerie abdominale et pelvienne, en général une échographie, à la recherche d'une tumeur rénale, hépatique ou gynécologique, avec mesure de la rate (recherche d'une splénomégalie) ; * les gaz du sang artériels ou, au minimum, une mesure de la saturation artérielle périphérique (oxymétrie de pouls). La concentration d'EPO sérique est en principe élevée dans les polyglobulies secondaires, mais il existe des zones de recouvrement rendant l'interprétation parfois difficile.

Question 301

Recherche d'éléments cliniques et biologiques en faveur d'une maladie de Vaquez

Answer 301

Ces éléments sont les suivants : * absence de signes en faveur d'une polyglobulie secondaire ; * prurit à l'eau ; * splénomégalie ; * hyperleucocytose ; * thrombocytose. On peut aussi réaliser des cultures des progéniteurs érythroblastiques in vitro : on recherche une « pousse spontanée », c'est-à-dire l'obtention de colonies érythroblastiques sans adjonction d'EPO. Cet examen très spécialisé tend néanmoins à être abandonné au profit des tests moléculaires.

Question 302

E. Diagnostic différentiel maladie de Vaquez fausse polyglobulie

Answer 302

1. Absence de polyglobulie ou « fausses » polyglobulies - Dans certaines situations cliniques, l'hb et l'hématocrite sont augmentés, mais il n'y a pas de polyglobulie. - Hémoconcentrations Il existe une augmentation parallèle de l'hb, de l'hématocrite et du nombre d'hématies. Les hémoconcentrations correspondent à des tableaux cliniques particuliers et généralement évidents : grande déshydratation, brûlures étendues, prise de diurétiques, réanimation. État de pléthore, ou syndrome de Gaisbock - Cela concerne souvent les h jeunes, sédentaires, présentant une surcharge pondérale et d'autres facteurs de risque vasculaire associés. La mesure de la masse globulaire est normale. - N.B. : Les syndromes thalassémiques mineurs ne sont pas des diagnostics différentiels. En effet, ils associent nombre de globules rouges élevé, microcytose et hypochromie, mais hématocrite et hb ne sont pas augmentés, ce qui exclut une polyglobulie par définition. Ce tableau ne doit pas être confondu avec celui d'une maladie de Vaquez associée à une carence martiale (par exemple par hémorragies gastriques occultes, fg dans cette maladie) ; on retrouve alors également une microcytose sans anémie avec un bilan martial qui révélera la carence en fer.Ne pas tenir compte du chiffre de globules rouges sur l'hémogramme permet d'éviter de nombreuses erreurs d'interprétation !

Question 303

E. Diagnostic différentiel maladie de Vaquez vraie polyglobulie

Answer 303

Polyglobulies secondaires - séparées selon le mécanisme physiopathologique : sécrétion appropriée d'EPO (réponse à l'hypoxie) ou sécrétion inappropriée d'EPO, d'origine tumorale. Les polyglobulies secondaires ont en commun : * une augmentation de la masse globulaire ; * une absence de mutation de JAK2 ; * une EPO sérique non diminuée ou élevée ; * la disparition de la polyglobulie après le ttt de la cause. - Hypoxie * tt les hypoxémies prolongées et importantes quelle que soit leur cause * IrespiC, SAOS, la polyglobulie d'altitude (physiologique), les shunts artérioveineux, les cardiopathies cyanogènes, un tabagisme important ou les hb hyperaffines pour l'oxygène. - Tumeurs * rein : cancer surtout, avec peu de signes cliniques, ++++ l'imagerie abdominale ; * foie : surtout le cancer 2nd du foie sur cirrhose, parfois des tumeurs bénignes ; * fibrome utérin et autres tumeurs utérines ou ovariennes ; * hémangioblastome du cervelet : exceptionnel, avec HTIC et sd cérébelleux. Polyglobulies constitutionnelles * De façon exceptionnelle, il peut s'agir de polyglobulies congénitales parfois héréditaires liées à des mutations du gène du récepteur de l'EPO ou des gènes impliqués dans la réponse à l'hypoxie et les hémoglobines hyperaffines pour l'oxygène déjà citées. * ne pas réaliser de BOM (examen invasif) en cas de suspicion de polyglobulie secondaire. 3. Autres sd myéloprolifératifs A La mutation V617F de JAK2 est retrouvée dans les autres syndromes myéloprolifératifs nonLMC : TE et myélofibrose primitive (splénomégalie myéloïde). Dans ces deux maladies, la mutation est retrouvée dans environ 50 % des cas, mais il n'y a pas de polyglobulie associée.

Question 304

F. Complications et pronostic Maladie de Vaquez

Answer 304

- La maladie de Vaquez entraîne une polyglobulie dont le risque majeur à court et moyen terme est vasculaire avec des thromboses et plus rarement des hémorragies qui peuvent être révélatrices. - Les risques à long terme sont hématologiques, avec la transformation en leucémie aiguë ou en myélofibrose.

Question 305

1. Thromboses veineuses et artérielles maladie Vaquez

Answer 305

- principales complications à redouter au diagnostic et tout au long de l'évolution de cette maladie chronique, et la première cause de mortalité et morbidité. - Artérielles ou veineuses, les thromboses sont liées à l'hyperviscosité engendrée par la polyglobulie, à l'hypervolémie, à l'hyperplaquettose, mais aussi à des anomalies intrinsèquement liées au SMP. - À noter la survenue possible de thromboses dans des territoires inhabituels, notamment des thromboses splanchniques devant lesquelles il faut systématiquement rechercher une mutation de JAK2V617F, même si l'hémogramme est N ou proche de la N. - La prévention des événements thrombotiques est un des objectifs majeurs du TTT.

Question 306

Hémorragies maladie de Vaquez

Answer 306

- À l'inverse des thromboses, il existe un risque hémorragique dans la maladie de Vaquez, surtout en cas de thrombocytose importante associée ; il est favorisé par l'usage d'antiagrégants plaquettaires. - Des hémorragies digestives à bas bruit sont classiques et peuvent entraîner une carence martiale masquant la polyglobulie, rendant parfois le diagnostic initial un peu difficile.

Question 307

3. Complications à long terme maladie de Vaquez

Answer 307

- Les complications à long terme sont communes à tous les SMP : risque de transformation en myélofibrose secondaire ou en LAM. - Dans la maladie de Vaquez, ces transformations surviennent en règle après une ou deux décennies d'évolution et ne touchent pas la majorité des patients. - La transformation peut être précédée par une phase de syndrome myélodysplasique. Les rôles respectifs de l'évolution naturelle de la maladie et des TTT utilisés ne sont pas clairs.

Question 308

4. Pronostic maladie de Vaquez

Answer 308

- L'évolution de la maladie de Vaquez est grevée d'une morbimortalité 2nd aux complications thrombo-hémorragiques et aux évolutions phénotypiques. - La survie médiane est de l'ordre de 75 % à 15 ans. - Les patients atteints de maladie de Vaquez ont globalement une survie diminuée par rapport à la population générale, contrairement aux patients atteints de TE

Question 309

G. Principes du traitement maladie de Vaquez

Answer 309

A Le but principal du ttt initial est la prévention des accidents thrombo-emboliques. - Celle-ci est assurée en maintenant l'hématocrite au-dessous de 45 %, en traitant l'hyperpla-quettose, et grâce à un ttt antiagrégant (aspirine à faible dose) ou anticoagulant en cas de premier épisode veineux. - La lutte contre les facteurs classiques de risque vasculaire (obésité, tabac, HTA, sédentarité) est primordiale et fait partie de la PEC de la maladie de Vaquez. - Le contrôle de l'hématocrite est assuré en premier lieu par des saignées qui constituent le TTT d'attaque et peuvent être poursuivies au long cours. - Un TTT par un médicament cytoréducteur est indiqué chez les sujets de plus de 60 ans ou ayant un ATCD de thrombose (patients de haut risque), ou chez les patients chez qui les saignées seules sont mal tolérées. Le médicament le plus prescrit est l'hydroxyurée. - Le choix et la mise en route d'un TTT spécifique de la maladie sont effectués par un médecin spécialisé en hématologie après discussion du dossier en RCP. Le TTT médical n'est pas curateur et le médecin généraliste est impliqué dans la surveillance au long cours de cette maladie chronique.

Question 310

1. Saignées maladie de Vaquez

Answer 310

- Les saignées constituent le ttt d'urgence des malades symptomatiques et le premier ttt de tous les patients. - pas de CI et elles peuvent être réalisées en urgence dans n'importe quelle structure de soins. - Elles doivent être prudentes chez le sujet âgé (tolérance hémodynamique). - Elles ont une action immédiate sur le risque vasculaire en diminuant le volume sanguin total. - On peut également proposer des saignées en TTT de fond ; elles induisent alors une carence martiale qu'il convient de respecter (prévenir le patient et le médecin référent) et, de cette façon, freinent l'érythropoïèse. - Les saignées répétées favorisent la survenue ou l'aggravation d'une hyperplaquettose (à cause de la carence en fer qu'elles induisent), qui peut en soi justifier la mise en route d'un TTT cytoréducteur. Cela explique qu'elles ne peuvent pas, le plus souvent, être le seul TTT au long cours. - Chaque saignée est réalisée par ponction veineuse d'environ 300 à 400 ml de sang et est répétée deux à trois fois par semaine en TTT d'attaque jusqu'à obtention d'un hématocrite inférieur à 45 %, puis tous les 1 à 3 mois en fonction de l'hématocrite.

Question 311

2. Aspirine et anticoagulants maladie de Vaquez

Answer 311

- L'aspirine à dose antiagrégante plaquettaire (100 mg par jour) a montré son efficacité dans la prévention des thromboses dans la maladie de Vaquez et doit donc être systématiquement prescrite en association avec les saignées ou les ttt myélosuppresseurs, sauf ci absolue. - Les anticoagulants sont utilisés en cas de thrombose veineuse.

Question 312

3. Myélofreinateurs maladie de Vaquez

Answer 312

- Si les saignées sont utiles chez tous les patients au début de la pec, un ttt myélofreinateur doit être prescrit chez les patients de plus de 60 ans et/ou ayant un ATCD de thrombose (patients dits de « haut risque »). - Les myélofreinateurs sont également utiles chez les patients ne tolérant pas les saignées au long cours ou développant une thrombocytose importante au cours du temps. - Ils sont très efficaces mais posent, pour certains d'entre eux, le problème de leur potentiel leucémogène à long terme. Hydroxyurée ou hydroxycarbamide (Hydrea ® )

Question 313

Conclusion maladie de Vaquez

Answer 313

* La maladie de Vaquez est une polyglobulie vraie : la masse globulaire totale dépasse 125 % de la valeur normale. * C'est une polyglobulie primitive : elle est due à une transformation néoplasique de la CSH suite à une mutation de JAK2. * On peut évoquer une maladie de Vaquez à l'hémogramme quand l'hb sanguine dépasse 165 g/l chez l'homme et 160 g/l chez la femme, ou un hématocrite élevé (48 % chez la femme, 49 % chez l'homme). * La mutation du gène JAK2 est présente dans presque tous les cas (> 95 %) de maladie de Vaquez, mais n'est pas spécifique de la maladie. * L'érythropoïétine (EPO) sérique est basse. * La maladie de Vaquez est définie selon l'OMS par des critères diagnostiques majeurs et mineurs. * On élimine la majorité des polyglobulies secondaires avec un examen clinique, une échographie abdo, la mesure des GDS artériel (ou de la saO² ) et le dosage d'EPO. * Les thromboses constituent la principale complication à redouter tout au long de la vie. La prévention des événements thrombotiques est un des objectifs majeurs du TT. * L'évolution en LA ou l'évolution en myélofibrose secondaire sont 2 complications tardives et de mauvais pronostic observées en général après 10 à 20 ans d'évolution. * Les saignées sont le premier TTT à mettre en place, en association avec l'aspirine à dose antiagrégante. * Un traitement myélofreinateur doit être débuté chez les patients de plus de 60 ans et/ou ayant un ATCD de thrombose.

Question 314

IV. Thrombocytémie essentielle A. Définition

Answer 314

- A La thrombocytémie primitive, plus souvent appelée thrombocytémie essentielle, est un SMP prédominant sur la lignée mégacaryocytaire et caractérisé par une thrombocytose (ou hyperplaquettose – ces deux mots sont synonymes) au premier plan. - C'est le moins grave des SMP avec, notamment, une espérance de vie proche de la N pour les patients atteints si elle est bien PEC

Question 315

B. Physiopathologie TE

Answer 315

- Environ la moitié des cas de TE sont liés à la même mutation de JAK2 que celle trouvée dans la polyglobulie de Vaquez. La protéine tyrosine kinase JAK2 est en effet également impliquée dans la signalisation du récepteur de la thrombopoïétine et donc dans la production de plaquettes. - Des mutations du gène CALR codant pour la calréticuline sont observées dans les cas non mutés pour JAK2. Les mutations de CALR entraînent un renforcement de la liaison de la calréticuline au récepteur à la thrombopoïétine (MPL), ce qui induit un signal de prolifération comme en présence de son ligand. - La TE est aussi parfois liée à des mutations touchant directement le MPL et provoquant son activation constitutive et non régulée. Il n'y a pas d'anomalie cytogénétique spécifique de la thrombocytémie essentielle et le caryotype médullaire est le plus souvent N - Les trois mutations conduisent à une activation de la voie JAK-STAT à l'origine de la prolifération cellulaire.

Question 316

C. Circonstances du diagnostic TE

Answer 316

* Il s'agit le plus souvent d'un hémogramme réalisé à titre systématique qui révèle une hyperplaquettose (ou thrombocytose) asymptomatique. - Parfois, des signes vasculaires conduisent au diagnostic. Ces signes peuvent être : * des érythromélalgies : très évocatrices, ce sont des douleurs des extrémités très intenses, à type de brûlure, associées à une rougeur de la peau. Elles sont dues à des occlusions de la microcirculation artérielle et disparaissent immédiatement après la prise d'aspirine ; * des thromboses artérielles (cérébrales, coronaires, des membres) ; * des thromboses veineuses ; * rarement, un syndrome hémorragique. L'examen clinique ne retrouve habituellement **pas de splénomégalie.**

Question 317

D. Diagnostic positif TE 1. Hémogramme

Answer 317

L'hémogramme montre : * une thrombocytose > 450 G/l le plus souvent isolée, parfois très importante (jusqu'à plus de 2000 G/l) ; * éventuellement, une discrète hyperleucocytose à PNN sans myélémie ; * des chiffres d'hb et d'hématocrite N.

Question 318

2. Démarche diagnostique TE

Answer 318

- La première chose est de s'assurer de la nature chronique de la thrombocytose par la répétition de l'hémogramme (ou en demandant au patient ses hémogrammes antérieurs), puis de rechercher une cause simple de thrombocytose réactionnelle, comme un syndrome inflammatoire ou une carence martiale - Ensuite, seront recherchées sur un prélèvement sanguin les mutations de JAK2 (positives dans 50 à 60 % des cas), puis de CALR (positive dans 25 % des cas environ) et de MPL (rares). - Il ne faut pas oublier d'éliminer une forme thrombocytémique de LMC par une recherche du transcrit BCR-ABL. - En cas d'absence de mutation (triple négatif, environ 15 % des cas), le diagnostic repose sur l'histologie médullaire et l'exclusion des diagnostics différentiels.

Question 319

Critères diagnostiques de la thrombocytémie essentielle (OMS 2016) c'est le meme que 2022

Answer 319

Le diagnostic de thrombocytémie essentielle requiert les quatre critères majeurs ou les trois premiers critères majeurs et le critère mineur Critères majeurs * Plaquettes > 450 G/l. * Biopsie ostéomédullaire avec prolifération prédominante de la lignée mégacaryocytaire (mégacaryocytes matures) sans augmentation des lignées granuleuse et érythroblastique. Très rarement, augmentation minime de la fibrose réticulinique. * Absence des critères diagnostiques de LMC BCR-ABL1 + ; polyglobulie primitive, myélofibrose primitive, SMD ou autre néoplasie myéloïde. * Mutation des gènes JAK2, CALR ou MPL. Critère mineur - Présence d'un marqueur de clonalité ou absence d'étiologie de thrombocytose réactionnelle.

Question 320

E. Diagnostic différentiel TE throbocytose secondaire ou reactionelle

Answer 320

- Malgré l'arrivée des marqueurs moléculaires (JAK2, CALR), la TE est encore parfois un diagnostic d'élimination. La principale question est de faire la différence avec une hyperplaquettose secondaire. 1. Thrombocytoses secondaires ou réactionnelles - Les thrombocytoses aiguës passagères sont facilement éliminées par le contexte clinique particulier : régénération médullaire, post-chirurgie, sortie d'aplasie. - Les thrombocytoses secondaires chroniques dépassent rarement 800 G/l. - Les 2 étiologies principales sont la carence martiale et un syndrome inflammatoire chronique. On recherche donc cliniquement et biologiquement : * pour la carence en fer : des circonstances favorisantes, une anémie microcytaire, une microcytose isolée ; * pour le syndrome inflammatoire : des ATCD cliniques de maladie inflammatoire, un contexte infectieux, un cancer, une CRP augmentée. Enfin, ne pas oublier que la splénectomie entraîne une thrombocytose chronique modérée, accompagnée de la présence de corps de Jolly sur le frottis sanguin.+++

Question 321

E. Diagnostic différentiel TE Autres syndromes myéloprolifératifs

Answer 321

- Très rarement, la leucémie myéloïde chronique (LMC) peut se révéler par une thrombocytose franche au premier plan, accompagnée d'une hyperleucocytose et d'une myélémie modérées qui peuvent même être exceptionnellement absentes. La recherche du transcrit BCR-ABL fera la différence. - La maladie de Vaquez peut également se révéler par une thrombocytose prédominante, par exemple en cas de saignements digestifs associés induisant une carence martiale, ou dans certaines formes particulières de thromboses (thromboses splanchniques et syndrome de Budd-Chiari responsables d'une splénomégalie par hypertension portale, pouvant masquer la polyglobulie sur l'hémogramme). Le diagnostic repose alors sur la révélation de la polyglobulie après correction de la carence martiale ou la mesure de la masse sanguine isotopique. - La myélofibrose primitive (anciennement nommée splénomégalie myéloïde) est le plus rare des SMP. Elle peut se présenter sur l'hémogramme dans sa forme débutante par un tableau proche de celui d'une TE. Les mutations de JAK2, de CALR ou de MPL sont présentes également. Néanmoins, il y a en règle une érythromyélémie (érythroblastes circulants et myélémie) et des dacryocytes (hématies en larmes) sur le frottis sanguin, et une splénomégalie plus ou moins franche. L'examen utile pour faire le diagnostic différentiel est la BOM qui mettra en évidence la fibrose médullaire. - Le diagnostic différentiel entre les différents SMP n'est pas tjr facile et requiert une expertise clinique et biologique spécialisée.

Question 322

E. Diagnostic différentiel TE Syndromes myélodysplasiques

Answer 322

B Certaines formes de syndromes myélodysplasiques s'accompagnent de thrombocytose. - Il faut évoquer cette possibilité en cas d'anémie (non carentielle) qui n'est habituellement pas observée dans la TE. L'analyse cytologique sanguine et médullaire couplée à une analyse cytogénétique (caryotype médullaire) fera la différence.

Question 323

F. Complications à court terme TE

Answer 323

1. Thromboses veineuses et artérielles - Le principal risque initial et qui persiste à court et moyen terme est thrombotique. - peuvent être révélatrices, sont à redouter tout au long de l'évolution. - Artérielles ou veineuses, elles sont liées à l'hyperplaquettose, mais pas seulement, car le risque existe même avec un nombre de plaquettes modérément augmenté et persiste même après correction de ce nombre sous TTT. Les plaquettes et autres cellules sanguines (notamment les leucocytes) présentent également des anomalies qualitatives intrinsèquement liées au SMP qui favorisent les thromboses. - Les principaux FDR thrombotiques utilisés pour identifier les patients de haut risque sont la présence d'un ATCD de thrombose, un âge > 60 ans et la mutation de JAK2. - Dans la TE comme dans la maladie de Vaquez, la prévention des événements thrombotiques est un des objectifs majeurs du TTT. 2. Hémorragies - Il existe aussi un risque hémorragique, lié à une thrombopathie (défaut des fonctions plaquettaires) ou à un syndrome de Willebrand acquis associé. - Ce risque est plus important en cas de thrombocytose extrême (supérieure à 1500 G/l) et majoré par la prescription d'antiagrégants plaquettaires. - Les gestes invasifs (biopsie, chirurgie, actes dentaires) doivent être réalisés avec précaution, en prenant en compte ce risque hémorragique, tant que les plaquettes sont élevées.

Question 324

3. Complications à long terme TE et pronostic

Answer 324

- Le risque à long terme est la transformation hématologique en LAM ou en myélofibrose, comme dans les autres SMP ; mais la TE est la forme la moins grave et ce risque est inférieur aux autres SMP. La transformation surviendra chez une minorité de patients, en règle après au moins 20 ans d'évolution. 4. Pronostic A L'espérance de vie des patients atteints de TE est voisine de, ou identique à celle de la population générale du même âge, si la maladie est correctement PEC

Question 325

G. Principes du traitement de la TE

Answer 325

- Le but principal du TTT initial est la prévention des accidents thrombo-emboliques. - Comme dans la maladie de Vaquez, les FDRCV doivent être recherchés et corrigés systématiquement (tabac, DT, HTA, dyslipidémie, etc.). - On utilise en général un TTT antiagrégant plaquettaire sous la forme d'aspirine à faible dose. Cependant, contrairement à la maladie de Vaquez, il n'y a pas d'étude ayant démontré formellement le bénéfice d'un tel TTT dans la TE - TTT anticoagulant sera instauré ou poursuivi en cas d'ATCD thrombotique. - Le choix et la mise en route d'un TTT spécifique de la maladie sont effectués par un spécialiste en hématologie. Le TTT médical n'est pas curatif et le médecin référent est impliqué dans la surveillance au long cours de cette maladie chronique. - Les médicaments utilisés sont l'hydroxyurée (le plus utilisé), l'anagrélide (agissant spécifiquement sur la lignée mégacaryocytaire) et l'interféron α 2 -pégylé utilisé hors AMM-> Myélofreinateurs

Question 326

COnclusion TE

Answer 326

La TE est un SMPsouvent asymptomatique et d'évolution lente. * Le diagnostic différentiel principal consiste à éliminer une thrombocytose réactionnelle (carence martiale ou syndrome inflammatoire). * La moitié des cas de thrombocytémie essentielle sont associés à la mutation de JAK2, et des mutations de CALR ou MPL ont été décrites dans la majorité des autres cas. * Tous les SMP peuvent se révéler par une hyperplaquettose et le diagnostic précis peut parfois être difficile (importance de la biopsie ostéomédullaire et de la recherche de BCR-ABL). * Le TTT vise surtout à prévenir les thromboses artérielles et veineuses.

Question 327

I. Introduction A La transfusion sanguine correspond à l'administration de produits labiles issus du sang périphérique : les globules rouges, les plaquettes, le plasma. Ces produits sont collectés, préparés pour leur usage thérapeutique, qualifiés (détermination des caractéristiques immunohématologiques du donneur, détection des marqueurs infectieux pour la prévention des risques infectieux transfusionnels) et distribués par l'Établissement français du sang (EFS), opérateur civil unique en France, et par le Centre de transfusion sanguine des armées. Ces produits peuvent aussi être transformés pour prévenir certaines complications chez le receveur. Les indications des produits sanguins labiles font l'objet de recommandations de la Haute autorité de santé [1, 2]. Comme pour toute thérapeutique, la transfusion présente des risques qu'il est important de connaître de manière à les prévenir, les diagnostiquer et les prendre en charge. Le suivi du patient transfusé est sous la responsabilité des médecins des sites de délivrance de l'EFS ou d'un dépôt de sang conventionné avec l'EFS, mais aussi sous la responsabilité du prescripteur de l'établissement de soins et enfin de tout médecin, qui peut à distance de la transfusion mettre en évidence un accident retardé. De plus, grâce au système d'hémovigilance, déclaratif des effets indésirables receveurs (EIR), le suivi des patients est optimisé. L'établissement de soins et le site de délivrance sont des acteurs clés de l'hémovigilance. En France, chaque année, 160 0000 donneurs contribuent bénévolement, anonymement, et à titre gratuit, aux besoins transfusionnels des patients (10 000 produits sanguins labiles [PSL]/ jour). L'hémovigilance concerne aussi la sécurité du donneur.

Question 328

II. Caractéristiques des produits sanguins labiles Le don de sang permet de préparer deux types de produits : * des produits sanguins labiles (PSL) : concentrés de globules rouges (CGR), concentrés de plaquettes (CP), plasma frais congelé (PFC) thérapeutique, concentrés de granuleux (CG) préparés par l'EFS et dont la surveillance relève de l'hémovigilance ; * des médicaments dérivés du plasma (albumine, immunoglobulines, facteurs de coagulation, etc.), préparés par des industriels (dont le Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies [LFB] à qui le plasma prélevé par l'EFS est cédé) et dont la surveillance relève de la pharmacovigilance. L'obtention des PSL passe plusieurs étapes. 1. Le prélèvement comporte lui-même un entretien prédon destiné à vérifier les critères d'aptitude au don, le prélèvement (sang total ou aphérèse) proprement dit et un repos avec surveillance post-don. 2. La qualification biologique des dons a un double objectif : * définir les caractéristiques immuno-hématologiques des produits qui seront inscrits sur l'étiquette ; – les antigènes de groupes sanguins (groupe ABO-RH1, phénotype RH-KEL1 éventuellement complété par un phénotype étendu [Duffy, Kidd et MNS]) ; – B parfois, un typage plaquettaire HLA/HPA pour les CP voire un typage granulocytaire HNA/HLA pour les CG ; – pour certains produits, la détection d'anticorps anti-érythrocytaires : – anti-A et anti-B immuns ; – anticorps anti-érythrocytaires autres que ceux du système ABO. – et, enfin, les anticorps anti-HLA classes I et II pour les dons de plasma et de plaquettes issus de femmes non nullipares (prévention du TRALI immunologique). * A détecter les pathologies infectieuses transmissibles par le sang qui sont prévues par la réglementation : – systématiquement à chaque don : hépatites B et C, VIH I et II, syphilis, HTLV I et II (systématique uniquement aux Antilles) ; – B sur certains dons en fonction des situations épidémiques (West Nile, Zika, Chikungunya, Dengue) ; – sur certains dons en fonction des séjours à risque du donneur (paludisme, maladie de Chagas) ; – A sur les dons plasmatiques : hépatite E, hépatite A, parvovirus B19. 3. La préparation consiste à transformer un don en produit injectable avec plusieurs processus : * le processus « sang total » qui passe par une phase de centrifugation et séparation en circuit clos de trois produits ; 1 concentré de globules rouges (CGR), 1 plasma issu de sang total et 1 couche leucoplaquettaire (CLP). Ces produits font l'objet d'une déleucocytation obligatoire avec une exigence en leucocytes résiduels ≤ 10 6 /CGR ou CP et ≤ 10 4 /l de plasma. Après les résultats de QBD (qualification biologique du don), les produits sont étiquetés conformes ou détruits en fonction des résultats : – B les CGR contiennent une solution anticoagulante et de conservation (CPD : citrate, phosphate, dextrose) et une solution additive (SAGM : saline, adénine, guanine, mannitol) permettant une conservation à 42 jours ; – les CLP sont destinées à entrer dans la préparation d'un mélange de concentrés de plaquettes (12 couches au maximum de même groupe ABO) (MCP). Ce mélange va faire l'objet d'un processus d'atténuation des pathogènes qui consiste à injecter un agent intercalant, l'amotosalen, suivi d'une illumination par les UVA. Cet agent est secondairement éliminé. Cette action permet aussi une inactivation des lymphocytes T qui autorise la qualification « irradié » pour tous les concentrés plaquettaires ;– le plasma est congelé à –30 °C dans les 24 heures après le prélèvement (catégorie 1 [C1]) ou dans les 72 heures après (catégorie 2 [C2]). La sécurisation de ce plasma peut passer par deux modalités : 1) sécurisation par mise en quarantaine après le don durant 60 jours et libération en cas de négativité des tests microbiologiques réalisés sur un don suivant, ou 2) par amotosalen comme pour les plaquettes. Il y a deux possibilités d'utilisation du plasma : plasma thérapeutique (uniquement C1) et plasma destiné au fractionnement (C1 et C2) pour la préparation de médicaments dérivés du plasma. * A le processus « plasma issu d'aphérèse » qui permet de prélever des poches de 750 ml environ qui sont ensuite séparés en 3 poches de 250 ml qui sont congelées dans les 24 heures à –30 °C. Les modalités de sécurisation sont identiques au plasma issu de sang total ; * le processus « plaquettes issues d'aphérèse » permet l'obtention d'un concentré de plaquettes (CPA) dont les modalités de sécurisation sont identiques à celles du mélange. B Les CPA contiennent une solution anticoagulante et de conservation dénommée ACD (acide citrique, citrate, dextrose). A Il convient de noter qu'un patient peut recevoir indifféremment un CPA ou un MCP ; * B le processus « concentrés de granulocytes » qui repose sur deux modalités de préparation : des granulocytes issus d'aphérèse ou issus d'un mélange (20 au maximum) à partir d'unités de sang total de même groupe ABO. Ils sont obligatoirement irradiés. 4. Les autres produits sanguins à usage thérapeutiques directs non préparés par l'EFS. * Le plasma lyophilisé « PLYO » est préparé par le Centre de transfusion sanguine des armées (CTSA) à partir de plasmas sécurisés par atténuation d'agents pathogènes par amotosalen ou sécurisés par quarantaine, conservés à une température inférieure ou égale à –25 °C. Le mélange est préparé à partir de plasmas issus d'aphérèse ou de sang total, provenant de dix donneurs différents au maximum, de groupes sanguins A, B et AB, exempts d'anticorps immuns anti-A ou anti-B, mélangés dans des proportions choisies pour obtenir un plasma à usage universel pour le groupage sanguin. La qualification VHE négatif s'applique au plasma lyophilisé. Après reconstitution, le plasma lyophilisé renferme au minimum 0,5 UI/ml de facteur VIII et 2 g/l de fibrinogène. Il peut être conservé 2 ans entre + 2 °C et + 25 °C et durant 6 heures après reconstitution. * Le plasma thérapeutique « médicament » ou plasma solvant détergent (SD) est un médicament. Il répond à ce titre aux règles de la pharmacovigilance et est produit par des établissements pharmaceutiques. Il est préparé à partir d'un pool de plasmas issus de plusieurs donneurs. Le volume de chaque poche est de 200 ml. Du point de vue des principes actifs, il contient 0,5 UI/ml de facteur VIII et entre 9 et 14 g de protéines. Enfin, il subit une atténuation infectieuse qui repose sur le traitement par SD. Dans l'état actuel des connaissances, les deux types de plasmas, PSL (sécurisé par quarantaine ou atténuation par amotosalen) et médicament (plasma avec atténuation par SD), sont considérés par l'ANSM comme équivalents et répondent aux mêmes indications. 5. A La dernière étape du processus est représentée par la distribution des PSL à des laboratoires d'immunohématologie et de délivrance, qu'il s'agisse de l'EFS ou dans des établissements de santé ou des dépôts des établissements de santé. Ces laboratoires sont en charge de la délivrance de ces produits de façon nominative pour un patient donné selon des règles définies par voies réglementaires ou selon des recommandations relevant de la Haute autorité de santé (HAS).III. Groupes sanguins érythrocytaires Les groupes sanguins érythrocytaires sont des antigènes qui sont exprimés à la surface du globule rouge, génétiquement transmis et reconnus par des anticorps spécifiques.

Question 329

III. Groupes sanguins érythrocytaires Les groupes sanguins érythrocytaires sont des antigènes qui sont exprimés à la surface du globule rouge, génétiquement transmis et reconnus par des anticorps spécifiques.Le caractère immunogène de leur polymorphisme explique leur implication en transfusion, dans le cadre du suivi de la grossesse, dans les greffes et transplantations. Au-delà de cet intérêt médical, les groupes sanguins peuvent être impliqués dans diverses interactions avec le milieu, et notamment les pathogènes aboutissant à des susceptibilités individuelles dont la description la plus récente concerne la Covid-19 et la moindre susceptibilité des sujets de groupe O par rapport aux sujets de groupes A. On décrit actuellement près de 380 antigènes différents de groupes sanguins appartenant à une quarantaine de systèmes différents. Il est possible de classer les antigènes de groupes sanguins en deux grandes catégories en fonction de leur nature biochimique (fig. 23.1) ; * les groupes sanguins de nature glucidique, dont le chef de file est le système ABO. Celui-ci comporte deux antigènes principaux, A et B, codés par deux allèles qui sont respectivement l'allèle A et l'allèle B. À côté de ces allèles actifs, il en existe un troisième inactif, l'allèle O. En fonction du génotype, on peut donc avoir quatre phénotypes différents : le groupe A qui exprime l'antigène A (génotype : A/A ou A/O) ; le groupe B qui exprime l'antigène B (génotype : B/B ou B/O) ; le groupe AB qui exprime les deux antigènes A et B (génotype A/B) ; et le groupe O qui n'exprime aucun des deux antigènes (génotype : O/O). Ce système partage plusieurs caractéristiques avec les autres systèmes glucidiques (H, P1PK, Lewis, I, GLOB). La première caractéristique est liée à leur nature biochimique. En effet, compte tenu de leur nature glucidique, les antigènes du système ABO sont considérés comme des « produits secondaires » des gènes. Un gène ne sachant synthétiser que des protéines doit passer par un intermédiaire protéique pour aboutir à l'antigène. Cet intermédiaire est, ici, une enzyme qui peut fixer l'antigène proprement dit sur le globule rouge. On ne passe pas directement du gène à l'antigène, mais par la séquence gène → enzyme → antigène. Ainsi, l'allèle A code pour l'enzyme A qui fixe l'antigène A à la surface du globule rouge et ainsi de suite. La deuxième caractéristique est liée à leur répartition ubiquitaire à la fois dans l'organisme (les antigènes du système ABO, présents sur les cellules endothéliales, sont de véritables groupes tissulaires impliqués dans des rejets de greffe en cas d'incompatibilité) et dans la nature. En effet, ils ne sont pas propres à l'homme et sont partagés par de nombreuses espèces incluant virus et bactéries. La présence des antigènes A et B dans l'environnement, notamment sur les bactéries du microbiote, explique la synthèse d'anticorps dits naturels en dehors de toute stimulation interhumaine, transfusion ou grossesse.Ainsi, un sujet de groupe A, exprimant l'antigène A sur ses globules, synthétisera un anti-B présent dans son plasma. Un sujet de groupe B possède un anti-A, un sujet de groupe AB ne possède ni anti-A, ni anti-B, et un sujet de groupe O possède un anti-A et un anti-B (voir tableau 23.1). Ces anticorps, présents de façon constante (réguliers) et avec un pouvoir hémolytique majeur, imposent les règles de compatibilité transfusionnelle pour les globules rouges, en évitant d'apporter l'antigène correspondant à l'anticorps du receveur, pour le plasma en évitant d'apporter les anticorps correspondant aux antigènes du receveur. Ainsi, dans le cadre de la transfusion de CGR, on peut comprendre que le receveur universel soit le O et pour la transfusion de plasma l'AB ;

Question 330

* les groupes sanguins de nature protéiques, dont le chef de file est le RH (anciennement « Rhésus »). Ces antigènes sont des produits directs des gènes, et ont une tendance (avec des exceptions plus ou moins importantes) à être localisés sur le globule rouge. Ces antigènes étant propres à l'homme, la survenue d'une immunisation ne peut passer que par une stimulation interhumaine, transfusion ou grossesse. Ces anticorps sont dits « immuns » et « irréguliers » car leur survenue, à la suite d'une immunisation, n'est pas constante. La détection de ces anticorps dirigés contre les antigènes de groupes sanguins autres qu'ABO est réalisée par la recherche d'anticorps anti-érythrocytaires (RAI). Parmi les 40 systèmes de groupes sanguins décrits, 5 (Rh, Kell, Duffy, Kidd, MNS) sont explorés en routine en raison de la signification clinique (risque de réaction transfusionnelle en cas d'apport de l'antigène correspondant et risque de maladie hémolytique foetale et/ou néonatale) de leur anticorps et de leur fréquence. Ils permettent d'assurer 95 % des compatibilités transfusionnelles de routine.

Question 331

* Le système Rh comporte près de 50 antigènes dont le plus immunogène est représenté par l'antigène RhD (RH1). Ce système comporte deux gènes RHD et RHCE situé sur le chromosome 1. La présence de l'antigène RhD est conditionnée à la combinatoire de deux allèles, l'allèle RHD actif et l'allèle d inactif. Ainsi, un sujet RhD + (RH:1 ; 85 % de la population européenne) peut avoir deux génotypes possibles RHD/RHD ou RHD/d, alors qu'un sujet RhD– (RH:–1 ; 15 % de la population) ne possède qu'un seul génotype d/d. Quatre autres antigènes du système RH sont recherchés en routine. Il s'agit de deux couples d'antigènes dits « antithétiques » RhC (RH2)/Rhc (RH4) d'une part, et RhE (RH3)/Rhe (RH5) d'autre part, codés par le gène RHCE dont les formes alléliques vont déterminer quatre combinatoires antigéniques possibles : – l'allèle RH*Ce code pour les antigènes RhC et Rhe ; – l'allèle RH*ce code pour les antigènes Rhc et Rhe ; – l'allèle RH*cE code pour les antigènes Rhc et RhE ; – l'allèle RH*CE code pour les antigènes RhC et RhE. Ainsi, la combinatoire génotypique du sujet détermine sa combinatoire phénotypique. Par exemple, un sujet de génotype RH*Ce/RH*ce aboutit au phénotype suivant : C +, E–, c +, e + (RH : 2, –3, 4, 5 en nomenclature internationale). – Le système Kell, localisé sur le chromosome 7, comporte 36 antigènes dont un est déterminé en routine, l'antigène K (KEL1) ; 9 % des sujets sont K positif (KEL:1) et 91 % des sujets sont K négatif (KEL:–1).– Le système Duffy (FY), localisé sur le chromosome 1, comporte cinq antigènes dont deux sont recherchés en routine : l'antigène Fy a (FY1) codé par l'allèle Fya et l'antigène Fy b (FY2) codé par l'allèle Fyb. En fonction de la combinatoire, on aura trois phénotypes courants : – le phénotype Fy(a + b +) (FY:1,2) possède les deux antigènes et donc les deux allèles Fya et Fyb ; – le phénotype Fy(a + b–) (FY:1,–2) possédant uniquement l'antigène Fy a possède l'allèle Fya en double dose ; – le phénotype Fy(a-b +) (FY:–1,2) possédant uniquement l'antigène Fy b et l'allèle Fyb en double dose.Un phénotype particulier, caractérisé par l'absence des antigènes Fy a et Fy b , Fy(a–b–), est exclusif des populations africaines où il peut atteindre des fréquences de 70 à 100 % en fonction des populations. Il est lié à la présence en double dose d'un allèle silencieux FY*0. Une hypothèse avancée quant à sa répartition est le fait que ce phénotype confère une résistance relative vis-à-vis du Plasmodium vivax.

Question 332

– le système Kidd (JK), localisé sur le chromosome 18, comporte trois antigènes dont deux sont recherchés en routine : l'antigène Jk a (JK1) codé par l'allèle Jka et l'antigène Jk b (JK2) codé par l'allèle Jkb. En fonction de la combinatoire, on aura trois phénotypes courants : – le phénotype Jk(a + b +) (JK:1,2) possède les deux antigènes et donc les deux allèles Jka et Jkb ; – le phénotype Jk(a + b–) (JK:1,–2) possédant uniquement l'antigène Jk a possède l'allèle Jka en double dose ; – le phénotype Jk(a–b +) (JK:–1,2) possédant uniquement l'antigène Jk b possède l'allèle Jkb en double dose. – Le système MNS, localisé sur le chromosome 4, comporte 49 antigènes dont quatre sont explorés en routine. Il s'agit de deux couples d'antigènes dits « antithétiques » codés par deux allèles différents, le couple M (MNS1) et N (MNS2), codés respectivement par les allèles M et N, dont la combinatoire va déterminer leur présence ou pas. Un sujet M + et N + possède les deux allèles ; un sujet M + N– est homozygote pour l'allèle M, et un sujet M–N + est homozygote pour l'allèle N. Il en est de même pour l'autre couple d'antigènes S (MNS3) et s (MNS4). Ainsi, un sujet M +, N–, S-, s + (en nomenclature internationale MNS:1, –2, –3, 5) est homozygote pour les allèles Ms. D'un point de vue exploration phénotypique, la recherche en routine de l'antigène RhD se fait de façon indissociable de la détermination du groupe ABO par une analyse dénommée « ABO-RH1 » à la nomenclature des actes de biologie. La recherche des quatre antigènes du système RH (C, E, c et e) ainsi que la recherche de l'antigène KEL1 du système Kell réalisées par la pratique d'une analyse dénommée « phénotype RH-KEL1 ». Enfin, la recherche des antigènes Fy a , Fy b , Jk a , Jk b , S et s est réalisée par l'analyse dite « phénotype étendu » (tableau 23.1).

Question 333

IV. Règles immunologiques de la transfusion des produits sanguins labiles A. Définition de la compatibilité La compatibilité a pour objectif de prévenir un conflit immunologique entre des anticorps produits par le receveur et les antigènes des cellules transfusées, globules rouges (GR) et plaquettes, ou entre des anticorps présents dans le produit transfusé issus du donneur (essentiellement transfusion de plasma) et les cellules du sang circulant du receveur. Les anticorps peuvent être préexistants chez le receveur, ou bien être restimulés à la suite d'une stimulation primaire viaune transfusion antérieure, une grossesse, ou une greffe d'organe. Le conflit immunologique a des conséquences variables en fonction des produits transfusés et des anticorps présents. Il peut être responsable de réactions bénignes, d'absence de rendement transfusionnel, mais aller jusqu'au décès du patient, dans un contexte de dysfonction multi-organe.

Question 334

B. Compatibilité – transfusion de concentrés de globules rouges (CGR) Les règles de compatibilité ont pour objectif de prévenir : 1) un conflit antigène/anticorps antiérythrocytaire immédiat entre GR et anticorps préexistants ; 2) un conflit retardé avec l'apparition d'anticorps restimulés au bout de 3 à 5 jours ; et 3) l'apparition d'anticorps d'immunisation primaire (allo-immunisation) qui pourraient avoir des conséquences pour une transfusion ultérieure (cas 2) ou pour une grossesse, chez une femme jusqu'à la fin de la période procréative.

Question 335

1. Compatibilité et prévention du conflit antigène/anticorps immédiat Les anticorps en cause sont des anticorps préexistants : soit des anticorps naturels du système ABO, soit des anticorps d'allo-immunisation, induits par une précédente exposition à des GR exprimant des antigènes immunogènes non présents chez le receveur. Pour prévenir ce conflit immédiat, deux analyses clés et un contrôle au lit du malade sont réalisés : * le groupe ABO du patient, qui guidera le choix du groupe ABO du produit. Le groupe ABO du CGR peut être identique au groupe ABO du patient, ou compatible, c'est-à-dire que le patient ne produit pas d'anticorps vis-à-vis des antigènes ABO du CGR. Les CGR de groupe O sont dits « universels » pour le groupe ABO, car ils peuvent être transfusés quel que soit le groupe ABO du receveur ; * le contrôle ultime au lit du malade permet de confirmer la compatibilité ABO du CGR sélectionné ; * la recherche d'agglutinines irrégulières (RAI) est l'analyse qui permet de détecter avant la transfusion tout autre anticorps préexistant, autre que ceux du système ABO (RH, K, FY, JK, MNS, etc.), dont il faut tenir compte dans le choix des CGR. Ces anticorps sont essentiellement des anticorps d'allo-immunisation issus de stimulations antérieures (transfusion, grossesse). De plus, si la RAI est positive au moment de la transfusion, le laboratoire réalisera systématiquement une épreuve de compatibilité pour s'assurer du bon choix du CGR.

Question 336

2. Compatibilité et prévention du conflit antigène/anticorps retardé Ce conflit est la résultante d'un anticorps qui est indétectable au moment de la transfusion (RAI négative), et restimulé par la transfusion par méconnaissance d'une immunisation primaire. La prévention de ce conflit retardé repose donc sur la prise en compte et la connaissance de l'historique (RAI antérieures positives) ainsi que sur la mise en place de règles de compatibilité systématique (RH et KEL) dans les groupes les plus immunogènes chez les individus polytransfusés.

Question 337

3. Compatibilité et prévention de l'allo-immunisation L'allo-immunisation anti-érythrocytaire représente un risque pour des transfusions ultérieures (hémolyses immédiates et retardées), mais aussi pour la grossesse, avec comme conséquence la maladie hémolytique du nouveau-né (anticorps anti-érythrocytaires produits par la mère et dirigés contre les GR du foetus et du nouveau-né à la naissance). La compatibilité pour l'antigène D du système RH est réglementaire pour tous, du fait du fort pouvoir immunogène de cet antigène. Des CGR D négatifs seront donc toujours transfusés aux patients D négatif (possible exception pour les hommes), indépendamment de la présence ou non de l'anticorpscorrespondant. La compatibilité pour les autres antigènes du système RH (C, E, c, e) et pour l'antigène KEL est aussi réglementaire pour les individus de sexe féminin jusqu'à la fin de la période procréative, et fortement conseillée chez les patients polytransfusés. L'extension de la compatibilité vis-à-vis des autres groupes sanguins (FY, JK, MNS) s'évalue en fonction de la situation clinicobiologique et du statut de haut répondeur (patients déjà immunisés) du patient.

Question 338

C. Compatibilité – transfusion de concentrés de plaquettes (CP) B Les plaquettes expriment plusieurs types d'antigènes : les antigènes du système ABO, mais en moindre densité que sur les GR, les antigènes HLA et des antigènes spécifiques, les antigènes HPA (human platelet antigen). Une incompatibilité ABO peut être associée à un mauvais rendement transfusionnel, mais ce n'est pas systématique. Cependant, dans la mesure du possible, il est conseillé de respecter la compatibilité ABO. La compatibilité HLA de classe 1 n'est jamais réalisée chez un individu non immunisé. Les anticorps correspondants sont cependant recherchés chez les patients dont on sait qu'ils seront sous protocole itératif de transfusions plaquettaires (projet de greffe, aplasie – recommandations HAS). Les femmes ayant eu des grossesses présentent fréquemment des anti-HLA. La compatibilité HLA sera indiquée pour les patients présentant un état réfractaire (absence de rendement transfusionnel), avec présence d'antiHLA. Seuls les concentrées de plaquettes d'aphérèse (CPA), issus d'un seul donneur, pourront être utilisés dans cette indication. L'immunisation HPA est moins fréquente, mais si elle est à l'origine d'un état réfractaire, des CPA HPA compatibles seront alors transfusés.

Question 339

D. Compatibilité – transfusion de plasma frais congelé (PFC) A Le plasma apporte les anticorps naturels ABO du donneur en quantité importante. Les règles de compatibilité sont donc inverses de celles de la transfusion de CGR : le plasma ne doit pas apporter d'anticorps dont la cible est présente sur les GR du receveur. Le plasma AB, qui ne contient pas d'anticorps du système ABO, est donc considéré comme le plasma « universel », car il peut être transfusé à tous les individus, quel que soit leur groupe ABO.

Question 340

V. Indications et qualifications des produits sanguins labiles (PSL) A Les caractéristiques des PSL et leur utilisation de base sont décrites dans le tableau 23.3. Ils peuvent faire l'objet de transformations et qualifications diverses dont les caractéristiques et les indications sont décrites dans les tableaux 23.4 et 23.5. Les protocoles spécifiques (transfusion en contexte d'urgence, drépanocytose, thalassémie et gériatrie) sont décrits dans le tableau 23.6. La spécificité de la transfusion du foetus et du nouveau-né est présentée dans le tableau 23.7.

Question 341

VI. Étapes transfusionnelles La circulaire DGOS/DHOS du 15 décembre 2003 rappelle que « l'acte transfusionnel est réalisé par les médecins ou, sur prescription médicale, par les sages-femmes ou par les infirmiers(es) à condition qu'un médecin puisse intervenir à tout moment », que « la surveillance infirmière est particulièrement attentive au moins pendant les 15 premières minutes » et que « les PSL doivent être transfusés au maximum dans les 6 heures qui suivent leur réception dans le service ».

Question 342

A. Étape prétransfusionnelle L'étape prétransfusionnelle est l'étape de la prescription des produits sanguins et des analyses réglementaires, suivies de la délivrance. Cette étape nécessite de disposer des éléments cliniques, incluant les antécédents transfusionnels, et biologiques obligatoires nécessaires à l'indication. Le patient doit être informé de la possibilité d'une transfusion et doit donner son consentement. Cette information est tracée dans le dossier transfusionnel. L'ordonnance doit être accompagnée de résultats valides du bilan prétransfusionnel. C'est le site transfusionnel de l'EFS ou un dépôt de sang conventionné avec l'EFS qui délivre les PSL.

Question 343

1. Prescription des PSL Les éléments suivants doivent apparaître sur l'ordonnance pour tous les PSL : identité complète, sexe et âge du patient ; identité du prescripteur, service, date et heure de la prescription ; indication transfusionnelle. Prescription de CGR Sont indiqués le nombre de CGR et leur qualification : standard (prise en compte uniquement de la compatibilité ABO et RHD), phénotypés (compatibilité ABO, RH [D, C, E, c, e] et KEL), phénotypés étendus (autres systèmes), compatibilisés. La compatibilisation est en général une décision du biologiste en fonction du résultat de la RAI prétransfusionnelle et des RAI de l'historique. Des transformations peuvent être demandées : irradiation, déplasmatisation. * Le nombre de CGR à prescrire dépend du taux d'hémoglobine à atteindre : en moyenne, 1 CGR augmente le taux d'Hb de 1,4 g/dl chez une femme de 50 kg et de 0,7 g/dl chez un homme de 90 kg. Un seul CGR à la fois est prescrit chez les patients présentant une cardiopathie et chez les personnes âgées, pour prévenir le risque d'oedème aigu du poumon par surcharge volémique, principale cause de mortalité d'origine transfusionnelle (ANSM, Rapport d'hémovigilance, 2018).

Answer 343

Si la transfusion est urgente, le degré d'urgence doit être précisé sur l'ordonnance : * urgence vitale immédiate : les produits sont délivrés sans délai, un bilan prétransfusionnel est demandé, mais réalisé a posteriori. Des CGR O négatif sont délivrés pour les femmes avant la ménopause et des CGR O positif pour tous les autres patients ; * urgence vitale : les produits sont délivrés dans un délai inférieur à 30 minutes. Un groupe est en général possible ; * urgence relative : le délai de délivrance est de 2 à 3 heures. Les analyses prescrites peuvent être réalisées. Ces degrés d'urgence, lorsqu'ils sont précisés sur la prescription, engagent la responsabilité du prescripteur puisque les protocoles de délivrance sont dérogatoires.

Question 344

23.6. Protocoles transfusionnels spécifiques. Contexte Modalités A Transfusion massive – Définition : plus de 10 CGR en moins de 24 heures u qu'il remplace la moitié de la masse sanguine en moins de 3 h – Objectifs : prévenir la coagulopathie post-traumatique avec maintien d'une pression artérielle systolique à 80–90 mmHg, hémoglobine 7–9 g/dl, fibrinogène supérieur à 1,5 g/l, plaquettes à 100 G/l et calcium normal. En complément, lutte contre l'hypothermie, l'acidose et l'hypocalcémie et utilisation de l'acide tranexamique dans les trois premières heures : 1 g IVL 10 min puis 1 g IV/8 h – Volet transfusionnel : l'administration rapide de « packs » transfusionnels dans des ratios définis (1 pack = 3 CGR et 3 PFC, + 1 concentré de plaquettes à partir du 2 e pack) – En cours d'étude : sang total de moins de 10 à 14 jours et conservé à basse température à la place des packs

Question 345

A Transfusion en urgence Dans tous les cas : des prélèvements avant transfusion sont nécessaires (2 déterminations) et il n'y a pas de dérogation aux règles du contrôle ultime Vitale immédiate (sans délai) – En l'absence de résultats : * tous les patients CGR O, KEL:–1, PFC AB * pour le RH1 : femme < 50 ans RH:–1 et les autres RH:1 – 1 détermination disponible : CGR O, RH-KEL1 compatible, PFC AB – Femme connue RH1 et RH-KEL1 inconnu : CGR RH: –1 non recommandé < 50 ans – Vitale (moins de 30 minutes) – ABO.RH1, RH-KEL1 disponibles : CGR compatible ABO.RH1, RH-KEL1 – Relative (2 à 3 h) : – Toutes les analyses sont disponibles

Question 346

Transfusion en gériatrie (> 80 ans)

Answer 346

Seuils – 10 g/dl si intolérance – 8 g/dl si insuffisance cardiaque ou coronarienne – 7 g/dl pour les autres Particularités – En dehors de l'urgence, prescrire 1 CGR à la fois avec contrôle de l'Hb avant toute nouvelle TS – Dépistage des patients à risque : HTA, insuffisance ventriculaire gauche, valvulopathie sévère, FA rapide, surcharge hydrosodée, IRC sévère, infection récente – Diurétique en préventif non recommandé (pas d'efficacité démontrée et risque d'IRA ou d'hypokaliémie) – Débit < 5 ml/min les 15 premières min – Durée moyenne : 2 h – SaO 2 /15 à 30 min jusqu'à 2 h post-TS – En hospitalisation : sortie autorisée par le médecin après information du patient et de l'entourage sur l'OAP (dyspnée, toux, douleur thoracique, etc.) – En cas d'OAP post-transfusionnel : O 2 , diurétique de l'anse et dérivés nitrés si la TA le permet

Question 347

Prescription de CP Il est nécessaire d'indiquer la numération plaquettaire, le poids du patient, la dose souhaitée. Le prescripteur peut choisir un MCP ou un CPA. Le CPA est à réserver aux patients immunisés anti-HLA ou anti-HNA, ces produits étant qualitativement identiques. Les CP étant systématiquement traités par un processus d'inactivation des pathogènes, la qualification « irradié » n'est plus à renseigner pour les indications qui la nécessitent, car le processus inhibe aussi les leucocytes. Les CP peuvent aussi être déplasmatisés. La dose de plaquettes à prescrire est indiquée : 0,5 à 0,7 × 10.11/10 kg de poids. La dose peut être indiquée soit en nombre de plaquettes, soit en unités (1 unité = 0,5.10 11 plaquettes ; c'est l'équivalent du nombre de plaquettes obtenues à partir d'un don de sang total).

Question 348

Prescription de plasma La dose à prescrire dépend de l'indication. Elle est de 10 à 15 ml/kg pour une indication dans le cadre d'une hémorragie aiguë avec troubles de l'hémostase et de 40 à 60 ml/kg (1 à 1,5 masse plasmatique) pour des échanges plasmatiques.

Question 349

2. Prescription des analyses prétransfusionnelles La prescription et la réalisation des analyses prétransfusionnelles sont une étape fondamentale dans le suivi du patient transfusé (tableau 23.8). Elles vont d'une part dicter les caractéristiques phénotypiques des produits, et d'autre part constituer une référence pour le suivi du patient ; elles doivent donc être conservées dans le dossier transfusionnel.

Question 350

2. Prescription des analyses prétransfusionnelles La prescription et la réalisation des analyses prétransfusionnelles sont une étape fondamentale dans le suivi du patient transfusé (tableau 23.8). Elles vont d'une part dicter les caractéristiques phénotypiques des produits, et d'autre part constituer une référence pour le suivi du patient ; elles doivent donc être conservées dans le dossier transfusionnel. Analyses immunohématologiques obligatoires pour une transfusion de CGR avérée Conformément aux impératifs réglementaires, deux déterminations de groupages ABO-RH1 (ABO-D) et de phénotype RH-KEL1 (Rh-Kell) et une recherche d'agglutinines irrégulières (RAI) sont obligatoires. Ces analyses peuvent être complétées en fonction du contexte et sur décision du biologiste par d'autres analyses, telle l'épreuve de compatibilité au laboratoire pour les patients présentant une RAI positive et/ou un antécédent de RAI positive.

Question 351

Groupes ABO-RH1 et phénotype RH-KEL1 En l'absence de résultats, deux déterminations dès lors : – que l'indication de la transfusion est posée – que le diagnostic est associé à une probabilité élevée de recours à la transfusion – qu'une intervention à risque de transfusion intermédiaire ou élevé est prévue (la disponibilité des résultats au bloc fait partie de la check-list) – En cas de résultats antérieurs : – il est recommandé de les utiliser Connaissances – sous réserve d'une concordance stricte de l'identité du patient sur les résultats et sur les données d'admission

Question 352

RAI – Avant toute nouvelle transfusion dès lors que le délai de validité (3 jours) est dépassé – Ce délai peut être porté à 21 jours lorsque le résultat est négatif et en cas d'absence dans les 6 mois précédents d'une transfusion, d'une grossesse ou d'une transplantation – Dans certains cas (inefficacité transfusionnelle où la sécurisation passe par un délai le plus proche possible de la transfusion) B Cas particulier de la néonatalogie : – foetus : prendre en compte RAI de la mère < 3 j – nouveau-né avant 4 mois : prendre en compte RAI de la mère entre 72 h avant l'accouchement et 4 mois après – nouveau-né après 4 mois : prendre en compte RAI de l'enfant < 3 jours

Question 353

Phénotype étendu Il est recommandé de prescrire un phénotype étendu : – à titre systématique (FY1, FY2, JK1, JK2, MNS3, MNS4) en cas de transfusions itératives : hémoglobinopathies, hémopathies malignes, myélodysplasies – en cas d'anticorps dirigé contre un antigène autre que RH1 à RH5 et KEL1 N.B. : prescrire n'est pas synonyme de respect de la compatibilité

Question 354

Épreuve de compatibilité – Elle est obligatoire en cas de RAI positive ou d'antécédent de RAI positive (incluant les anticorps passifs maternels chez un nouveau-né) – Elle est recommandée chez le drépanocytaire même si la RAI est négative ou en l'absence d'antécédent de RAI positive

Question 355

Analyses immunohématologiques obligatoires pour une transfusion de CP Seules deux déterminations de groupages ABO-RH1 (ABO-D) et de phénotype RH-KEL1 (Rh-Kell) sont obligatoires. Dans certaines situations à risque (grade AE des recommandations de bonne pratique de la HAS), telles des aplasies longues nécessitant un support transfusionnel répété en CP et greffe de CSH, on peut rechercher une allo-immunisation anti-HLA I chez les patients à risque de les produire : femmes avec antécédents obstétricaux, sujets préalablement transfusés, et mauvais rendement transfusionnel.

Question 356

Analyse pour une transfusion de PFC Seules deux déterminations de groupages ABO-RH1 (ABO-D) et de phénotype RH-KEL1 (Rh-Kell) sont obligatoires. Un lien entre le site de délivrance et le laboratoire réalisant les analyses est fortement conseillé pour la sécurité transfusionnelle du patient, mais aussi pour son suivi transfusionnel.

Question 357

3. Délivrance des PSL Au vu de la prescription nominative et du résultat des analyses valides, le site de délivrance (EFS ou dépôt) sélectionne les produits en s'assurant du respect des règles de compatibilité réglementaires, mais aussi complémentaires selon les situations clinicobiologiques. Les produits sont alors remis à un coursier, accompagnés du bordereau de délivrance et d'une fiche dedélivrance reprenant les caractéristiques des produits délivrés, l'identité du patient, les horaires de délivrance. Un double de cette fiche est destiné à être complété par le service et retourné au site de délivrance pour assurer la traçabilité des PSL.

Question 358

B. Étape transfusionnelle L'étape transfusionnelle est réalisée par une infirmière sous la responsabilité d'un médecin. Elle consiste d'abord à réaliser le contrôle ultime au lit du malade. Celui-ci comprend deux étapes indissociables : * pour tous les types de PSL, un contrôle documentaire fondé sur : – les concordances d'identité entre les résultats des analyses de groupage, la prescription, la fiche de délivrance nominative et celle déclarée par le patient interrogé en direct (procédure à prévoir pour les patients non interrogeables – coma ou nouveau-né ; – les concordances de compatibilité immunohématologique entre le produit sélectionné et les résultats des analyses et ceux inscrits sur la fiche de délivrance nominative ; – les concordances de protocoles entre le produit sélectionné et les éléments liés au patient et à sa pathologie inscrits dans le dossier transfusionnel ainsi que sur la fiche de délivrance nominative ; * pour la transfusion de CGR un contrôle de compatibilité ABO entre le sang du patient et celui du CGR réalisé sur un dispositif dénommé carte de contrôle ultime, représentant le dernier verrou de vérification de la compatibilité ABO. La transfusion peut alors être mise en place avec le perfuseur adapté et le débit doit être adapté à l'état du patient sous surveillance rapprochée. Des paramètres de surveillance sont mesurés (1 heure avant et sous observation directe les premières 15 minutes) : pouls, tension artérielle, température, et pour les patients après 80 ans : fréquence respiratoire et SaO 2 (si possible) toutes les 30 minutes pendant et 2 heures après.

Question 359

C. Étape post-transfusionnelle Après sa transfusion, l'unité transfusée est gardée 2 heures avant sa destruction. Cette étape comprend la réalisation de la traçabilité (dossier transfusionnel et retour de traçabilité vers le site délivreur) et la surveillance de l'efficacité de la transfusion ainsi que ce qu'il est nécessaire de surveiller à distance de la transfusion.

Question 360

1. Surveillance de l'efficacité de la transfusion Après une transfusion, il est indispensable d'en vérifier l'efficacité. L'absence de rendement transfusionnel peut ne s'accompagner d'aucun signe clinique immédiat. L'absence d'efficacité d'une transfusion peut être le résultat d'un grand nombre de paramètres, inhérents au produit et/ou au malade.

Question 361

Transfusion de CGR Schématiquement, deux situations doivent être distinguées, selon que le patient a été transfusé dans le cadre d'une anémie aiguë ou d'une anémie chronique : * au cours d'une anémie aiguë, les signes cliniques doivent s'amender au décours de la transfusion avec normalisation du pouls et de la tension artérielle ; * au cours d'une anémie chronique, c'est l'augmentation attendue du taux d'hémoglobine, à 24 heures (schématiquement, 1 g/dl par CGR transfusé), qui est un élément important d'efficacité, associé au ressenti du patient, en termes de qualité de vie.

Answer 361

Dans les deux situations, en cas d'apparente inefficacité telle que définie, c'est une quantité insuffisante de CGR transfusés qui doit être évoquée. Si, malgré une nouvelle transfusion, l'inefficacité perdure ou s'améliore peu, un incident transfusionnel doit être recherché. Il s'agit essentiellement dans le cas des CGR d'un conflit immunologique par incompatibilité, dont la seule manifestation peut se résumer à l'inefficacité transfusionnelle

Question 362

Transfusion de plaquettes L'efficacité de la transfusion de plaquettes est théoriquement évaluée par deux formules : le rendement transfusionnel plaquettaire (RTP) et le corrected count increment (CCI). En pratique, ces formules sont rarement utilisées, et l'efficacité transfusionnelle est jugée sur la disparition du syndrome hémorragique en cas de transfusion curative et le maintien du taux de plaquettes au-dessus du seuil souhaité pour la transfusion préventive. Dans ce contexte, la première cause d'inefficacité à évoquer est l'insuffisance de la dose de plaquettes transfusées. Si, malgré une dose adaptée de plaquettes, la transfusion de plaquettes « fraîches » et l'élimination d'autres causes (interférences médicamenteuse, fièvre, hypersplénisme), le rendement ne s'améliore pas, il faut évoquer l'incompatibilité immunologique.

Question 363

2. Surveillance à distance de l'acte transfusionnel À distance de la transfusion, le suivi doit être maintenu, car un certain nombre de complications peuvent se manifester de manière retardée soit précocement, c'est-à-dire en quelques jours – et dans ce cas, il s'agit essentiellement de la restimulation d'anticorps d'allo-immunisation avec des réactions hémolytiques retardées –, soit à moyen ou plus long terme – surcharges en fer pour les patients transfusés chroniques et, de manière exceptionnelle, transmission d'agents infectieux. À sa sortie, le patient se voit remettre une lettre d'information de l'acte transfusionnel accompagné d'une ordonnance pour une RAI à réaliser entre 1 et 3 mois après l'épisode transfusionnel. La détection d'une allo-immunisation est un élément majeur du suivi du patient transfusé, permettant de prendre en compte pour une prochaine transfusion cet anticorps qui risque de ne plus être détectée par la RAI, car souvent évanescent, et ainsi de prévenir une restimulation rapide, potentiellement responsable d'accident hémolytique retardé.

Question 364

VII. Complications de la transfusion A. Complications immédiates de la transfusion et prise en charge 1. Signes d'alerte Les signes d'alerte sont indiqués dans le tableau 23.9. 2. Complications Immunologiques Par incompatibilité érythrocytaire – hémolyse immédiate * L'hémolyse immédiate peut se manifester par une fièvre (+ 1 à 2 °C), une hypotension voire un état de choc (choc hémolytique), une dyspnée (bronchospasme), des stigmates d'hémolyse (plasma laqué, urine porto puis ictère), une CIVD avec saignement en nappe sur le champ opératoire ou reprise du saignement aux points de ponctions antérieurs. Cela peut devenir une urgence médicale et impose l'arrêt de la transfusion.* Le diagnostic repose sur des stigmates d'hémolyse (LDH, haptoglobine, bilirubine), un examen direct à l'antiglobuline témoignant de la sensibilisation des hématies in vivo et une élution permettant la mise en évidence de l'anticorps coupable. * La prévention repose sur le respect des règles de compatibilité et d'identitovigilance.

Question 365

Signes d'alerte de complications immédiates d'une transfusion sanguine (TS). Augmentation de la température (≥ 38°)/pré-TS Diminution de la tension artérielle systolique de 3 points/pré-TS Dyspnée Hémoglobinurie Rash ou urticaire + 1 à 2 °C dans les 4 h Isolée + 1 à 2 °C dans les 15 min Associée ± : – frissons – dyspnée – hémodynamique – digestifs – CIVD – hémoglobinurie > 2° ou ≥ 39 °C Hémolyse Incompatibilité HLA TRALI (dyspnée au 1 er plan) RFNH (exclusion) Contamination bactérienne Hémolyse Choc hémolytique Choc anaphylactique Choc septique Hypotension du TRALI (dyspnée au 1 er plan) TRALI OEdème aigu du poumon Allergie sévère Bronchospasme de l'hémolyse (rare) Hémolyse intravasculaire Immunologique Mécanique Toxique Thermique ≤ 2/3 du corps en 2 à 3 h Allergie mineure > 2/3 du corps pendant la TS Allergie sévère > 2/3 du corps dans les 5 min Associé à dyspnée/choc * Le diagnostic repose sur des stigmates d'hémolyse (LDH, haptoglobine, bilirubine), un examen direct à l'antiglobuline témoignant de la sensibilisation des hématies in vivo et une élution permettant la mise en évidence de l'anticorps coupable. * La prévention repose sur le respect des règles de compatibilité et d'identitovigilance. Par incompatibilité (ou activation) granulocytaire – TRALI * Le TRALI (transfusion related acute lung injury) se manifeste pendant la transfusion ou dans les 6 heures (le plus souvent dans les 1 à 2 heures) par une dyspnée, régulièrement de la fièvre (+ 1 à 2 °C), une tendance à l'hypotension. * Le diagnostic repose sur la mise en évidence d'une hypoxie biologique (SaO 2 < 90 %) associée à une absence de signes de surcharge au niveau radiologique (rapport cardiothoracique bas), biologique des BNP bas ou non augmenté en post-transfusionnel et une inefficacité des diurétiques. Cela impose l'arrêt de la transfusion. Un bilan immunologique est réalisé à la recherche d'une incompatibilité HLA/HNA (un résultat négatif n'élimine pas le diagnostic). Cela peut devenir une urgence thérapeutique imposant l'oxygénation voire une possible intubation pour ventilation. * Les actions de prévention concernent une partie des TRALI, ceux d'origine immunologique, en évitant l'apport d'anticorps anti-HLA par les produits plasmatiques (plaquettes Anaphylaxie

Question 366

Par incompatibilité (ou activation) granulocytaire – TRALI * Le TRALI (transfusion related acute lung injury) se manifeste pendant la transfusion ou dans les 6 heures (le plus souvent dans les 1 à 2 heures) par une dyspnée, régulièrement de la fièvre (+ 1 à 2 °C), une tendance à l'hypotension. * Le diagnostic repose sur la mise en évidence d'une hypoxie biologique (SaO 2 < 90 %) associée à une absence de signes de surcharge au niveau radiologique (rapport cardiothoracique bas), biologique des BNP bas ou non augmenté en post-transfusionnel et une inefficacité des diurétiques. Cela impose l'arrêt de la transfusion. Un bilan immunologique est réalisé à la recherche d'une incompatibilité HLA/HNA (un résultat négatif n'élimine pas le diagnostic). Cela peut devenir une urgence thérapeutique imposant l'oxygénation voire une possible intubation pour ventilation. * Les actions de prévention concernent une partie des TRALI, ceux d'origine immunologique, en évitant l'apport d'anticorps anti-HLA par les produits plasmatiques (plaquetteset plasma). Cette prévention repose sur une recherche de ces anticorps chez des donneurs femmes non nullipares.

Question 367

Par incompatibilité protéique – allergie * Les manifestations cliniques surviennent pendant les premiers millilitres transfusés et au maximum dans les 4 heures. Elles sont faites de prurit, d'urticaire, d'oedème incluant (Quincke) voire de choc anaphylactique. En général, il n'y a pas de fièvre. * La prise en charge dépend de la symptomatologie : – allergie mineure : rash ou urticaire < deux tiers du corps sans autre signe. Arrêt de la transfusion, antihistaminique et reprise lente et sous observation de la transfusion si les signes ont régressé ; – allergie sévère : rash ou urticaire > deux tiers du corps associé(e) ou non à des signes respiratoires et oedème de Quincke avec choc. C'est une urgence médicale : arrêt de la transfusion antihistaminique ± corticoïdes ± adrénaline. Le bilan biologique repose sur le dosage des IgA afin de détecter un déficit de cette Ig et éventuellement la présence d'anticorps à un titre élevé, et si sévère dosage de la tryptase (à 30 minutes, 2 heures, 24 heures) et de l'histamine (dans les 30 minutes de l'incident). * En ce qui concerne la prévention des incidents mineurs, elle peut reposer sur l'administration d'anti-histaminiques voire de corticoïdes. * Pour ce qui est de la prévention des événements sévères et récurrents, celle-ci repose sur la déplasmatisation des produits cellulaires.

Question 368

Par incompatibilité plaquettaire – inefficacité/état réfractaire * L'évaluation de la transfusion plaquettaire est clinique (arrêt d'un saignement) et/ou biologique sur la numération à 24 heures qui permet de retrouver une concentration attendue en cas de bonne recirculation. La non-obtention de ce paramètre impose de retransfuser en vérifiant que la posologie est adaptée, que le produit est compatible ABO et qu'il n'est pas proche de la péremption. La constatation à nouveau d'une inefficacité fait parler d'état réfractaire. Un calcul du rendement (voir tableau 23.3) 1 heure après la transfusion permet d'évoquer des hypothèses. * En cas de bon rendement à 1 heure, on pensera à des facteurs non immunologiques limitant la recirculation (fièvre, infection, splénomégalie, CIVD, saignement, irradiation, amphotéricine B). Dans ce contexte, il convient d'augmenter les doses et de fractionner l'administration au cours de la journée. * En cas de mauvais rendement à 1 heure, on évoquera une cause immunologique dont le diagnostic repose sur la recherche d'anticorps anti-HLA ou HPA et sur le phénotypage HLA/ HPA du patient en vue de sélection des CPA phénotypés compatibles.

Question 369

Par action de cytokines générées ou injectées – réaction fébrile non hémolytique * Cet événement est caractérisé par la survenue pendant la transfusion ou dans les 4 heures d'une fièvre à + 1 à 2 °C par rapport à la température prétransfusionnelle (mais restant inférieure à 39 °C). * Il s'agit d'un diagnostic d'exclusion – arrêt de la transfusion, antipyrétique et reprise lente et sous observation de la transfusion si les signes ont régressé. * La déleucocytation systématique des produits sanguins et l'utilisation de solutions de conservation pour les plaquettes ont considérablement réduit la survenue de cet incident.

Question 370

3. Complications infectieuses * Une contamination bactérienne se manifeste par une fièvre élevée (> + 2° par rapport à la température prétransfusionnelle et souvent supérieure à 39 °C), une hypotension voire un choc septique, des troubles digestifs à type de diarrhée et/ou vomissements. Si cet événement était plus fréquent avec les plaquettes dont la conservation à température ambiante favorisait la pousse bactérienne, la mise en place des processus d'atténuation des pathogènes (amotosalen) en a réduit la fréquence et cela a relégué ce risque au CGR et pour certains pathogènes qui ont la capacité de pousser à basse température. C'est une urgence médicale. * Le diagnostic repose sur l'hémoculture répétée chez le patient et un ensemencement des produits qui auront été récupérés en évitant les contaminations rétrogrades.

Question 371

La prévention se fait tout au long de la chaîne transfusionnelle : la recherche de facteurs de risque lors de l'entretien prédon, l'information post-don par le donneur en cas de survenue d'une pathologie infectieuse, la désinfection du point de ponction, le détournement des 1 ml de sang, l'utilisation de circuit clos, et le processus d'atténuation des pathogènes par un agent intercalent, l'amotosalen, pour les concentrés plaquettaires et le plasma.

Question 372

4. Complications de surcharge Volémique – TACO (transfusion-associated circulatory overload) * C'est la première cause de mortalité par accident transfusionnel. Le TACO se manifeste par la survenue, pendant la transfusion ou dans les 6 heures d'une dyspnée, d'une tendance à l'hypertension artérielle et de l'installation d'un oedème aigu du poumon (OAP) hémodynamique de surcharge. * Le diagnostic repose sur le constat d'un terrain favorisant (âge, enfant, insuffisance cardiaque), des signes de surcharge cliniques, radiologiques et échographiques avec un effondrement des volumes d'éjection systolique et biologique, avec des BNP élevés ou une augmentation de + 1,5 fois par rapport au prétransfusionnel. On retrouve une efficacité des diurétiques. Le diagnostic différentiel doit être essentiellement réalisé avec le TRALI, dont l'analyse comparative est rapportée dans le tableau 23.10. Traitement d'un OAP classique, position semi-assise, oxygène et diurétiques.La prévention, en dehors de l'urgence, repose sur la prescription de 1 CGR à la fois avec un débit adapté.

Question 373

Métabolique Il existe : * un risque d'apport de potassium : essentiellement chez le nouveau-né avec des risques cardiaques. La prévention repose sur l'utilisation de GR moins âgés dans certaines circonstances transfusionnelles ; * un risque lié au citrate avec troubles neuromusculaires et cardiaques essentiellement en situation de transfusion massive.

Question 374

Conduite à tenir en urgence devant une transfusion mal tolérée * Arrêt de la transfusion * Maintien de la voie veineuse * Appel du médecin de proximité * Bilan des paramètres vitaux : – température, pouls, tension, auscultation cardiopulmonaire – volume de la diurèse et couleur des urines * Recherchesystématiqued'erreurdepatientoudeproduit(vérificationdulienpatient-produits-documents) * Inspection du produit (couleur, hémolyse) en faveur d'un accident infectieux * Récupération des contrôles ultimes et des produits injectés en évitant toute contamination rétrograde (surtout en cas de risque bactérien)

Question 375

B. Complications retardées de la transfusion 1. Complications immunologiques Allo-immunisation anti-érythrocytaire B L'allo-immunisation anti-érythrocytaire définit la production par un individu d'anticorps anti-érythrocytaires au décours d'une exposition active à l'antigène qu'il n'exprime pas, via une transfusion, une grossesse ou une greffe. Au décours d'une première immunisation, l'anticorps apparaît tardivement et ne sera détecté à la RAI que au bout de 3 semaines à 1 mois ; au cours d'une restimulation, il apparaît au bout de 3 à 5 jours. L'incidence de l'allo-immunisation est estimée, dans la population générale, entre 2 et 5 %, et elle est plus élevée chez certains patients comme les drépanocytaires, où elle peut atteindre 30 à 50 %. Sa survenue est influencée par de multiples facteurs comme le type et le nombre de transfusions, l'immunogénicité des antigènes de groupes sanguins (le RH1 étant le plus immunogène, suivi du KEL1 et du RH4), l'état immunitaire du patient, des différences ethniques entre donneurs et receveurs, la pathologie en cause. Les conséquences de l'allo-immunisation sont : * l'impasse transfusionnelle (impossibilité de trouver des CGR compatibles avec les anticorps s'ils sont de multiples spécificités) ; * l'hémolyse post-transfusionnelle ; * la maladie hémolytique du nouveau-né. L'allo-immunisation est prévenue par la mise en oeuvre de protocoles transfusionnels adaptés, avec phénocompatibilité RH et Kell pour les individus les plus exposés à l'allo-immunisation età ses conséquences (femmes jeunes, patients polytransfusés), et phénocompatibilité étendue (FY, JK, MNS), lorsqu'un patient a déjà développé des anticorps.

Question 376

Hémolyse transfusionnelle retardée Selon le Center Diseases Control (CDC), une hémolyse transfusionnelle retardée se définit comme une hémolyse survenant entre la 24 e heure et le 28 e jour après une transfusion et se caractérise par la positivation d'un test direct à l'antiglobuline (TDA) et une élution positive (ou un nouvel anticorps identifié dans le sérum) et l'absence d'augmentation attendue de l'hémoglobine ou une chute de celle-ci (ou l'apparition inexpliquée de sphérocytes). Cette hémolyse est le plus souvent liée à une réponse immune secondaire à une réexposition à un antigène dont le premier contact a été réalisé par une transfusion ou une grossesse antérieure, et dont l'anticorps de la stimulation initiale est devenu indétectable à la RAI et donc non respecté. Le plus souvent, on ne retrouve aucun signe clinique, à savoir pas de réaction transfusionnelle. Il s'agit surtout d'une manifestation sérologique caractérisée par une positivation du TDA suivie de la détection de l'anticorps dans le sérum. Plus rarement, 5 à 10 jours après la transfusion surviennent une fièvre, une chute de l'hémoglobine, un ictère avec hyperbilirubinémie. Rarement directement fatale, l'hémolyse peut être responsable d'une mortalité chez les patients atteints de pathologies lourdes avec insuffisance rénale ou hépatique et chez le drépanocytaire. Le diagnostic repose sur la mise en évidence de stigmates d'hémolyse (LDH, bilirubine, haptoglobine, hémoglobinurie et hémosidérinurie), avec la confirmation de son origine immunologique par la positivité d'un TDA dans les jours qui suivent la transfusion jusqu'à l'élimination des GR incompatibles, l'anticorps pouvant aussi être retrouvé à la RAI. La prévention repose sur : * l'enregistrement et l'archivage des résultats de RAI avec un historique partagé par les différents services de délivrance, notamment pour les malades nomades, afin de respecter la règle de compatibilité « un anticorps un jour, un anticorps toujours », même si celui-ci est devenu indétectable à la RAI ; * une RAI efficace, c'est-à-dire réalisée au bon moment par rapport à la transfusion ; * la prévention de l'allo-immunisation chez les individus à risque.

Question 377

Incompatibilité « lymphocytaire » – réaction du greffon contre l'hôte Lors de la transfusion d'un patient immunocompétent, les lymphocytes T du donneur présents dans le produit sont éliminés par le système immunitaire du receveur. En situation d'immunodépression profonde ou de transfusion intrafamiliale, ceux-ci persistent, se greffent, s'activent et agressent divers tissus du receveur ; c'est la réaction du greffon contre l'hôte (GVH). Cet effet indésirable receveur (EIR) est rare mais souvent fatal. Il se manifeste 2 jours à 6 semaines après la transfusion par une fièvre, un rash cutané caractéristique (érythème avec éruption maculopapulaire centrale et extension périphérique devenant dans les cas sévères généralisée avec des bulle hémorragique), une diarrhée, une hépatomégalie, une pancytopénie avec aplasie médullaire et une défaillance hépatique sévère, avec un décès survenant dans les 3 semaines dans 90 % des cas. Le diagnostic repose sur le contexte clinique et la biopsie tissulaire qui retrouve un chimérisme moléculaire avec les lymphocytes du donneur infiltrant les tissus concernés. La prévention repose sur l'irradiation des produits sanguins cellulaires qui est obligatoire chez certains patients.

Question 378

Incompatibilité plaquettaire – purpura post-transfusionnel Il s'agit de la survenue brutale d'un purpura thrombopénique 8 jours après une transfusion dans un contexte d'incompatibilité plaquettaire HPA. Seulement 2,1 % des sujets HPA-1a négatif ont présenté un tel incident. L'apport d'antigène HPA-1a chez un sujet HPA-1a négatif allo-immunisé aboutit à une réponse secondaire et à la fixation de l'anticorps sur les anti-gènes HPA-1a. Cette fixation aboutit non seulement à la destruction des plaquettes transfusées, mais aussi à celle des propres plaquettes du patient. Cette réaction se manifeste 5 à 12 jours après la transfusion (de CGR ou de plaquettes) par l'apparition brutale d'un saignement à type de purpura cutanéomuqueux et d'hémorragie gastro-intestinale ou urinaire. La numération plaquettaire montre une chute importante à moins de 10 G/l ou de 20 à 80 % par rapport au prétransfusionnel en 12 à 24 heures. D'un point de vue préventif, les transfusions ultérieures devront faire appel à des produits HPA compatibles.

Question 379

2. Complications infectieuses Plusieurs agents infectieux sont susceptibles d'être transmis par transfusion comme des virus (virus de l'hépatite B, C, E [VHB/VHC/VHE], VIH, parvovirus B19, cytomégalovirus [CMV] ainsi que des virus transmis par des insectes comme Zika, chikgungunya, dengue et West Nile virus), des bactéries (tréponème, rickettsie), des parasites (Plasmodium, trypanosome, Babesia) et des agents non conventionnels (variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob). La prévention de ces pathologies se fait à plusieurs niveaux : * lors de l'entretien médical prédon qui recherche des signes cliniques non spécifiques d'une infection et des facteurs de risque, et qui peut aboutir à une contre-indication temporaire ou définitive du donneur ; * lors de la qualification biologique des dons (QBD) : certaines analyses sont obligatoires et réalisées systématiquement à chaque don, incluant le dépistage de quatre virus (VHB, VHC, VIH, HTLV) et une bactérie (dépistage d'anticorps anti-Treponema pallidum). Le dépistage des virus repose sur des analyses sérologiques, associées pour certains (VHB, VHC et VIH) à un dépistage génomique viral (DGV) qui réduit la fenêtre sérologique et le risque résiduel (tableau 23.11). D'autres analyses sont conditionnées par des voyages récents en zones d'endémies du paludisme et de la maladie de Chagas, ou par l'exposition dans des zones de circulation de virus émergents (virus West-Nile) ou d'épidémie virale (virus Zika) ; * lors de la préparation des produits qui inclut des techniques d'atténuation des pathogènes (technique solvant-détergent pour le plasma médicament ou l'amotosalen + UVA pour les plaquettes et le plasma produit sanguin labile) ou des mises en quarantaine avec libération après contrôle lors d'un don suivant 60 jours plus tard pour le plasma sécurisé ; * lors de l'information post-don faite par un donneur qui peut à tout moment signifier à l'EFS la survenue d'une symptomatologie postérieure au don, qui permettra de bloquer et détruire des produits avant leur mise en circulation, ou d'alerter un clinicien si le produit a déjà été injecté.

Question 380

3. Complications de surcharge – surcharge en fer Du fait de l'absence de mécanisme d'excrétion du fer, un apport parentéral par transfusion (200 à 250 mg de fer par CGR) expose les transfusés chroniques à un risque de surcharge en cas de dépassement des capacités de stockage. Les conséquences sont identiques à celle de l'hémosidérose. Les patients régulièrement transfusés (thalassémiques, drépanocytaires, myélodysplasiques) sont particulièrement exposés à cette complication. Une dose cumulative de 20 CGR est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité. La prévention de ces complications passe par l'utilisation de chélateurs du fer.

Question 381

VIII. Hémovigilance A. Organisation A L'hémovigilance est née en France avec la loi du 4 janvier 1993 avec pour but la surveillance, l'évaluation et la prévention des incidents et des effets indésirables survenant chez les donneurs ou les receveurs de PSL. Il existe trois niveaux : * niveau national : ANSM, Santé publique France, EFS services centraux ; * niveau régional : coordonnateurs régionaux d'hémovigilance et de sécurité transfusionnelle, correspondants régionaux d'hémovigilance et de sécurité transfusionnelle des établissements de transfusion sanguine (ETS) ; * niveau local : correspondants d'hémovigilance et de sécurité transfusionnelle des ETS, correspondants d'hémovigilance et de sécurité transfusionnelle des établissements de soins, tout professionnel de santé.

Question 382

B. Que signaler et déclarer ? Il convient de signaler et déclarer : * tout effet indésirable survenu chez un receveur de PSL : fiche d'effet indésirable receveur (FEIR) – hémovigilance receveur ; * tout effet indésirable grave survenu chez un donneur de sang : fiche d'effet indésirable grave donneur (FEIGD) – hémovigilance donneur ; * toute information concernant un don de sang et pouvant affecter la qualité et la sécurité des produits sanguins labiles : fiche d'information post-don (FIPD) – hémovigilance donneur ; * tout incident affectant les différentes étapes de la chaîne transfusionnelle et susceptible de compromettre la sécurité/qualité des PSL : fiche d'incident grave (FIG) de la chaîne transfusionnelle – hémovigilance. Cette section abordera uniquement l'hémovigilance receveur. Les événements indésirables receveurs (EIR), sont caractérisés par : * l'apparition au cours d'une transfusion sanguine (TS) ou immédiatement après de manifestations cliniques inexpliquées par la pathologie du patient. Il existe deux types d'incident transfusionnel : – immédiat (survenant dans les 8 jours suivant la TS et aiguë pendant et dans les 24 heures de la TS) ; – retardé (survenant plus de 8 jours après).

Answer 382

* quatre grades de sévérité : – grade 1 : non sévère ; – grade 2 : sévère ; – grade 3 : menace vitale immédiate ; – grade 4 : décès. * quatre niveaux d'imputabilité : – imputabilité NE : non évaluable ; Connaissances – imputabilité 0 : exclue-improbable ; – imputabilité 1 : possible ; – imputabilités fortes : imputabilité 2 (probable)/imputabilité 3 (certaine).Le constat de séroconversion impose la réalisation d'enquêtes transfusionnelles : * en cas de séroconversion donneur, une enquête descendante est réalisée du donneur vers le(s) produit(s) vers le(s) receveur(s) avec une information du ou des prescripteur(s) et une enquête receveur ; * en cas de séroconversion receveur, une enquête ascendante est réalisée vers le donneur. Si cette enquête est négative : pas d'imputabilité (recherche d'une autre cause) ; si elle est positive : information du ou des prescripteur(s) et enquête d'autre(s) receveur(s).

Question 383

IX. Situations particulières A. Principes généraux de l'épargne transfusionnelle A L'indication de la transfusion s'intègre aujourd'hui dans une réflexion plus globale de gestion du sang du/pour le patient dont l'approche est multidisciplinaire, afin d'optimiser les soins des patients qui pourraient avoir besoin de transfusions. Cette gestion passe par : * une optimisation de l'hématopoïèse (par exemple traitement spécifique d'une anémie, notamment en contexte préopératoire) ; * une minimisation des pertes de sang (gestion de l'hémostase et modalités d'épargne sanguine pré-, per- et postopératoires) ; * une optimisation de la tolérance à l'anémie (maintien d'une stabilité hémodynamique, oxygénation adéquate, contrôle de la douleur et de la sédation, normothermie et traitement rapide de toute infection).Cela permet de cerner la juste prescription et de réduire les besoins de transfusions ainsi que les coûts de santé, tout en optimisant la disponibilité des PSL. Les différentes alternatives à la transfusion inscrites dans les recommandations de l'HAS sont les suivantes : * apport de fer : uniquement en cas de carence martiale ; * érythropoïétine en préopératoire de chirurgie orthopédique hémorragique en cas d'anémie modérée (10 à 13 g/dl) avec perte de sang estimée à 90 à 1800 ml ; * acide tranexamique : – en péri-opératoire d'une chirurgie hémorragique ; – en contexte de polytraumatisé dans les trois premières heures (1 g IVL/10 minutes, puis 1 g IV/8 heures). * facteur VII recombinant activé – pas d'utilisation systématique ; * récupération-retransfusion : – peropératoire : – chirurgie cardiaque et vasculaire ; – contre-indications : infection, utilisation de colles biologiques ; – si volume réinjecté > 1 litre, un lavage est nécessaire. – postopératoire dans les six premières heures au maximum après l'intervention (arthroplastie prothétique du genou, récupération d'un hémothorax). * transfusion autologue programmée, essentiellement dans un contexte de phénotype rare.

Question 384

La transfusion sanguine reste irremplaçable. Trois types de produits sont d'usage courant : les CGR, les CP et le PFC ; des MDS (du plasma) sont aussi délivrés. * Tous ces produits sont issus de dons anonymes, volontaires et non rémunérés en France, ce qui impose le respect des donneurs, des dons et des produits. * La transfusion implique un établissement «producteur» qui délivre les produits sanguins qualifiés conformes et exempts d'agents infectieux transmissibles notoires. La transfusion implique aussi des autorités de surveillance et de vigilance, en particulier au sein des établissements hospitaliers. La surveillance appliquée à la transfusion est l'une des plus importantes de celles appliquées aux activités de santé en France. * La transfusion apporte au receveur les produits biologiques qui lui sont strictement nécessaires ; il peut toutefois arriver que cette thérapie soit associée à des incidents ou à des accidents de différentes natures, mais de très faible occurrence pour les effets secondaires notables ou graves. * Les produits sanguins labiles sont largement standardisés, en termes de quantité de produits actifs et de produits résiduels pouvant entraîner des effets indésirables notables, comme les leucocytes (< 10 − 5 à 10 − 6 par produit, en France). * Prescrire une transfusion impose quoi qu'il en soit une analyse risques/bénéfices et l'information claire et honnête du receveur ou de ses proches. * La transfusion consiste en l'injection d'éléments figurés du sang et de molécules provenant d'un donneur non apparenté à un sujet qui possède un système immunitaire le plus souvent fonctionnel ; donneur et receveur sont réputés compatibles mais non identiques sur le plan immunogénétique, et l'injection de

Answer 384

ces cellules (porteuses de molécules antigéniques) ou de ces molécules (dont il existe des variants génétiques puis protéiques) peut créer une «immunisation» avec apparition d'anticorps, dont l'importance clinique est variable, de majeure à négligeable. * La transfusion consiste également à apporter, sous forme soluble ou sous une forme liée à des éléments cellulaires (GR, plaquettes), des molécules dont il existe des variants protéiques encodés génétiquement par des allèles géniques. Les produits transfusés sont vérifiés et étiquetés de telle sorte que les protéines pouvant être conflictuelles entre le donneur et le receveur soient bloquées et que ne soient délivrés au receveur que des produits compatibles (mais pas identiques : c'est impossible sur le plan de la génétique humaine). * Le degré de différence entre les protéines du produit sanguin et la capacité du système immunitaire du receveur de répondre soit immédiatement (antigènes du système ABO), soit de façon différée (autres groupes) – liée à une capacité intrinsèque de l'individu de s'immuniser et à des capacités extrinsèques liées aux conditions de la transfusion – conditionnent la majeure partie des incidents immunologiques. Les incidents mineurs sont de l'ordre de 10 − 3 , les accidents difficiles à gérer cliniquement de l'ordre de 10 − 4 environ ; les accidents immunologiques sévères – dont les accidents ABO (la moitié étant mortels) – sont de l'ordre de 10 − 6 . * Il demeure des risques infectieux résiduels associés à la transfusion malgré la qualification biologique : le risque parasitaire est de l'ordre de 10 − 7 , le risque viral de l'ordre de 10 − 6 et le risque bactérien sévère (principalement avec les CP) de l'ordre de 10 − 4 , ce qui est bien inférieur aux risques infectieux nosocomiaux des autres secteurs de soins. * On insiste tout particulièrement sur un lien extrêmement fort don-produit-patient, qui permet une surveillance et une sécurisation quasi exhaustives de la transfusion, une thérapie tracée à presque 100 %, imposant un signalement immédiat et formel de tout effet indésirable observé. La surveillance des PSL se fait par l'hémovigilance et celle des produits sanguins stables par la pharmacovigilance (les effets secondaires des produits stables sont à ce jour négligeables).

Question 385

définition myélome multiple

Answer 385

- Le myélome multiple des os (maladie de Kahler) est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération multifocale (d'où le nom myélome multiple) de plasmocytes tumoraux au niveau de la moelle hématopoïétique. - Le plasmocyte provient de la différenciation du lymphocyte B, et a pour fonction la synthèse d'une immunoglobuline. - Le myélome multiple représente 1 % de l'ensemble des cancers et 10 % des hémopathies malignes. - 5000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année en France. - Le myélome atteint l'adulte avec un âge moyen au diagnostic d'environ 70 ans. -Bien que les causes du myélome multiple restent largement inconnues, l'exposition professionnelle aux pesticides est reconnue comme un FDR

Question 386

II. Définitions – GMSI (MGUS), myélome multiple indolent et myélome multiple symptomatique

Answer 386

- Le myélome multiple est constamment précédé d'une forme asymptomatique, souvent non diagnostiquée, appelée gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI) ou MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance). - Une GMSI est définie par la présence des trois critères suivants : 1) présence d'un pic monoclonal sérique d'immunoglobuline < à 30 g/l ; 2) plasmocytose médullaire < à 10 % ; 3) absence de symptômes « CRAB » (hypercalcémie [C], insuffisance rénale [R], anémie [A] ou lésions osseuses [B pour Bone]) attribuables à la dysglobulinémie - L'incidence des GMSI augmente très nettement avec l'âge et est retrouvée chez plus de 5 % des sujets après 70 ans. - Le risque d'une GMSI est lié à son évolution potentielle vers une hémopathie lymphoïde ; principalement le myélome multiple (GMSI de type IgG, IgA ou chaînes légères), la maladie de Waldenström (GMSI de type IgM), l'amylose AL ou un lymphome B indolent. - Ce risque de progression est assez homogène, de l'ordre de 1 % par an. - En pratique, la découverte d'une GMSI ne requiert qu'une surveillance clinique et biologique annuelle.

Question 387

9.1. Définitions des symptômes CRAB.

Answer 387

C Hypercalcémie : calcium > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) par rapport à la limite supérieure de la normale ou > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl) R Insuffisance rénale : clairance de la créatinine < 40 ml/min ou créatininémie > 177 μmol/l (> 2 mg/dl) A Anémie : – hémoglobine > 2 g/dl en dessous de la valeur normale – ou hémoglobine < 10 g/dl B Lésions osseuses lytiques : au moins une lésion ostéolytique > 5 mm

Question 388

Le myélome indolent (MI) est défini,

Answer 388

- chez un patient asymptomatique (absence de symptômes CRAB), par la présence - d'un pic monoclonal > 30 g/l - ou d'une plasmocytose médullaire > 10 % - stade intermédiaire entre la GMSI et le myélome multiple symptomatique. - Le risque de progression d'un MI vers un myélome symptomatique est plus élevé. - Les patients présentant un myélome asymptomatique avec critères de haut risque de progression (plasmocytose médullaire > 60 %, ratio de chaînes légères > 100, présence d'au moins 2 lésions focales à l'imagerie par résonance magnétique [IRM]) sont maintenant considérés comme des patients symptomatiques nécessitant un TTT. - En l'absence de ces critères de haut risque, une surveillance clinique et biologique est recommandée tous les 3 à 6 mois.

Question 389

Critères de définition des GMSI, myélome indolent et myélome symptomatique (critères de l'International Myeloma Working Group [IMWG]).

Answer 389

GMSI – Pic monoclonal < 30 g/l – et Plasmocytose médullaire < 10 % – et Absence de symptômes CRAB Myélome indolent – Pic monoclonal ≥ 30 g/l - ou plasmocytose médullaire ≥ 10 % – et Absence de symptômes « CRAB » – et Absence de critère de haut risque Myélome multiple symptomatique – Plasmocytes médullaires ≥ 10 % ou plasmocytome prouvé histologiquement – et Présence de symptômes CRAB et/ou – au moins 1 critère de haut risque Plasmocytose médullaire ≥ 60 % et/ou Ratio de chaînes légères > 100 et/ou Présence d'au moins 2 lésions focales à l'IRM Traitement recommandé

Question 390

diagnostic differentiel myelome multiple

Answer 390

A. Maladie de Waldenström - La maladie de Waldenström appartient aux lymphomes non hodgkinien B de bas grade. - La gammapathie monoclonale est de type IgM. - L'exploration médullaire retrouve un envahissement médullaire par des lymphoplasmocytes. - La présentation clinique peut associer : syndrome tumoral (surtout hépatosplénomégalie), cytopénies, syndrome d'hyperviscosité, manifestations dysimmunitaires (neuropathie démyélinisante, cytopénies auto-immunes, cryoglobulinémie). A D'autres lymphomes B indolents peuvent être accompagnés d'une gammapathie monoclonale, dont la leucémie lymphoïde chronique et les lymphomes de la zone marginale. C. Amylose AL L'amylose AL est une pathologie systémique rare liée au dépôt dans divers organes de substance amyloïde constituée de chaînes légères d'immunoglobulines, le plus souvent lambda. Les principaux symptômes sont l'asthénie et les symptômes liés à l'atteinte viscérale : organomégalie (macroglossie, ecchymoses péri-orbitaires, hépatomégalie), néphropathie glomérulaire, cardiopathie infiltrative, neuropathie périphérique axonale, neuropathie végétative (dysautonomie).

Question 391

IV. Présentation clinique du myélome multiple

Answer 391

- Le diagnostic de myélome multiple est parfois évoqué chez un patient asymptomatique, par exemple lors d'un bilan de santé à la suite d'une électrophorèse des protéines sériques anormale. - Le plus souvent, le myélome multiple est révélé par un syndrome anémique ou par des douleurs osseuses.

Question 392

A. Anémie myélome multiple

Answer 392

- chez 70 % des patients au diagnostic de myélome symptomatique. Elle est multifactorielle : * envahissement médullaire, * sécrétion d'interleukine 6 par les plasmocytes, * destruction des précurseurs érythroïdes (mécanismes FAS/FAS-L). Le syndrome anémique associe pâleur, asthénie, dyspnée d'effort, tachycardie. L'anémie peut aggraver une cardiopathie ischémique.

Question 393

B. Douleurs osseuses myelome multiple

Answer 393

- chez près des 2/3 des patients au diagnostic et intéressent principalement le squelette axial (rachis, côtes, bassin). - Les douleurs sont liées à la lyse osseuse favorisée par les plasmocytes tumoraux. - rythme inflammatoire, permanentes, insomniantes et retentissent sur les capacités fonctionnelles du patient. - nécessitent volontiers le recours aux antalgiques majeurs. - Les AINS sont interdits en raison du risque d'insuffisance rénale. - Les complications de la lyse osseuse liée au myélome sont les fractures pathologiques (vertèbres mais aussi fémurs, humérus) et l'hypercalcémie. - Le risque osseux majeur est la compression médullaire, pouvant être liée à une fracture vertébrale avec recul du mur postérieur et/ou à une tumeur plasmocytaire vertébrale compressive. Il s'agit d'une urgence médicochirurgicale.

Question 394

C. Hypercalcémie myelome multiple

Answer 394

- complication fq du myélome, révélatrice de la maladie dans 15 à 30 % des cas. - secondaire à la lyse osseuse et peut mettre en jeu le pronostic vital du patient. Les symptômes peuvent associer: * fatigue intense, soif intense, * syndrome polyuropolydipsique, * douleur abdominale, constipation, * confusion * parfois asymptomatique. - L'hypercalcémie favorise l'insuffisance rénale. - Le risque vital est lié au risque de troubles du rythme et/ou de la conduction cardiaque (ECG systématique +++). Il s'agit d'une urgence thérapeutique.

Question 395

D. Insuffisance rénale myelome multiple

Answer 395

- présente chez près de 20 % des patients au diagnostic. - C'est une urgence thérapeutique. - La principale cause d'IR est la néphropathie à cylindres myélomateux, liée à la précipitation tubulaire des chaînes légères. - Les autres causes fréquentes d'IR au cours du myélome sont l'hypercalcémie, les médicaments néphrotoxiques (AINS +++, produit de contraste iodé). - Il ne faut pas oublier les causes d'IR « classiques » : globe urinaire (sous morphine), déshydratation, etc. - La présence d'une IR « fixée » a un impact majeur sur la PEC

Question 396

E. Autres symptomes myelome multiple

Answer 396

1. Infections - une des principales causes de mortalité au cours du myélome. - Les infections bactériennes – germes encapsulés (pneumocoque ++, méningocoque, Haemophilus) sont favorisées par l'immunoparésie ; - le risque de neutropénie fébrile est favorisé par les TTT du myélome. - La pneumocystose est favorisée par la CTC au long cours. - Les infections virales, ++ VZV, sont favorisées par les inhibiteurs du protéasome. 2. Maladie extramédullaire dont plasmocytomes superficiels - La présence d'une maladie extramédullaire est plus fq en rechute, mais peut parfois être inaugurale. - liée à une atteinte par contiguïté (plasmocytomes osseux) ou à une dissémination hématogène des plasmocytes (atteinte cutanée, pleurale, hépatique, etc.). - Le TEP scanner est le meilleur examen d'imagerie pour détecter l'atteinte extramédullaire. 3. Amylose AL Rarement, le myélome peut être accompagné d'une amylose AL liée aux dépôts dans les organes de chaînes légères, surtout lambda. Il faut y penser devant une protéinurie glomérulaire, une atteinte cardiaque, une neuropathie axonale ou une organomégalie.

Question 397

V. Bilan biologique et radiologique myélome multiple

Answer 397

A. Affirmer le diagnostic de myélome Le diagnostic de myélome repose sur la mise en évidence de la prolifération plasmocytaire (myélogramme) et de la mise en évidence de la protéine monoclonale sanguine et/ou urinaire (électrophorèse des protéines, immunofixation).

Question 398

1. Myélogramme myélome multiple

Answer 398

- En cytologie, le myélogramme met en évidence une infiltration plasmocytaire qui représente plus de 10 % des éléments nucléés. - Des anomalies morphologiques des plasmocytes sont souvent observées, mais elles ne sont pas indispensables au diagnostic. - La ponction médullaire permet également l'immunophénotypage et l'analyse cytogénétique des plasmocytes.

Question 399

2. Électrophorèse des protéines du sérum (EPS), immunofixation (IF) et dosage des chaînes légères libres sériques myelome multiple

Answer 399

- Dans 80 % des cas, l'EPS met en évidence la présence d'un pic à bande étroite correspondant à la présence de l'immunoglobuline monoclonale, migrant le plus souvent dans la zone des gammaglobulines, moins fréquemment dans la zone des bêtaglobulines - L'IF confirme la présence d'une immunoglobuline monoclonale, et permet de typer sa chaîne lourde et sa chaîne légère - Dans le myélome, l'isotype est de type G dans les 2/3 des cas, A dans un tiers des cas. Les myélomes IgD, E ou M sont exceptionnels. La chaîne légère est de nature κ dans 2/3 des cas et λ dans 1/3 des cas. - Le dosage pondéral des immunoglobulines (quantification des IgG, IgA, IgM) permet d'apprécier la présence d'une immunoparésie (diminution des autres Ig, ex. hypo-IgA et hypo-IgM dans un myélome IgG) - Dans 20 % des cas, les plasmocytes ne synthétisent qu'une chaîne légère ; on parle de myélome à chaînes légères. Dans ce cas, l'EPS ne retrouve pas de pic, mais seulement une hypogammaglobulinémie. Le diagnostic repose alors sur la biochimie urinaire et le dosage des chaînes légères libres sériques, retrouvant un déséquilibre du ratio κ/λ.

Question 400

3. Biochimie urinaire myelome multiple

Answer 400

- L'analyse du sédiment urinaire doit comprendre une protéinurie des 24 heures. - En cas de protéinurie, l'électrophorèse et l'immunofixation des protéines urinaires mettent en évidence dans 90 % des cas une protéinurie constituée en majorité de chaînes légères d'Ig, κ ou λ. - Cette présence anormale de chaînes légères monotypiques dans les urines est appelée protéinurie de Bence-Jones. - L'électrophorèse des protéines urinaires retrouve parfois la présence d'Ig complète. - Il est capital d'étudier la protéinurie et de rechercher notamment la présence d'une protéinurie de type glomérulaire (albuminurie supérieure à 1 g/24 h). Une albuminurie significative au cours du myélome doit faire rechercher une néphropathie glomérulaire de type amylose AL ou autre maladie de dépôts d'Ig (maladie de Randall, etc.).

Question 401

B. Examens complémentaires à la recherche de symptômes et complications du myelome multiple biologie

Answer 401

1. NFS - Lors du myélome symptomatique, il y a une anémie normochrome normocytaire arégénérative. - Les lignées leucocytaires et plaquettaires sont le plus souvent N. - Il est souvent mentionné sur le frottis sanguin la présence de rouleaux érythrocytaires liée à la présence du pic monoclonal. - Il faut rechercher la présence de plasmocytes circulants, associée à un pronostic défavorable. - Si le nombre de plasmocytes circulants est > 2 G/l ou 20 % des leucocytes, on parle de leucémie à plasmocytes, une forme grave de myélome multiple. 2. Biochimie – protidémie, ionogramme sanguin, calcémie, créatininémie La protidémie est le plus souvent élevée en cas de myélome à Ig complète. On doit rechercher, avec la créatininémie et l'ionogramme, une IR avec risque d'hyperkaliémie. La calcémie doit être corrigée en fonction de l'albuminémie.

Question 402

3. Imagerie dans le myelome multiple

Answer 402

- rôle capital dans l'exploration du myélome, à la fois sur le plan diagnostique (mise en évidence de lésions lytiques), pronostique (présence d'une maladie extramédullaire) et thérapeutique (compression médullaire, kyphoplastie, etc.). - Radiographies standard ne sont plus recommandées retrouvent classiquement des images de lacunes osseuses « à l'emporte-pièce », sans réaction périphérique . Une douleur osseuse peut bien sûr justifier à tout moment la réalisation d'une radiographie sur le site douloureux. - TDM osseux corps entier Le scanner osseux corps entier (sans injection de produit de contraste +++) est aujourd'hui l'examen de référence pour la recherche de lésions ostéolytiques lorsqu'on suspecte un myélome multiple.

Question 403

Imagerie par résonance magnétique (IRM) dans le myélome multiple et TEP

Answer 403

- L'IRM du rachis et du bassin est l'examen le plus sensible pour détecter l'envahissement médullaire du myélome multiple. - peut mettre en évidence des lésions focales, diffuses, mixtes et parfois un aspect « poivre et sel ». - Les lésions sont en hyposignal T1, hypersignal T2. - L'IRM est indispensable en cas de suspicion de compression médullaire ou de syndrome de la queue de cheval. - elle est indiquée dans le myélome indolent car la présence d'au moins 2 lésions focales à l'IRM constitue dorénavant une indication thérapeutique. TEP scanner - La sensibilité du TEP scanner est supérieure à 90 % dans le myélome multiple et permet une imagerie corps entier. - Cet examen est maintenant recommandé au diagnostic et pour l'évaluation de la réponse du myélome multiple. C'est l'examen clé pour la recherche d'une maladie extramédullaire.

Question 404

B. Autres facteurs pronostiques dans le myelome multiple

Answer 404

A Les principaux autres facteurs pronostiques sont la présence d'une maladie extramédullaire, d'une plasmocytose circulante et certains facteurs liés aux patients : IR, comorbidités, fragilité liée à l'âge, etc.

Question 405

VII. Prise en charge thérapeutique myelome mutiple

Answer 405

- Grâce à des progrès thérapeutiques sans précédent, le pronostic du myélome a été transformé au cours des 20 dernières années. - L'espérance de vie a plus que doublé et la médiane de survie est actuellement proche de 10 ans. - Cependant, la rechute reste constante et la maladie est encore considérée comme incurable. - La prise en charge associe un traitement antitumoral et le traitement symptomatique et/ou préventif des complications.

Question 406

B. Traitement symptomatique de myelome multiple

Answer 406

A L'anémie se corrige le plus souvent avec l'initiation d'un TTT antitumoral efficace. Un TTT EPO recombinante peut être utilisé (majoration relative du risque de thrombose, surtout sous IMID). Des transfusions globulaires sont parfois nécessaires. 2. Douleurs - Un TTT antitumoral efficace est le plus efficace des TTT antalgiques. Les douleurs osseuses du myélome nécessitent souvent l'utilisation d'antalgiques de palier 3. Ceux-ci sont d'utilisation délicate chez le patient très âgé et/ou en cas d'IR. Les AINS sont interdits en raison du risque d'IR. La radiothérapie localisée peut être indiquée sur un foyer tumoral particulièrement douloureux persistant malgré une PEC antalgique 3. Lésions osseuses - Une prévention des événements osseux est recommandée pour tous les patients avec myélome symptomatique et repose sur l'utilisation de perfusions mensuelles de bisphosphonates, pour une durée théorique de 2 ans. - Une consultation dentaire avec panoramique est nécessaire pour limiter le risque d'ostéonécrose de la mâchoire, risque associé à l'utilisation de cette classe thérapeutique. - Le contrôle des carences en calcium, vitamine D est important. - Des techniques de stabilisation osseuse, ex. (vertébroplastie, kyphoplastie), sont aussi un élément important de cette PEC et ont une importante efficacité antalgique. - La PEC des épidurites et compressions médullaires constitue une urgence médico-chirurgicale. Une imagerie par IRM et un avis neurochirurgical sont indispensables pour discuter l'indication d'une laminectomie décompressive. - Si le patient est récusé pour la neurochirurgie mais symptomatique, il faut discuter la radioTT. Une lésion lytique à haut risque de fracture, sur un fémur ou un humérus, peut justifier une chirurgie orthopédique préventive (enclouage centromédullaire).

Question 407

4. Hypercalcémie, IR, infections PEC myelome multiple

Answer 407

- TTT de l'hypercalcémie est une urgence thérapeutique. - La présence d'une IR aiguë associée et/ou de signes d'hypercalcémie à l'ECG doit faire discuter une hospitalisation en unité de soins intensifs. - Le TTT de l'hypercalcémie repose sur l'hyperhydratation au sérum physiologique (jusqu'à 3 l/m 2 de surface corporelle), l'utilisation de bisphosphonate IV (adapté à la fonction rénale) et le TTT étiologique (CTC). Une surveillance étroite doit être prescrite : diurèse, poids, biochimie, scope. Une épuration extrarénale peut être nécessaire, surtout en cas d'IR aiguë associée. 5. Insuffisance rénale - prévenue par le maintien d'une bonne hydratation alcaline et le TTT des épisodes de déshydratation. - permet de limiter la précipitation des chaînes légères dans les tubules rénaux. - s'abstenir le plus possible de la prescription d'agents néphrotoxiques. - L'utilisation des AINS est contre-indiquée. L'injection de PDC expose au risque d'IR. 6. Infections - restent la principale cause de mortalité au cours du myélome. - favorisées par l'immunoparésie, la CTC et la neutropénie parfois secondaire aux TTT du myélome. - Le cotrimoxazole est utilisé en cas de CTC prolongée pour limiter le risque de pneumocystose. - Le valacyclovir est utilisé pour limiter le risque de zona, surtout au cours d'un traitement par inhibiteur du protéasome. - Il faut impérativement vacciner les patients contre le pneumocoque et la grippe. - En cas d'infection bactérienne grave ou récidivante dans un contexte d'hypogammaglobulinémie, la perfusion d'ig polyvalentes doit être discutée.

Question 408

VIII. Conclusion myelome multiple

Answer 408

* Le myélome multiple est une hémopathie maligne du sujet âgé ( 70 ans). * précédé de phases asymptomatiques, GMSI et/ou myélome indolent. * Dans la forme habituelle, le myélome multiple associe : infiltration plasmocytaire médullaire > à 10 %, présence d'une immunoglobuline monoclonale (dans le sérum et/ou les urines), atteinte osseuse et anémie. * AEG et douleurs osseuses sont les signes cliniques le + fq rencontrés au diagnostic. * Certaines présentations (20 % des cas de myélomes multiples) sont des situations d'urgence : IRA, infection grave, hyperCa, complications osseuses, compression médullaire, hyperviscosité ; => principales complications de l'évolution de la maladie. * L'évaluation iconographique de la maladie osseuse myélomateuse est indispensable au diagnostic ; de même pour l'évaluation médullaire, des tissus mous et la recherche de localisations extramédullaires par IRM ou TEP scanner * Une valeur élevée de la β 2 m sérique, des LDH élevés et la présence de certaines anomalies moléculaires sont les principaux facteurs bio de mauvais pronostic. * Les dysglobulinémies monoclonales de signification indéterminée (MGUS) sont des situations non rares après l'âge de 50 ans. Elles ne présentent aucun signe d'atteinte d'organe du myélome multiple ; leur risque d'évolution vers myélome est de 1 %/an * Le TTT antitumoral ne s'adresse qu'aux myélomes multiples actifs, qu'ils soient symptomatiques ou non. Les médicaments essentiels sont les inhibiteurs du protéasome, les IMID, les alkylants, les corticoïdes, et récemment l'immunothérapie anti-CD38. Les patients de moins de 65-70 ans reçoivent souvent, dans leur TTT initial, une chimioTTT intensive par le melphalan, supportée par une autogreffe de CSH * Le myélome multiple traité évolue habituellement en plusieurs phases de rémission (phases de plateau) et de rechute ; les guérisons restent exceptionnelles, mais la médiane de survie (8 à 10 ans) s'allonge avec l'utilisation de nouveaux TTT

Question 409

I. Définition du syndrome mononucléosique A Le syndrome mononucléosique a une définition purement biologique. Son diagnostic est fondé sur l'hémogramme (NFS) et l'examen du frottis sanguin. La définition du syndrome mononucléosique repose sur l'existence d'une lymphocytose absolue (> 4 G/l) et sur la présence sur le frottis sanguin de cellules lymphoïdes hyperbasophiles polymorphes. Cette forme particulière d'hyperlymphocytose réactionnelle oriente vers certaines étiologies infectieuses dont la plus fréquente est la mononucléose infectieuse (MNI).

Question 410

II. Diagnostic du syndrome mononucléosique A. Hémogramme et examen du frottis sanguin L'hémogramme montre une hyperleucocytose modérée (jusqu'à 30 G/l) et une hyperlymphocytose composée de cellules hyperbasophiles polymorphes qui représentent plus de 10 % de la population lymphoïde selon la définition historique. Ces cellules lymphoïdes portent différentes appellations plus ou moins explicites : lymphocytes activés, lymphocytes hyperbasophiles, grandes cellules mononucléées bleutées (terme confusif pouvant suggérer à tort qu'il s'agit de monocytes, mais l'adjectif « mononucléé » se réfère en fait à la forme du noyau et pas à la nature de la cellule), cellules lymphoïdes atypiques, etc. Elles correspondent à des lymphocytes T cytotoxiques activés, en réponse à un pathogène, souvent viral. Dans la forme habituelle et non compliquée, les autres paramètres hématologiques de l'hémogramme sont normaux ou peu modifiés. Très rarement, il existe une anémie hémolytique auto-immune, une thrombopénie auto-immune ou même une pancytopénie dans des formes graves. L'examen du frottis sanguin confirme le syndrome mononucléosique en mettant en évidence plus de 10 % de cellules lymphoïdes polymorphes hyperbasophiles morphologiquement anormales (fig. 12.1). Le polymorphisme sanguin est le critère essentiel du diagnostic. Les cellules lymphoïdes ont un aspect variable. Il existe un continuum entre des cellules de petite taille, taille moyenne et grande taille dont le noyau présente une chromatine dense, mature. Le cytoplasme est d'autant plus abondant que la cellule lymphoïde est grande, de basophilie variable, parfois intense, ou présentant un renforcement de la basophilie en périphérie de la cellule (liseré bleu). Dans les cellules de grande taille, le noyau peut présenter un aspect irrégulier, des nucléoles, d'où l'appellation historique de « grandes cellules mononucléées bleu-tées », l'aspect étant moins typiquement lymphocytaire. En fonction des étiologies, peuvent également être observées sur le frottis sanguin : des cellules en apoptose (MNI), des cellules lymphoplasmocytaires, des plasmocytes (rubéole, DRESS syndrome [(drug rash with hypereosinophilia and systemic symptoms]). Le diagnostic d'un syndrome mononucléosique ne pose pas de difficulté à un cytologiste entraîné. Aucun diagnostic différentiel n'est à évoquer devant cette hyperlymphocytose polymorphe qui va spontanément régresser en quelques semaines. L'examen du frottis ne détecte pas de cellules leucémiques immatures et les autres cellules (non lymphoïdes) du frottis sanguin sont morphologiquement normales.

Question 411

B. Interrogatoire d'un patient présentant un syndrome mononucléosique Le plus souvent, le syndrome mononucléosique est diagnostiqué sur un hémogramme pratiqué devant un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre, adénopathies, angine, dysphagie ou altération de l'état général. L'interrogatoire du patient doit tenter d'orienter le diagnostic vers les principales étiologies du syndrome mononucléosique (voir plus loin) en faisant préciser : * les symptômes du patient et leur date d'apparition : certains signes fonctionnels évocateurs peuvent avoir régressé ou disparu au moment où le syndrome mononucléosique est mis en évidence biologiquement ; * le comportement sexuel : nouvelle relation amoureuse chez l'adolescent (MNI), rapport sexuel à risque récent (primo-infection au VIH) ; * présence d'un chat dans l'entourage, consommation de viande crue ou peu cuite (toxoplasmose) ; * introduction récente d'un nouveau médicament.

Question 412

III. Étiologies du syndrome mononucléosique et moyens diagnostiques Trois principales causes sont à évoquer – elles ont toutefois une fréquence très différente – : la MNI, très fréquente (plus de 80 % des cas), l'infection par le cytomégalovirus (CMV ; 5 à 7 % des cas) et la toxoplasmose (< 1 % des cas). La primo-infection au VIH est une étiologie rare mais doit être recherchée si le contexte est évocateur. Il existe de nombreuses autres étiologies rares ; celles-ci sont infectieuses (virales, bactériennes, parasitaires) ou non infectieuses.

Question 413

A. Mononucléose infectieuse La MNI est la cause la plus fréquente de syndrome mononucléosique. Elle est liée à une primoinfection par le virus d'Epstein-Barr (EBV). Ce virus à ADN a un fort tropisme pour les cellules épithéliales et les lymphocytes B. Il infecte les lymphocytes B en se fixant sur son récepteur membranaire, la molécule CD21, puis entraîne leur prolifération. L'infection primaire déclenche une réponse immunitaire humorale et cellulaire. La réponse humorale n'a pas d'efficacité antiinfectieuse vis-à-vis de l'EBV, mais permet le diagnostic de l'infection par l'analyse du profil sérologique IgM puis IgG anti-EBV. La réponse cellulaire permet le contrôle de l'infection et de l'expansion des lymphocytes B infectés. Elle comporte une phase d'expansion polyclonale transitoire de lymphocytes T cytotoxiques CD8 + qui explique l'hyperplasie ganglionnaire et le syndrome mononucléosique. L'EBV est transmis par voie salivaire, d'où son surnom de « maladie du baiser ». On peut également retrouver une contamination au sein de la même famille du fait de la proximité et dupartage de certains ustensiles. Après contage salivaire, le virus infecte l'épithélium oropharyngé et le tissu lymphoïde amygdalien. L'infection par l'EBV a lieu le plus souvent pendant l'enfance, mais dans les pays de niveau socio-économique élevé, la primo-infection est parfois retardée à l'adolescence ou chez l'adulte jeune. Alors que la primo-infection par l'EBV est le plus souvent asymptomatique chez l'enfant, environ un tiers des adolescents développent une MNI lors de l'infection aiguë par l'EBV, après une durée d'incubation de 2 à 6 semaines.

Question 414

1. Présentation clinique Dans la forme typique Le diagnostic doit être évoqué devant la présence de signes généraux avec fièvre et syndrome pseudogrippal (asthénie, myalgies). La triade classique (fièvre, angine et adénopathies principalement cervicales) n'est pas toujours présente et il existe un large spectre de signes cliniques. L'examen clinique met en évidence : * une angine érythémateuse, érythématopultacée ou pseudomembraneuse et épargnant la luette, parfois sévère et de type ulcéronécrotique ; un purpura pétéchial du voile du palais est parfois présent ; * des adénopathies prédominant dans les aires cervicales, y compris postérieures ; * une splénomégalie modérée inconstante ; * un exanthème avec rash du visage ou une éruption maculeuse inconstants et parfois provoqués par la prise d'ampicilline ; on retrouve parfois un oedème péri-orbitaire. Dans les rares formes compliquées, on retrouve : * une anémie hémolytique auto-immune (AHAI) caractérisée par une positivité du test direct à l'antiglobuline (anciennement appelé test de Coombs) et la présence d'agglutinines froides ; * une thrombopénie auto-immune pouvant justifier la réalisation d'un myélogramme pour confirmer le caractère périphérique de la thrombopénie ; * une pancytopénie habituellement modérée ; exceptionnellement, une aplasie médullaire ; * une atteinte neurologique avec neuropathie périphérique ou syndrome de Guillain-Barré, une atteinte méningée avec méningite ou encéphalite ; * une hépatite cytolytique avec ictère.

Question 415

Chez l'immunodéprimé Chez le sujet atteint de déficit immunitaire cellulaire inné sévère, en particulier chez le jeune garçon atteint de déficit immunitaire lié à l'Xq25 (X-linked lymphoproliferative syndrome, syndrome de Purtilo, syndrome XIAP), ou après transplantation d'organe ou greffe de moelle osseuse, la symptomatologie est souvent grave avec une prolifération incontrôlée des lymphocytes B infectés. La mise en évidence de la primo-infection par l'EBV ou de sa réactivation repose sur la mesure de la charge virale EBV. Le traitement relève d'une prise en charge spécialisée.

Question 416

2. Diagnostic biologique L'hémogramme et l'examen du frottis sanguin montrent la présence d'un syndrome mononucléosique. Certains examens ne font que suggérer le diagnostic de MNI : * une cytolyse hépatique modérée ; * un MNI-test, ou test rapide d'agglutination sur lame d'hématies animales formolées par le sérum du patient (recherche d'anticorps hétérophiles non spécifiques). C'est un test qui manque de sensibilité et de spécificité ; il a peu d'utilité en pratique quotidienne en dehors de l'urgence.Le diagnostic d'infection par l'EBV est affirmé par le profil sérologique anti-EBV. Les anticorps les plus précoces sont les IgM dirigées contre les antigènes capsidiques VCA (virus capsid antigen) et les IgG anti-antigènes EA (early antigen). Les IgG dirigées contre les antigènes nucléaires EBNA (Epstein-Barr nuclear antigen) sont plus tardifs, ainsi que les IgG anti-VCA. Le diagnostic de primo-infection par l'EBV est affirmé par la positivité des IgM anti-VCA, ou l'ascension du taux d'IgG anti-VCA entre deux examens successifs, en l'absence d'anticorps IgG anti-EBNA. La présence des anticorps IgG anti-EBNA est le témoin d'une infection ancienne.

Question 417

3. Évolution L'évolution est généralement bénigne et la guérison de la MNI est spontanée en 4 à 6 semaines. L'évolution est marquée par une asthénie et parfois par des adénopathies persistantes. Seules les exceptionnelles formes graves ou compliquées avec thrombopénie périphérique ou AHAI peuvent justifier une prise en charge spécialisée et, si besoin, une corticothérapie.

Question 418

B. Infection à cytomégalovirus (CMV) C'est la 2 e cause de syndrome mononucléosique. Le cytomégalovirus (CMV) est un virus à ADN de la famille des Herpès virus, transmis par contact cutané ou muqueux direct avec des excreta des patients infectés (urines, salive, lait maternel, sécrétions cervicales, sperme). L'adulte excrète le virus dans l'urine et la salive pendant des mois après l'infection. Celui-ci persiste ensuite à l'état de latence, et peut être excrété à nouveau en cas d'immunodépression. La transmission congénitale se fait in utero par voie transplacentaire hématogène (1 % des nouveau-nés), ou lors de l'accouchement ou de l'allaitement. Le virus est excrété pendant plusieurs années à la suite d'une infection congénitale. Enfin, le risque de transmission transfusionnelle est maintenant prévenu par la déleucocytation systématique.

Question 419

1. Présentation clinique Chez le sujet immunocompétent La primo-infection est asymptomatique dans la majorité des cas. Plus de 50 % de la population est porteuse du virus. L'incubation est de 3 semaines. Le diagnostic doit être évoqué devant toute fièvre prolongée de plus de 2 semaines avec splénomégalie, ictère ou cytolyse biologique (beaucoup plus fréquente que dans la MNI), et parfois des signes pulmonaires dont une toux souvent sèche et quinteuse. Il n'y a ni angine ni adénopathie. Chez la femme enceinte et le nouveau-né Même si l'expression clinique est bénigne chez la mère, il existe un risque d'infection sévère chez le foetus : mort foetale in utero, hypotrophie, prématurité, maladie des inclusions cytomégaliques (associant hépatosplénomégalie, ictère, purpura thrombopénique, microcéphalie, choriorétinite, retard mental) ou maladie à révélation tardive dans l'enfance (surdité, troubles du comportement). La séroconversion maternelle impose une prise en charge médicale spécialisée. Chez l'immunodéprimé La primo-infection et la réactivation peuvent être très graves et mortelles. La symptomatologie est marquée par la présence d'une pneumopathie interstitielle hypoxémique, une encéphalite, une choriorétinite, une hépatite sévère ou des atteintes neurologiques de type Guillain-Barré. Le diagnostic précoce est essentiel sur ce terrain, nécessitant un traitement spécifique.

Question 420

2. Diagnostic biologique L'hémogramme et l'examen du frottis sanguin révèlent un syndrome mononucléosique, inconstant chez l'immunodéprimé. Une anémie hémolytique, une neutropénie et une thrombopénie peuvent être présentes, souvent modérées dans la forme typique. Certains examens ne font que suggérer le diagnostic, notamment l'augmentation des transaminases sériques. La primo-infection CMV est affirmée par la mise en évidence d'IgM anti-CMV ou une ascension du taux d'IgG anti-CMV sur deux examens successifs. La recherche du virus par PCR (polymerase chain reaction) dans les cellules mononucléées sanguines est essentielle dans les formes graves de la maladie, ainsi que chez l'immunodéprimé après transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou d'organe ou chez le patient infecté par le VIH.

Question 421

3. Évolution L'évolution de l'infection à CMV est habituellement bénigne, marquée par une asthénie ou un syndrome fébrile persistant. Dans une forme grave ou compliquée ou chez un patient immunodéprimé, le traitement en milieu spécialisé est justifié et fait appel aux antiviraux comme le ganciclovir ou le foscarnet.

Question 422

C. Toxoplasmose C'est une zoonose parasitaire due à un protozoaire intracellulaire : Toxoplasma gondii. La majorité des sujets adultes (> 60 %) ont rencontré le parasite. L'homme se contamine par l'alimentation (ingestion d'oocystes) en mangeant de la viande non ou peu cuite, en buvant du lait non pasteurisé, ou par transmission de la main à la bouche en touchant de la viande crue ou par contact avec un chat. Les oocystes ingérés se rompent dans les intestins et l'infection se propage ensuite par voie sanguine. La toxoplasmose peut aussi se transmettre par transfusion sanguine ou par transplantation d'organe. C'est une maladie en règle bénigne, sauf en cas de grossesse ou d'immunodépression.

Question 423

1. Présentation clinique Chez le sujet immunocompétent, la primo-infection à T. gondii est le plus souvent asympto matique. Après une incubation de 1 à 2 semaines, elle peut se révéler par une asthénie, des adénopathies cervicales postérieures, plus rarement généralisées, et de la fièvre. L'épisode est spontanément régressif, même si une asthénie peut persister pendant plusieurs semaines. Chez l'immunodéprimé, la toxoplasmose peut entraîner des lésions cérébrales, oculaires, cardiaques, voire une atteinte hépatique, pulmonaire, rénale ou médullaire. Cette forme met en jeu le pronostic vital et nécessite un traitement adapté antiparasitaire précoce. Chez la femme enceinte, il existe un risque de transmission transplacentaire et de toxoplasmose congénitale (hydrocéphalie, microcéphalie, retard mental, convulsions, troubles visuels voire cécité). En tout début de grossesse, la toxoplasmose peut se manifester par un avortement spontané.

Question 424

2. Diagnostic biologique L'hémogramme et l'examen du frottis sanguin peuvent montrer la présence d'un syndrome mononucléosique et d'une hyperéosinophilie. Le diagnostic de toxoplasmose repose sur la détection d'anticorps antitoxoplasme de nature IgM. La présence d'IgM sans IgG est en faveur d'une toxoplasmose en cours. Si les IgG sont présentes à un taux élevé, l'étude comparative de deux sérums à 21 jours d'intervalle et dans le même laboratoire est nécessaire. La présenced'IgG sans IgM et à taux faible rend peu vraisemblable la présence d'une toxoplasmose, sauf si le patient est immunodéprimé. Chez la femme enceinte, une consultation spécialisée en urgence est nécessaire devant une séroconversion pour instauration d'un traitement spécifique (Rovamycine ® ). Chez les patients immunodéprimés réactivant une toxoplasmose ancienne, la sérologie ne permet jamais d'affirmer que l'épisode clinique aigu est bien en rapport avec la toxoplasmose ; elle permet seulement d'envisager le diagnostic comme possible et c'est la recherche du parasite, ou l'efficacité du traitement d'épreuve, justifié devant un tableau d'abcès cérébral, qui confirmeront le diagnostic.3. Évolution L'évolution de la toxoplasmose est bénigne. Un traitement est indiqué dans les formes sévères, chez la femme enceinte et chez le sujet immunodéprimé.

Question 425

D. Primo-infection au VIH Un syndrome mononucléosique est parfois observé lors de la primo-infection au VIH, et ce d'autant plus qu'il est associé à un syndrome pseudogrippal, des signes cutanéomuqueux à type de pharyngite, des ulcérations buccales ou génitales, des adénopathies, un rash cutané ou une diarrhée. Devant tout patient à risque, même si le syndrome mononucléosique biologique n'est pas typique, il est justifié compte tenu de la phase de « latence sérologique » et de l'urgence thérapeutique de rechercher l'ARN VIH plasmatique. C'est le marqueur le plus précoce, apparaissant environ 10 jours après le contage. La sérologie VIH confirmera a posteriori l'infection.

Question 426

E. Autres étiologies infectieuses * Viroses : – hépatites virales aiguës : hépatite A essentiellement, parfois d'autres hépatites ; – rubéole et autres maladies éruptives de l'enfance (HHV-6, etc.) ; – dengue (arbovirose due à un flavivirus transmis par les moustiques). * Infections bactériennes : rickettsiose, brucellose, listériose. * Infections parasitaires, dont le paludisme.

Question 427

F. Autres causes non infectieuses * B Certaines allergies médicamenteuses dont le DRESS syndrome. * Maladie du greffon contre l'hôte, maladie sérique.

Question 428

clés Points 180 * L'hyperlymphocytose sur l'hémogramme et l'aspect caractéristique du frottis sanguin définissent le syndrome mononucléosique. Le reste de l'hémogramme est normal ou peu modifié. * Les cellules lymphoïdes hyperbasophiles observées au cours d'un syndrome mononucléosique sont polymorphes et correspondent à des lymphocytes T activés. * Les modifications de l'hémogramme d'un syndrome mononucléosique sont spontanément régressives en quelques semaines. * Trois causes sont fréquentes : la mononucléose infectieuse (plus de 80 % des cas), l'infection à CMV et la toxoplasmose. * La mononucléose infectieuse est habituellement observée chez l'adolescent ou l'adulte jeune présentant un syndrome fébrile avec des adénopathies cervicales douloureuses, une angine érythémateuse parfois pseudomembraneuse, une splénomégalie modérée inconstante et parfois un exanthème ou une éruption maculeuse généralisée. * Les complications de la mononucléose infectieuse sont très rares, et la guérison spontanée, avec asthénie résiduelle parfois prolongée, est la règle. Le diagnostic repose sur la sérologie EBV. * Le diagnostic de la primo-infection à CMV doit être évoqué devant une fièvre prolongée de plus de 2 semaines avec splénomégalie, ictère ou cytolyse biologique, et parfois des signes pulmonaires, sans angine et/ou adénopathie. * La primo-infection à T. gondii est le plus souvent asymptomatique, mais peut se révéler par une asthénie, une fièvre, des adénopathies cervicales habituellement spontanément régressives en quelques semaines, avec asthénie résiduelle. * La découverte d'un syndrome mononucléosique chez une femme enceinte, même s'il est peu symptomatique, nécessite une consultation spécialisée en urgence pour préciser le diagnostic et définir la prise en charge thérapeutique, afin d'éviter d'éventuelles conséquences graves pour le foetus (CMV, toxoplasmose). * Chez le patient immunodéprimé, les primo-infections ou réactivations CMV ou T. gondii peuvent être graves et mettre en jeu le pronostic vital.

Question 429

I. Rappel anatomique et fonctionnel A La rate est un organe (de 150 à 250 g chez l'adulte), localisé dans l'hypochondre gauche, en regard de la 10 e côte, et en dérivation entre la grande circulation et la circulation portale. Elle est donc située dans la partie supérieure et postérieure de l'hypochondre gauche. Il s'agit d'un organe lymphoïde secondaire appendu sur le système porte), très vascularisé (vascularisation afférente artérielle par l'artère splénique qui est une branche du tronc coeliaque). La rate : * est un organe hématopoïétique transitoirement durant la vie foetale, entre les 3 e et 5 e mois de la vie intra-utérine, et peut le redevenir dans certaines situations pathologiques. Elle n'a pas d'activité hématopoïétique physiologique après la naissance ; * est un organe de stockage : 30 % de la masse plaquettaire de l'organisme ; * est importante pour la synthèse des anticorps (IgM surtout) lors de la réponse immunitaire primitive (anticorps dirigés contre des bactéries encapsulées) ; * est un lieu de phagocytose par les macrophages des particules étrangères et des globules rouges anormaux ou vieillis, et des débris cellulaires (corps de Jolly notamment). Le diagnostic d'une splénomégalie est avant tout clinique et repose sur la palpation abdominale. Toute rate palpable est pathologique et nécessite une exploration étiologique. Pour en approcher le diagnostic étiologique, il faut tenir compte de l'interrogatoire, de l'examen clinique (notion de fièvre, présence d'une hépatomégalie, de signes d'hypertension portale, d'adénopathies périphériques), et savoir prescrire et interpréter quelques examens complémentaires simples (hémogramme, bilan inflammatoire, bilan hépatique).

Question 430

II. Mécanismes et conséquences d'une splénomégalie L'apparition d'une splénomégalie peut être secondaire à plusieurs grands types de mécanismes : * augmentation de la cellularité par accumulation (par exemple maladie de surcharge avec accumulation de macrophages comme la maladie de Gaucher, ou accumulation de lymphocytes malins au cours des lymphomes) ; * augmentation de la pression dans le système porte (toute cause d'hypertension portale) ; * séquestration splénique des globules rouges (par exemple anémie hémolytique comme la sphérocytose héréditaire) ; * métaplasie myéloïde (observée au cours de myélofibroses primitives ou secondaires) ; * maladies granulomateuses. Les conséquences principales de la splénomégalie sont : * l'hypersplénisme, lié à la séquestration splénique anormale des hématies et des leucocytes, et accru pour les plaquettes. Il se traduit par une (des) cytopénie(s) modérée(s) sans conséquence propre : – thrombopénie (plaquettes 60–90 G/l) ; – leucopénie (leucocytes 2,8–4,0 G/l avec formule normale). * l'hémodilution avec « fausse anémie » (inflation du volume plasmatique) ; * l'hypertension portale d'« apport » si la rate est très volumineuse ; * la diminution des facteurs de coagulation (facteur V et TP, asymptomatique).

Question 431

III. Circonstances de découverte La splénomégalie est le plus souvent indolore. Elle peut être découverte dans diverses circonstances : * par l'examen clinique, de manière fortuite ou devant un tableau clinique évocateur conduisant à la recherche d'emblée d'une grosse rate (fièvre, hépatomégalie, adénopathies périphériques, hypertension portale, ictère cutanéomuqueux) ; * par des troubles fonctionnels : pesanteur ou douleur de l'hypochondre gauche augmentée à l'inspiration profonde et irradiant « en bretelle » vers l'épaule gauche, gêne postprandiale, douleur, constipation ; * à la suite de diverses modifications de l'hémogramme : thrombopénie, leucopénie, leuconeutropénie, anémie, présence de cellules anormales dans le sang (voir plus loin) ; * beaucoup plus rarement, par certaines complications qui peuvent être révélatrices : – l'infarctus splénique, se manifestant par des douleurs du flanc et/ou basithoraciques gauches (la fièvre est souvent présente ; l'échographie ou le scanner confirme le diagnostic). C'est une complication possible des splénomégalies (souvent volumineuses) : – douleurs de l'hypochondre gauche, du flanc gauche ; – douleurs basithoraciques gauches voire douleurs scapulaires gauches ; – fièvre fréquente (38 °C−38,5 °C) ; – épanchement pleural réactionnel ; – diagnostic sur l'imagerie (scanner > échographie) : plages hypodenses triangulaires périphériques (voir fig. 13.1). – la rupture de rate, se manifestant par un tableau de choc hémorragique, souvent précédé par des douleurs qui doivent faire rechercher un hématome sous-capsulaire splénique par l'échographie ou le scanner (rupture en deux temps).

Question 432

IV. Diagnostic de la splénomégalie Le diagnostic est avant tout clinique. A. Comment palper la rate La palpation se fait chez un patient allongé en décubitus dorsal, la tête à l'horizontale. La rate est palpée avec la main posée à plat en oblique, le patient respirant profondément, les genoux fléchis. Le bord inférieur, recherché depuis la fosse iliaque gauche en remontant vers le rebord costal, vient toucher la pulpe des doigts. On retrouve ici une masse de l'hypochondre gauche, antérieure, superficielle, dont on palpe l'extrémité inférieure et parfois le bord antéro-interne crénelé. Elle est sans contact lombaire. Il faut mesurer la taille de la splénomégalie par rapport au rebord costal. Le débord sous les côtes doit être mesuré en centimètres ; il est minime (débord de 1–2 cm), modéré ou massif (plus de 10 cm de débord). Quand la splénomégalie est majeure, le pôle inférieur peut atteindre la fosse iliaque et dépasser l'ombilic, occuper tout le flanc gauche et poser une difficulté de palpation (piège classique de la palpation).

Question 433

B. Diagnostic différentiel à la palpation La découverte d'une masse de l'hypochondre gauche doit également faire évoquer : * une hypertrophie du lobe gauche hépatique ; * un gros rein gauche, mais la masse est plus postérieure, avec contact lombaire, immobile à l'inspiration profonde ; * un kyste ou une tumeur de la queue du pancréas ; * une tumeur digestive ou mésentérique ; une tumeur de l'angle colique gauche est parfois antérieure mais immobile, avec un pôle inférieur mal limité et un bord antérieur non crénelé ; * une tumeur surrénale gauche ; * un cancer gastrique. L'échographie abdominale ou le scanner aident à lever les incertitudes.

Question 434

C. Confirmation de la splénomégalie par l'imagerie B L'imagerie n'est pas indispensable pour confirmer la splénomégalie, mais elle permet une mesure tridimensionnelle et le calcul du volume splénique, et apporte en plus des renseignements sur la structure de la rate (homogène ou non) et des autres organes intra-abdominaux. Elle a une utilité diagnostique en cas de doute ou dans les cas difficiles (ascite, obésité, masse de l'hypochondre gauche d'origine indéterminée) : * l'abdomen sans préparation n'a plus d'intérêt ; * l'échographie abdominale confirme la nature splénique de la masse palpée, visualise la taille de la rate et renseigne sur la forme (globuleuse et non concave), l'homogénéité (kyste, hématome), et visualise d'éventuelles anomalies associées (hépatomégalie, adénopathies profondes, signes d'hypertension portale). La rate est augmentée de volume lorsque deux de ses dimensions sont anormales ; valeurs normales : – 12 à 14 cm pour le grand axe (longueur) ; – 4 à 8 cm pour l'axe transversal (épaisseur) ; – 6 à 12 cm pour l'axe antéropostérieur (largeur) ; * la tomodensitométrie (TDM ; fig. 13.1) n'est pas utilisée en première intention pour évaluer le volume de la rate. Elle montre la perte de la concavité, la densité et l'homogénéité du parenchyme, et la présence éventuelle d'adénopathies ou autres masses associées ; * la TDM à émission de positrons ou TEP scanner au 18F-FDG (18-fluorodésoxyglucose) n'est pas recommandée au stade diagnostique, mais a sa place dans le bilan d'extension des lymphomes ; * les explorations radiologiques vasculaires n'ont pas d'intérêt dans la démarche diagnostique.

Question 435

V. Diagnostic étiologique A L'augmentation du volume de la rate est le plus souvent en rapport avec l'une des fonctions de cet organe. L'étiologie d'une splénomégalie peut s'envisager selon le mécanisme physiopathologique (encadré 13.1) ou selon les principales situations cliniques rencontrées, (encadré 13.2). Les étiologies sont multiples et dominées par : * les causes infectieuses : bactériennes, virales, parasitaires ; * l'hypertension portale ;* les diverses affections hématologiques : anémies hémolytiques, syndromes lymphoprolifératifs et myéloprolifératifs ; * les maladies inflammatoires et de surcharge. La démarche étiologique est résumée dans la figure 13.2. La splénomégalie est parfois isolée et la démarche diagnostique nécessite, outre l'interrogatoire et l'examen clinique, la prescription de quelques examens de première intention. Quand la splénomégalie peut s'intégrer dans un tableau clinique dont elle n'est qu'un élément, la démarche ira à l'essentiel.

Question 436

Étiologie des splénomégalies selon le mécanisme physiopathologique Fonction de filtre macrophagique * Pathologies infectieuses bactériennes, virales, parasitaires * Pathologies inflammatoires * Hémolyses chroniques constitutionnelles ou acquises du globule rouge * Maladies de surcharge (Gaucher, Niemann-Pick) Fonction de filtre vasculaire * Lésion ou obstacle préhépatique, intra-hépatique ou post-hépatique Fonction hématopoïétique * Syndromes myéloprolifératifs * Syndromes lymphoprolifératifs * Leucémies aiguës (lymphoblastiques surtout) Divers * Traumatismes, kystes, hémangiome, etc.

Question 437

Découverte d'une splénomégalie : principales situations à envisager État infectieux * Bactérien : septicémies, typhoïde, tuberculose, maladie d'Osler * Viral : mononucléose infectieuse (virus d'EpsteinBarr), VIH, hépatite virale * Parasitaire : paludisme, leishmaniose viscérale Lésion ou obstacle préhépatique * Thrombose porte, compression tumorale intrahépatique, cirrhose quelle qu'en soit la cause, hémochromatose, sarcoïdose, bilharziose post-hépatique, thrombose des veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari), insuffisance cardiaque droite Maladie hématologique * Hémolyse chronique secondaire à une maladie du globule rouge : – constitutionnelle : maladie de la membrane (sphérocytose), de l'hémoglobine (thalassémie) ou d'une enzyme (pyruvate kinase) – ou acquise : anémie hémolytique auto-immune * Syndrome myéloprolifératif (leucémie myéloïde chronique, splénomégalie myéloïde chronique, maladie de Vaquez, thrombocytémie essentielle, leucémie myélomonocytaire chronique) * Syndrome lymphoprolifératif : lymphome (maladie de Hodgkin ou lymphome non hodgkinien), leucémie lymphoïde chronique, leucémie à tricholeucocytes, leucémie aiguë (surtout lymphoblastique) Pathologie inflammatoire * Polyarthrite inflammatoire, syndrome de Felty, lupus, sarcoïdose, maladie périodique Divers * Kystes, hémangiome

Question 438

A. Démarche clinique initiale L'interrogatoire doit faire préciser : l'âge du patient, l'histoire familiale et les notions d'éthylisme, de séjours en pays d'endémie parasitaire (paludisme, leishmaniose), de facteurs de risque pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Answer 438

On recherche successivement : * un état infectieux (fièvre, frissons), qui est la première étape du diagnostic étiologique ; * des signes d'hypertension portale : hépatomégalie, ascite, circulation veineuse collatérale ; * la présence d'une ou de plusieurs adénopathies périphériques, qui orientent vers une virose (mononucléose infectieuse), une sarcoïdose ou une hémopathie maligne (leucémie aiguë, leucémie lymphoïde chronique, lymphome de Hodgkin ou lymphome non hodgkinien) ; * un ictère, qui oriente vers une hépatopathie ou une hémolyse ; la grande majorité des formes d'hémolyse, acquises ou congénitales, dont le siège de destruction érythrocytaire est extravasculaire, s'accompagnent d'une splénomégalie, en dehors de la drépanocytose qui, à l'âge adulte, entraîne une involution splénique avec asplénie fonctionnelle ; * l'examen cutané et muqueux est parfois utile (purpura et/ou leucémides des hémopathies, angine pseudomembraneuse de la mononucléose infectieuse, vascularite lupique, papules des mastocytoses). Il faut cependant avoir à l'esprit que les hémopathies malignes peuvent être fébriles (leucémies aiguës, lymphomes), de même que certaines maladies systémiques (lupus, maladie de Still), et que le syndrome de Felty (arthrite rhumatoïde, splénomégalie, neutropénie sévère) est parfois révélé par des épisodes infectieux répétés.

Question 439

B. Prescription d'examens complémentaires Les examens biologiques de première intention sont : * un hémogramme avec frottis sanguin (étude morphologique des globules rouges et des leucocytes) et numération des réticulocytes (voir plus loin) ; * une étude de la fonction hépatique : γ-GT, transaminases, phosphatases alcalines, taux de prothrombine ; * électrophorèse des protides (qui précise aussi l'existence d'un éventuel composant monoclonal dans le cadre d'un syndrome lymphoprolifératif) ; * une recherche d'hémolyse : bilirubine totale et libre, haptoglobine, LDH, test direct à l'antiglobuline ; * la recherche d'un syndrome inflammatoire : fibrinogène, CRP, hyper-alpha-2 à l'électrophorèse des protides. Selon les circonstances, la réalisation d'hémocultures ou une recherche d'infestation paludéenne est effectuée d'emblée.

Question 440

C. Apport de l'hémogramme dans le diagnostic étiologique d'une splénomégalie 1. Anomalies de l'hémogramme liées à l'hypersplénisme L'hypersplénisme est une manifestation pathologique liée à l'augmentation de volume de la rate, qui associe : * une ou plusieurs cytopénies de séquestration, à des degrés variables ; * une hémodilution : inconstante, bien que plus ou moins proportionnelle au volume splénique, elle dépend de l'étiologie de la splénomégalie, mais n'est pas spécifique de la splénomégalie. Elle est en rapport avec l'augmentation du débit sanguin qui traverse la rate, l'hypertension portale avec augmentation de l'espace vasculaire portal, et la stimulation du système rénine-angiotensine. Les anomalies de l'hémogramme liées à l'hypersplénisme sont indiquées dans l'encadré 13.3.

Question 441

Anomalies de l'hémogramme liées à l'hypersplénisme Cytopénies de séquestration * Thrombopénie : fréquente, habituellement sans manifestation hémorragique, pouvant descendre jusqu'à 50 G/l lorsque le volume splénique est élevé, mais sans proportionnalité absolue. * Leucopénie globale (2–4 G/l) ou neutropénie (moins fréquentes). * Parfois une anémie, habituellement modérée avec une petite composante hémolytique de stase (réticulocytes : 100–180 G/l) ; une volumineuse splénomégalie peut séquestrer 25 % de la masse sanguine totale. Remarque : Une splénomégalie importante peut diminuer l'efficacité des transfusions sanguines, surtout des plaquettes. Hémodilution * Fausse anémie : masse globulaire totale inchangée alors que le volume plasmatique est augmenté. * Majoration d'une anémie préexistante, pouvant justifier dans les cas extrêmes une mesure isotopique de la masse globulaire et plasmatique. Remarque : On observe aussi une hémodilution de manière physiologique lors de la grossesse, dans certaines insuffisances cardiaques et quand il existe une forte quantité d'immunoglobuline monoclonale sérique.

Question 442

2. Autres anomalies de l'hémogramme pouvant conforter ou orienter le diagnostic étiologique * Une polynucléose neutrophile suggère une infection bactérienne. Une leucopénie évoque une infection virale, une fièvre typhoïde ou une brucellose (savoir prescrire les sérodiagnostics adaptés). * Une hyperlymphocytose et de nombreux lymphocytes stimulés, dans un contexte d'angine avec adénopathie fébrile, font soupçonner un syndrome mononucléosique. * Une hyperlymphocytose chronique chez un adulte au-delà de 40 ou 50 ans oriente vers un syndrome lymphoprolifératif (l'immunophénotype des lymphocytes du sang permet de préciser le diagnostic du syndrome lymphoprolifératif en cause). * La présence de cytopénies et celle de cellules anormales (blastes, tricholeucocytes) conduisent à proposer un examen de la moelle osseuse. * Une macrocytose isolée ou une anémie macrocytaire (non régénérative) oriente vers une hépatopathie. * Une anémie régénérative oriente vers une hémolyse constitutionnelle ou acquise – le résultat du test direct à l'antiglobuline (Coombs direct) est indispensable. La morphologie érythrocytaire est importante (par exemple sphérocytose héréditaire). * Une thrombopénie est souvent liée à l'hypersplénisme, mais parfois à d'autres circonstances (infection, lupus) ou à une hémopathie. * Une hémoglobine augmentée, ou une franche hyperleucocytose avec polynucléose neutrophile et myélémie, ou une hyperplaquettose chronique, ou une érythromyélémie avec hématies en larme (dacryocytes) orientent vers l'une des néoplasies myéloprolifératives. N.B. : Dans la tuberculose des organes hématopoïétiques, on peut observer une pancytopénie (sans cellules anormales circulantes).

Question 443

D. Autres examens à prescrire dans un second temps, et séquentiellement B Une radiographie pulmonaire voire une endoscopie oesogastrique (recherche de varices oesophagiennes) sont prescrites selon les situations.

Question 444

VI. Splénomégalie isolée sans signe d'orientation A. Examen de la moelle osseuse A Dans cette situation, la ponction (cytologie) et/ou la biopsie ostéomédullaire (histologie) doivent être envisagées. Cet examen peut montrer une infiltration médullaire lymphomateuse, une maladie de surcharge (essentiellement la maladie de Gaucher ou de Niemann-Pick dans leurs formes chroniques), éventuellement une splénomégalie myéloïde chronique (myélofibrose) ou une leucémie à tricholeucocytes. Dans un contexte de déficit immunitaire primitif ou acquis, un syndrome d'activation macrophagique peut être évoqué (fièvre, hépatosplénomégalie, pancytopénie, hyperferritinémie, hypertriglycéridémie, cytolyse hépatique, coagulopathie de consommation).

Question 445

B. Si toutes les investigations sont négatives On peut alors envisager une ponction-biopsie hépatique, en pensant à une granulomatose hépatique, une amylose, une maladie de surcharge non diagnostiquée préalablement. N.B. : Les biopsies spléniques ou de nodules spléniques ne peuvent s'envisager que dans des équipes expertes après discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire.

Question 446

VII. Splénectomie à visée diagnostique Cette décision doit tenir compte du contexte clinique. Après prophylaxie (voir plus loin), l'intervention est confiée à un chirurgien entraîné et doit comporter une exploration complète de l'abdomen, une biopsie hépatique et de toute adénopathie intra-abdominale. Une étude anatomopathologique attentive de la pièce opératoire recherche un éventuel lymphome splénique primitif, une maladie de surcharge constitutionnelle, voire une tumeur primitive. Un fragment est adressé en microbiologie pour cultures avec recherche de mycobactéries. N.B. : Après splénectomie, on observe d'abord une hyperleucocytose modérée (10–15 G/l) parfois durable aux dépens des polynucléaires neutrophiles et/ou des lymphocytes et une hyperplaquettose qui s'amendent en quelques semaines ; ensuite, tout au long de la vie du patient, l'hémogramme va montrer des particularités constantes (présence d'hématies contenant un corps de Howell-Jolly, affirmant la splénectomie ou l'asplénie totale) ou non (discrète thrombocytose, autres anomalies morphologiques des hématies).

Question 447

VIII. Prévention et prise en charge des complications infectieuses des splénectomisés La splénectomie expose à des infections sévères et parfois foudroyantes (septicémies, méningites), liées en particulier à des germes encapsulés (pneumocoque, méningocoque) et à Haemophilus influenzae. Ce risque d'OPSI (overwhelming post-splenectomy infection) est maximal chez l'adulte dans les deux premières années mais persiste toute la vie.

Question 448

A. Prophylaxie B La prophylaxie consiste en une vaccination antipneumococcique avant la splénectomie si possible, associée à une vaccination antiméningococcique et anti-Haemophilus influenzae. Le tableau 13.1 indique les recommandations vaccinales. En cas de splénectomie programmée,les vaccinations sont programmées au moins 2 semaines avant l'intervention. En cas de splénectomie en urgence, elles sont réalisées 2 semaines après l'intervention. La vaccination est associée à une antibioprophylaxie par pénicilline orale (Peni V 1M UI 2 fois/j) ; on la conseille en général jusqu'à l'adolescence chez l'enfant et pendant au moins 2 ans chez l'adulte. Une éducation du patient, en cas de fièvre, est nécessaire (information sur une carte) ainsi que l'information de la famille, du médecin, la consultation spécialisée en cas de voyage.

Question 449

Recommandations vaccinales. Vaccination Schéma Pneumocoque Une dose de VPC13 suivie 2 mois plus tard au moins d'une dose de vaccin 23-valent ; revaccination par VP23 à 5 ans de ce premier schéma Méningocoques A, C, Y, W Deux injections à 6 mois d'intervalle, rappel tous les 5 ans Méningocoque B Deux injections à 1 mois d'intervalle, pas de rappel Haemophilus B 1 dose (N.B. : le vaccin n'a d'AMM que chez l'enfant jusqu'à 5 ans) Grippe saisonnière Injection annuelle

Question 450

B. Traitement de la fièvre du patient splénectomisé On emploie une antibiothérapie probabiliste active sur les germes encapsulés, (pneumocoques ++, méningocoques et Haemophilus), une céphalosporine de troisième génération à dose adaptée devant être utilisée devant toute fièvre inexpliquée. L'asplénie fonctionnelle (par exemple lors des drépanocytoses après infarctus splénique) pose les mêmes problèmes infectieux.

Question 451

* Une rate palpable est pathologique et nécessite une exploration étiologique. * Apprécier la taille de la splénomégalie sous le rebord costal. * L'imagerie n'est pas indispensable pour confirmer la splénomégalie et s'envisage en fonction de l'étiologie. * La recherche de signes d'infection ou d'hypertension portale, d'adénopathies et d'un ictère constitue la base de la démarche étiologique. * Il est pertinent de prescrire quelques examens biologiques : hémogramme, bilan hépatique, bilan d'hémolyse et bilan inflammatoire. * La décision de splénectomie à visée diagnostique ne s'envisage qu'en dernière intention.

Question 452

I. Rappel : le polynucléaire éosinophile A Le polynucléaire éosinophile (PNE) est un granulocyte normalement présent dans le sang circulant. Le nombre normal de PNE est inférieur à 0,5 G/l. Le PNE est issu de la différenciation d'une cellule souche hématopoïétique, sous le contrôle synergique de l'interleukine 5 (IL-5), l'IL-3 et le facteur de croissance G-CSF. L'IL-5 est la cytokine la plus spécifique de la lignée éosinophile, avec un rôle dans la différenciation de ces cellules et leur passage de la moelle osseuse vers le sang. Le séjour sanguin des PNE est bref, et ils gagnent rapidement tissus et muqueuses (cutanée, digestive, pulmonaire, urogénitale) sous l'influence de facteurs chimiotactiques. La structure du PNE est caractéristique (fig. 14.1) avec un noyau en deux ou trois lobes et des granulations cytoplasmiques volumineuses rose-orangé, contenant des molécules pro-inflammatoires. Les PNE sont impliqués dans la défense antiparasitaire (helminthes principalement) et l'hypersensibilité immédiate.

Question 453

II. Définition de l'hyperéosinophilie Le diagnostic positif d'hyperéosinophilie (HE) est biologique avec un chiffre absolu de PNE sanguins supérieur à 0,5 G/l. Le caractère persistant de l'HE est confirmé par des hémogrammes répétés et son niveau de sévérité (HE modérée < 1 G/l et HE majeure > 1,5 G/l) doit être précisé. L'évolution des PNE sur plusieurs hémogrammes est également un élément important de la démarche diagnostique. La découverte d'une HE peut être fortuite, comme lors de la réalisation d'un hémogramme systématique, mais s'inscrit le plus souvent dans un contexte évocateur : états allergiques (urticaire, rhinite, asthme), parasitose ou prise médicamenteuse. Dans tous les cas, une HE n'est jamais à négliger puisqu'elle peut constituer le point d'appel d'une maladie grave (tumeur solide, hémopathies).

Question 454

III. Conséquences de l'hyperéosinophilie Une HE, quelle qu'en soit la cause, est susceptible d'entraîner des lésions viscérales potentiellement graves. Celles-ci doivent être systématiquement recherchées devant une HE majeure. Ces lésions résultent de la libération des médiateurs protéolytiques par les PNE dans les tissus pour lesquels ces cellules présentent un tropisme électif (atteintes cardiaques, pulmonaires, cutanées, digestives, neurologiques). La complication la plus redoutée demeure la fibrose endomyocardique, qui se traduit par un tableau de cardiomyopathie restrictive le plus souvent irréversible et fatale.

Question 455

IV. Interrogatoire et examen clinique Devant une HE, un interrogatoire précis est conduit : * présence/absence de l'HE sur des hémogrammes antérieurs (ancienneté et évolution de l'HE). Il faut toujours confirmer une éosinophilie objectivée pour la première fois sur un second prélèvement ; * séjour en zone d'infection parasitaire (même ancien), voyage en pays tropical, a fortiori en zone rurale, baignade en eaux douces, etc. ; * recherche de signes d'atopie, de dermatose prurigineuse ; * contact avec les animaux, habitudes alimentaires ; * prise médicamenteuse nouvelle/contemporaine de l'HE (dans les mois précédents sa découverte). Une recherche de signes cliniques, même frustes (altération de l'état général, syndrome inflammatoire associé, signes cutanés, défaillance viscérale, etc.) est également menée afin d'orienter sur l'étiologie de l'HE. Sont recherchés des signes de gravité justifiant d'une prise en charge en urgence : * DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic syndrome) : toxidermie grave survenant dans les 6 semaines après l'introduction d'un médicament (allopurinol, anti-épileptiques, sulfamides, etc.), parfois rapidement en cas de réexposition, associant fièvre, oedème de la face, toxidermie (souvent érythrodermie), adénopathies, atteinte muqueuse et viscérale (foie avec parfois hépatite fulminante, rein, poumon, tube digestif, méningo-encéphalite, myocardite, etc.) ; * syndrome hyperéosinophilique (SHE) avec atteinte d'organe (tube digestif, coeur, système nerveux, peau, etc.) ; * anguillulose maligne ; * syndrome d'invasion larvaire ; * hémopathies malignes.

Question 456

V. Hyperéosinophilies A. Parasitoses 1. Helminthes avec migration tissulaire en France métropolitaine Habituellement, on note une HE > 1 G/l pour ces étiologies. Parmi les causes les plus fréquentes en France métropolitaine, sont retrouvées : * une toxocarose (larva migrans viscérale), parfois asymptomatique, chez les enfants en contact avec des animaux domestiques ; * une ascaridiose, exceptionnelle de nos jours (syndrome de Löffler) ; * une distomatose hépatique (hépatite, angiocholite) ; * une trichinose (oedème, myalgies) ; * une myiase (tuméfaction sous-cutanée) en cas de régions d'élevage bovin.

Question 457

2. Helminthes sans migration tissulaire Dans ce contexte, l'HE est plus modérée et généralement inférieure à 1 G/l. Les parasites à rechercher pour des patients n'ayant pas quitté la France métropolitaine sont l'oxyure (Scotch test) et le taenia (anneaux dans les selles).

Question 458

3. Helminthoses tropicales Ces helminthoses sont acquises en zone tropicale. Les parasitoses entraînant des hyperéosinophilies marquées (migration tissulaire) sont les suivantes : * strongyloïdose (anguillulose) : l'HE fluctuante (en raison du cycle d'auto-infestation digestive) peut persister très longtemps en l'absence de traitement ; tout séjour ancien en zone tropicale est donc suspect ; * filarioses (loase, filaire lymphatique, onchocercose) : manifestations cutanées, oedèmes segmentaires, manifestations oculaires (onchocercose) ; * schistosomoses (bilharzioses) : contact cutané avec des eaux douces (fièvre, éruption cutanée, signes respiratoires). En fonction des zones géographiques de séjour, les parasites suivants sont les plus fréquemment retrouvés : * en Afrique : filaires, ankylostome, schistosome ; * aux Antilles : ankylostome, schistosome ; * en Asie : schistosome, anguillule ; * et en Amérique du Nord : trichinelle.

Question 459

4. Méthodes d'analyse et conduite à tenir Les examens complémentaires sont guidés par la clinique et un interrogatoire rigoureux et bien mené. Les analyses les plus contributives sont les sérologies parasitaires, applicables pour un grand nombre d'helminthes (toxocarose, distomatose, schistosomoses, filarioses, etc.). Un examen parasitologique des selles peut être indiqué, notamment pour les helminthes intestinaux afin de rechercher les oeufs (ascaris, distomatose, bilharziose, en dehors de Schistosoma haematobium qui nécessite une recherche dans les urines), ou par Scotch test pour les oxyures. L'électrophorèse des protéines sériques (EPS) nécessite des méthodes de concentration spécifiques en cas de suspicion de strongyloïdose. Les parasites sanguicoles (filarioses) se recherchent aussi sur frottis sanguin (présence de microfilaires, fig. 14.2). Des examensd'imagerie (toxocarose, distomatose), voire des biopsies musculaires (trichinellose) peuvent être intéressants dans des cas précis. Dans le cadre d'une HE secondaire à une helminthose, les corticoïdes sont formellement contre-indiqués, en raison du risque d'hyperinfestation parasitaire secondaire. Si l'enquête parasitologique n'est pas concluante, un traitement antihelminthe d'épreuve par albendazole ou flubendazole avec suivi du taux de PNE peut être envisagé. En pratique, devant une altération de l'état général, de la fièvre, une inflammation ou des manifestations viscérales, l'étiologie parasitaire est très probable et doit être activement recherchée.

Question 460

B. Infections non parasitaires Une HE peut être observée au cours des infections suivantes : septicémies, brucellose, scarlatine, mycose profonde, syphilis secondaire, mononucléose infectieuse, VIH, hépatite C, endocardite d'Osler, mycobactéries, etc.

Question 461

C. Atopie L'HE est très souvent modérée, inférieure à 1 G/l, et variable dans le temps. Différentes étiologies peuvent être retrouvées : asthme, rhinite allergique, aspergillose, allergie alimentaire, conjonctivite allergique, dermatite atopique, urticaire, allergie médicamenteuse.

Question 462

D. Toxique Les toxiques impliqués sont principalement le benzène et le mercure.

Question 463

E. Médicaments La notion de cinétique après introduction d'un médicament est particulièrement importante. Une disparition de l'HE peut être effective (au bout de plusieurs mois parfois) après éviction de médicament, et la preuve diagnostique est alors rétrospective. Une très grande variété de médicaments peut être impliquée, mais les plus fréquemment retrouvés sont les anti-épileptiques, l'allopurinol, les sulfamides, les antirétroviraux ou encore la minocycline. L'HE peut être massive ; une surveillance rénale et hépatique hebdomadaire s'impose alors. Certaines situations s'accompagnent de manifestations cliniques sévères comme dans le DRESS qui associe une HE > 1,5 G/l et une atteinte viscérale (voir ci-dessus). Le pronostic vital peut être engagé du fait d'une hépatite fulminante ou d'une néphropathie immunoallergique.

Question 464

F. Maladies de système L'HE peut être retrouvée au décours de la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (Churg-Strauss), mais aussi lors de la polyarthrite rhumatoïde, des polymyosites, de la périartérite noueuse ou du lupus.

Question 465

G. Cancers et hémopathies Cette HE réactionnelle est principalement liée à la production de facteurs de croissance ou de cytokines, telles que l'IL-5, par la tumeur. Les principales néoplasies associées à une HE sont les lymphomes (Hodgkin, lymphomes T), les carcinomes mucosécrétants ou encore certaines leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL).

Question 466

H. Maladies spécifiques d'organe L'HE est associée à des manifestations : * ORL ou bronchopulmonaires : syndrome de Fernand Widal (polypose nasosinusienne, asthme et prise d'AINS), pneumonie chronique à éosinophiles (maladie de Carrington) ; * digestives : gastro-entérite à éosinophiles, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique ; * cutanées : maladie de Kimura (granulome éosinophile des tissus mous).

Question 467

I. Hypéosinophilies primitives La classification OMS est essentiellement cytogénétique et moléculaire, et permet de distinguer ces pathologies, caractérisées par une HE chronique sans autre étiologie retrouvée, rassemblées sous le terme de syndrome hyperéosinophilique (SHE). Ces pathologies comprennent, dans la nouvelle classification OMS, les hémopathies myéloïdes/lymphoïdes avec éosinophilie et la leucémie chronique à éosinophiles. Ces éosinophilies clonales peuvent être évoquées en cas de corticorésistance, d'existence d'une splénomégalie ou d'une augmentation des taux sanguins de vitamine B12 et/ou de tryptase. Parmi les anomalies génomiques retrouvées, les plus fréquentes sont les gènes de fusion FIP1L1-PDGFRA – délétion cryptique sur le chromosome 4, en 4q12 – et ETV6-PDGFRB – translocation t(5;12) – et les réarrangements du gène FGFR1 – localisé sur le chromosome 8, en 8p11. Le pronostic de ces pathologies est sombre en l'absence de traitement ; l'imatinib est le médicament de choix dans la plupart des SHE.

Question 468

* Ne jamais négliger une hyperéosinophilie (HE) (surtout si elle est persistante). * Toute HE nécessite une enquête méthodique et rigoureuse. * Principales étiologies : parasitaires (helminthoses), atopie (HE < 1 G/l), médicaments, cancer. * Adapter les examens complémentaires en parasitologie à l'interrogatoire.

Question 469

I. Définition d'une thrombopénie A La thrombopénie se définit comme une diminution de la numération plaquettaire en dessous des valeurs de référence et donc comme une situation où le taux de plaquettes est inférieur à 150 G/l. Devant toute thrombopénie, il est nécessaire : 1) d'éliminer une fausse thrombopénie ; 2) de rechercher et d'évaluer des signes de gravité, et 3) d'effectuer une enquête étiologique.

Question 470

II. Élimination d'une fausse thrombopénie Si la numération plaquettaire est automatisée, il importe que le laboratoire élimine des « fausses thrombopénies » ou « pseudothrombopénies » liées à des anomalies pré-analytiques (prélèvement difficile, tube de prélèvement inapproprié) ou à des artéfacts de mesure liés à la présence d'EDTA (acide éthylène diamine tétra-acétique) dans le tube de prélèvement. L'EDTA est un anticoagulant qui, en chélatant le calcium, limite l'activation de l'hémostase et est présent dans les tubes habituellement utilisés pour la réalisation de l'hémogramme. Parfois, l'EDTA peut entraîner de façon artéfactuelle l'agglutination des plaquettes entre elles (amas plaquettaires) ou autour des polynucléaires neutrophiles (satellitisme) dans le tube de prélèvement, conduisant l'automate à sous-estimer la numération plaquettaire. Devant toute thrombopénie rendue par l'automate, le biologiste doit vérifier la réalité de la thrombopénie sur un frottis sanguin et s'assurer de l'absence d'amas plaquettaires et/ou d'un phénomène de satellitisme (fig. 15.1) avant de valider la numération plaquettaire (et la mentionner expressément sur son compte-rendu). En cas de fausse thrombopénie, il est préconisé de contrôler la numération plaquettaire sur un nouveau prélèvement réalisé sur un autre anticoagulant, soit un tube citraté (anticoagulant normalement utilisé pour l'exploration de l'hémostase) afin d'essayer de déterminer de façon plus fiable la « vraie » valeur du taux de plaquettes. Ce phénomène d'agrégation plaquettaire en présence d'EDTA n'a pas de signification pathologique propre. Il peut être suspecté en l'absence de manifestations cliniques devant une thrombopénie apparemment sévère dont la réalité n'aurait pas été confirmée par un examen du frottis sanguin.

Question 471

III. Diagnostic positif et circonstances de découverte (dont signes de gravité) Le diagnostic de thrombopénie repose sur l'hémogramme avec une numération plaquettaire (vérifiée sur lame) inférieure à 150 G/l, quels que soient l'âge et le sexe.

Question 472

A. Circonstances de découverte 1. Asymptomatique Une thrombopénie, qu'elle soit profonde ou non, peut être totalement asymptomatique et ainsi être découverte fortuitement à l'occasion d'un bilan sanguin de routine, préopératoire et/ ou du suivi d'une autre pathologie. 2. Syndrome hémorragique La découverte d'un syndrome hémorragique impose la réalisation d'un hémogramme qui montrera le plus souvent dans ce cas une numération plaquettaire < 20 G/l. Toutefois, l'importance des signes cliniques n'est pas strictement corrélée à la numération plaquettaire. Purpura Les thrombopénies sévères peuvent provoquer un purpura (taches rouge pourpre ne disparaissant pas à la vitropression, correspondant à l'extravasation de sang hors des vaisseaux). Le purpura thrombopénique est non infiltré, pétéchial (en tête d'épingle) et/ou ecchymotique, et parfois associé à des hématomes étendus (fig. 15.2, tableau 15.1). Autres manifestations hémorragiques D'autres manifestations hémorragiques, muqueuses ou viscérales, sont possibles : épistaxis, gingivorragies, bulles hémorragiques intrabuccales (fig. 15.3), hématurie, ménorragies, hémorragies digestives et/ou cérébrales.

Answer 472

3. Thromboses Plus rarement, la thrombopénie est découverte lors de manifestations thrombotiques, le plus souvent sans syndrome hémorragique. Cela est observé dans les micro-angiopathies thrombotiques (MAT) (purpura thrombotique thrombocytopénique, syndrome hémolytique et urémique ; encadré 15.1), les thrombopénies induites par l'héparine (TIH) de type 2 et le syndrome catastrophique des antiphospholipides.

Question 473

15.1. Principales caractéristiques comparatives des purpuras thrombopéniques et vasculaires. Thrombopénique Vasculaire Mécanisme Hémostase primaire Vascularite (fragilité de la paroi des vaisseaux) Aspect Non infiltré Pétéchial et/ou ecchymotique, hématomes possibles Localisation Diffus Atteintes muqueusesVasculaire Mécanisme Hémostase primaire Vascularite (fragilité de la paroi des vaisseaux) Aspect Non infiltré Pétéchial et/ou ecchymotique, hématomes possibles Localisation Diffus Atteintes muqueuses Fig. 15.3. A, B. Bulles hémorragiques intrabuccales. Infiltré Polymorphe et lésions associées : nécrotique, vésiculobulleux, livedoïde, ulcéré, nodules dermiques, etc.declive

Question 474

B. Diagnostic de gravité 1. Signes cliniques de gravité Ces signes sont impératifs à dépister devant tout purpura thrombopénique car ils peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou fonctionnel et conditionnent donc le degré d'urgence ainsique le type de prise en charge. Ces signes de gravité sont habituellement observés, sauf présence de facteurs aggravants, pour des taux de plaquettes inférieurs à 20 G/l : * purpura ecchymotique extensif confluent voire disséminé, en particulier dans un contexte de fièvre ; * hématomes spontanés et confluents, notamment des membres supérieurs et/ou du tronc ; * bulles hémorragiques intrabuccales ; * gingivorragies importantes ; * épistaxis bilatérale importante ; * céphalées isolées et/ou déficit neurologique focal faisant craindre une hémorragie cérébroméningée ; * hémorragie digestive (rectorragies et/ou méléna) ; * hématurie macroscopique ; * méno-métrorragies ; * tout saignement avec déglobulisation.

Question 475

Les micro-angiopathies thrombotiques (MAT) Les MAT correspondent à des manifestations biologiques et cliniques bien précises. Anomalies biologiques * Thrombopénie (par hyperconsommation) * Et anémie hémolytique (haptoglobine effondrée, LDH élevées), de type mécanique (présence de schizocytes sur le frottis sanguin) Les deux principales formes de MAT * Purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) (ou syndrome de Moschowitz) : il associe une fièvre, des troubles de la conscience et des douleurs abdominales. L'atteinte cérébrale est prédominante tandis que l'atteinte rénale est modérée. Le diagnostic repose sur le dosage de l'enzyme ADAMTS13. Les déficits en ADAMTS13 peuvent être constitutionnels (rares) ou acquis, plus fréquemment (auto-anticorps anti-ADAMTS13) * Syndrome hémolytique et urémique (SHU) : il est observé préférentiellement chez l'enfant où l'atteinte rénale aiguë est au premier plan, accompagné d'une diarrhée. Le SHU typique est généralement d'origine infectieuse (Escherichia coli O157:H7, Shigella spp., Salmonella spp., etc.) Autres étiologies de MAT * Médicamenteuses * Néoplasiques * Maladies auto-immunes * Éclampsie ; on peut également en rapprocher le HELLP syndrome lors de la grossesse

Question 476

2. Facteurs cliniques aggravants Leur présence va conférer un risque augmenté de syndrome hémorragique : * âge > 65 ans ; * troubles de l'hémostase primaire ou de la coagulation constitutionnels – Willebrand, thrombopathies ou hémophilies – ou acquis – coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), traitement(s) antiagrégant(s) et/ou anticoagulant(s). Dans ces cas, le risque hémorragique est présent dès que la numération plaquettaire est < 50 G/l ; * lésions susceptibles de saigner (anévrismes, ulcères digestifs, chirurgie récente, etc.) ; * nécessité immédiate d'un geste chirurgical ou d'explorations invasives. Pour certaines étiologies de thrombopénies, telles que le purpura thrombopénique immunologique (PTI), des scores cliniques adaptés à l'adulte ou à l'enfant permettent d'évaluer le risque hémorragique et de guider la prise en charge immédiate (les scores hémorragiques sont disponibles sur le site de l'HAS – voir « Pour en savoir plus » en fin de chapitre).

Question 477

IV. Principaux mécanismes et étiologies des thrombopénies Classiquement, on distingue les thrombopénies d'origine centrale (insuffisance de production médullaire) des thrombopénies périphériques (hyperdestruction, hyperconsommation, séquestration splénique), bien qu'une thrombopénie d'origine mixte puisse bien sûr exister. Les principales étiologies de thrombopénie en fonction du mécanisme physiopathologique sont résumées dans le tableau 15.2. Il existe des situations particulières. * Thrombopénie et grossesse. Différentes causes de thrombopénies peuvent être observées : – thrombopénie gestationnelle (de dilution) : elle constitue la plus fréquente des étiologies des thrombopénies liées à la grossesse (5 à 7 %). La thrombopénie est le plus souvent modérée (toujours > 70 G/l, le plus souvent > 120 G/l), apparaissant au 2 e trimestre, maximale au 3 e , et disparaissant en post-partum. Si la thrombopénie est < 70 G/l, il faut évoquer une autre étiologie (voir ci-dessous) ; – prééclampsie, HELLP syndrome : la thrombopénie apparaît au cours du 2 e ou du 3 e trimestre. Elle s'accompagne d'une hypertension artérielle et d'une protéinurie. Une augmentation associée des transaminases ainsi que des LDH est en faveur du diagnostic de HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzyme, Low platelets) syndrome. Celui-ci s'accompagne d'une anémie hémolytique mécanique (avec schizocytes) et se rapproche donc d'une MAT ;

Answer 477

– PTI : les éléments en faveur d'un PTI sont le caractère précoce de la thrombopénie qui peut alors apparaître dès le 1 er trimestre, et sa profondeur (parfois < 50 G/l). Dans les autres cas et en l'absence de syndrome hémorragique, la principale difficulté est de le différencier de la thrombopénie gestationnelle.

Question 478

Principales étiologies des thrombopénies classées en fonction de leur mécanisme. Thrombopénies centrales Mécanismes Étiologies Insuffisance médullaire Envahissement médullaire Aplasie médullaire Hémopathies malignes (leucémies aiguës, syndromes myélodysplasiques, plus rarement lymphomes, myélofibrose primitive) Envahissement métastatique néoplasique Carences en folates en en vitamine B12 Thrombopénie médicamenteuse ou toxique (notamment intoxication alcoolique aiguë) Rarement, thrombopénies constitutionnelles Syndrome d'activation macrophagique, sepsis sévère (mécanisme mixte) Thrombopénies périphériques Hyperdestruction PTI (voir encadré 15.2) Maladies auto-immunes (LES, SAPL, syndrome d'Evans, thyroïdites auto-immunes) Hémopathies (surtout lymphoïdes) Infectieuses (VIH, VHC > VHB, autres viroses, paludisme) Médicamenteuses (notamment héparine (voir Item 330), antibiotiques, anti-arythmiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, anti-épileptiques et inhibiteurs de la pompe à protons) Allo-immunisations (transfusionnelles, foetomaternelles) Consommation MAT (voir encadré 15.1) CIVD (voir Item 216) Séquestration splénique Splénomégalie avec hypersplénisme (hypertension portale, infections chroniques, maladies de surcharge comme la maladie de Gaucher). Il s'agit d'une cause à évoquer devant une thrombopénie modérée et fluctuante, dans un contexte de splénomégalie, fréquemment rencontrée dans les cirrhoses avec hypertension portale (alcoolique par exemple)

Question 479

Encadré 15.2 Focus sur le purpura thrombopénique immunologique (PTI) Épidémiologie et terminologie * Le PTI est une maladie auto-immune définie par une thrombopénie isolée < 100 G/l. * Le PTI est une maladie rare qui peut survenir à tout âge, avec une incidence globale de 3,3/10 5 chez l'adulte et 5–10/10 5 chez l'enfant. La prédominance féminine (≈ 2:1), observée chez les adultes jeunes, disparaît après l'âge de 60 ans. * Le PTI peut être totalement asymptomatique ou se manifester par un syndrome hémorragique cutanéomuqueux modéré avec le plus souvent un purpura. Le risque d'hémorragie sévère, notamment intracérébrale, est plus important chez l'adulte, notamment après 60 ans, mais reste inférieur à 2 %. * On distingue le PTI « primaire », le plus fréquent, de cause inconnue, et le PTI « secondaire » (15 à 20 % des cas) où il est associé à une affection/ cause sous-jacente clairement identifiée. * On identifie trois périodes dans l'histoire naturelle du PTI : – le PTI nouvellement diagnostiqué (< 3 mois) ; – le PTI persistant (3–12 mois) où une rémission spontanée peut survenir, mais sans possibilité de se prononcer sur l'évolution à long terme de la maladie ; – le PTI chronique (> 12 mois) où la probabilité de rémission ou de guérison spontanée est alors très faible (< 5 %). * Un PTI sévère est défini par des complications hémorragiques nécessitant l'instauration d'un traitement, ou d'un traitement supplémentaire ou à plus forte dose. * Un PTI réfractaire est défini par un PTI sévère et l'absence de réponse ou une rechute après splénectomie.

Question 480

Le PTI reste un diagnostic d'élimination, qui est évoqué devant un patient présentant une thrombopénie isolée, sans anomalies de l'hémostase, et avec un examen clinique normal en dehors de la présence d'éventuels signes hémorragiques. En effet, il est nécessaire d'éliminer auparavant les étiologies de thrombopénie suivantes : * amas plaquettaires (ou plus rarement satellitisme) à l'EDTA ; * hyperconsommation périphérique (microangiopathie thrombotique, CIVD) ; * hypersplénisme (la thrombopénie est alors modérée et rarement < 50 G/l) ; * insuffisance médullaire (par exemple syndrome myélodysplasique, aplasie médullaire, leucémie) ; * thrombopénies familiales constitutionnelles : chez l'enfant surtout, mais elles peuvent aussi être diagnostiquées à l'âge adulte, en particulier lorsque la thrombopénie est modérée et peu ou pas symptomatique. Les éléments en faveur sont : thrombopénie avant l'âge de 12 à 18 mois de vie ; thrombopénie modérée ou de découverte fortuite, contexte syndromique ; syndrome hémorragique marqué par rapport à la profondeur de la thrombopénie (thrombopathie associée) ; antécédents familiaux (thrombopénie, hémorragies, hémopathies myéloïdes) ; réponse médiocre ou nulle aux corticoïdes et/ou aux immunoglobulines intraveineuses. * Si un PTI est suspecté, il convient de rechercher des arguments en faveur d'un PTI secondaire à une autre pathologie (voir tableau 15.2). Le tableau ci-dessous résumé les examens à réaliser devant une suspicion de PTI.

Question 481

Systématiques Selon le contexte Inutiles NFS sur tube citraté TP, TCA, fibrinogène Frottis sanguin lu par un hématologiste biologiste EPP ou dosage pondéral des Ig Sérologie VIH Sérologies hépatites B et C ASAT, ALAT, PAL, GGT, bilirubine T et C Créatinine, recherche d'hématurie AAN Groupe sanguin, agglutinines irrégulières dans les formes sévères Myélogramme ± caryotype et FISH Anticoagulant circulant lupique, anticardiolipides, anti-β2GPI TSH, anti-peroxydase, anti-thyroglobuline, antirécepteurs de la TSH Test respiratoire à l'uréase ou recherche d'antigène d'Helicobacter pylori dans les selles (adulte uniquement) Échographie abdominale Immunophénotypage des lymphocytes circulants Immunofixation des protéines plasmatiques Durée de vie isotopique et siège de destruction des plaquettes Anticorps antiplaquettes par MAIPA Sérologies virales autres (enfant surtout) AAN : anticorps antinucléaires ; EPP : électrophorèse des protéines plasmatiques ; FISH : fluorescent in situ hybridization ; Ig : immunoglobulines ; MAIPA : monoclonal antibody-specific immobilization of platelet antigens assay ; NFS : numération formule sanguine ; TCA : temps de céphaline activée ; TP : temps de prothrombine ; TPO : thrombopoïétine ; TSH : thyreostimulating hormone ; VIH : virus de l'immunodéficience humaine. Temps de saignement CH50, C3, C4 TPO Plaquettes réticulées

Question 482

* Thrombopénie et nouveau-né. De gravité et d'intensité variables, ces atteintes sont observées dans de nombreuses circonstances : – les thrombopénies allo-immunes : la thrombopénie est alors profonde (< 20 G/l) avec syndrome hémorragique. La mère développe des anticorps antiplaquettes (le plus souvent des anti-HPA1a, dirigés contre l'antigène paternel HPA1a) qui traversent la barrière placentaire et provoquent une thrombopénie foetale et néonatale parfois profonde. La recherche d'anticorps antiplaquettes chez la mère permet le diagnostic. Cette thrombopénie peut survenir dès la première grossesse ; – les infections : elles peuvent être congénitales (cytomégalovirus [CMV], toxoplasmose, VIH), périnatales (Escherichia coli, streptocoques du groupe B, Haemophilus) ou encore néonatales tardives (sepsis tardif, entérocolite nécrosante, staphylocoques coagulase négative, bacilles à Gram négatif). Elles s'accompagnent fréquemment d'une thrombopénie, parfois très sévère. Le diagnostic repose sur la mise en évidence des germes impliqués ; – de nombreuses autres situations cliniques peuvent se compliquer de thrombopénie chez le nouveau-né : asphyxie, hypothermie, insuffisance placentaire, pathologies autoimmunes (lupus érythémateux systémique [LES], PTI) et/ou prise de médicaments ou de toxiques par la mère.

Question 483

* Thrombopénie et transfusion – La thrombopénie de dilution ne s'observe que lors de transfusions massives (> 10 concentrés érythrocytaires). – L'accident transfusionnel grave peut s'accompagner d'un état de choc avec collapsus et se complique parfois de CIVD (voir Item 216, chapitre 19). – Le purpura transfusionnel est un accident grave et retardé de la transfusion. Aujourd'hui peu fréquent, il survient 5 à 7 jours après la transfusion d'un produit sanguin contenant des plaquettes. La thrombopénie est profonde et dure 7 à 10 jours, liée à la présence d'anticorps antiplaquettes (le plus souvent anti-HPA1a). Ces anticorps doivent être recherchés pour confirmer le diagnostic.

Question 484

Ne pas oublier les thrombopénies constitutionnelles ! B Même s'il s'agit de pathologies rares, souvent mises en évidence chez les enfants, leur caractère parfois asymptomatique peut les faire évoquer chez l'adulte, notamment lors d'un bilan systématique. Un certain nombre d'arguments clinicobiologiques doivent faire envisager ce diagnostic car quelques formes peuvent être associées à un risque accru d'hémopathie (myéloïde notamment). Parmi les thrombopénies constitutionnelles, on retrouve : les maladies liées à des mutations du gène MYH9 (par exemple maladie de May-Hegglin), le syndrome de Wiskott-Aldrich et les amégacaryocytoses congénitales. Quand y penser ? * Antécédents familiaux de thrombopénie et/ou de syndrome hémorragique et/ou d'hémopathie myéloïde * Chronicité : numération plaquettaire < 150 G/l et/ou syndrome hémorragique depuis l'enfance * Syndrome hémorragique plus sévère que ne le laisserait prévoir la numération plaquettaire (thrombopathie associée) * Association avec des signes extra-hématologiques (syndrome malformatif, déficit immunitaire, surdité, cataracte, etc.) * Absence d'autres étiologies * Absence de réponse aux traitements d'une thrombopénie étiquetée PTI

Question 485

V. Démarche diagnostique étiologique A. Interrogatoire minutieux * A Rechercher des antécédents et/ou des symptômes en faveur de pathologies pouvant s'accompagner d'une thrombopénie : hémopathies, thrombopénie familiale (y compris chez l'adulte), notion de déficit immunitaire primitif personnel ou familial, d'hypersplénisme, de grossesse en cours, de voyage à l'étranger (paludisme, dengue), de facteurs de risque d'exposition au VIH, aux virus de l'hépatite B ou C (VHB, VHC), antécédent récent d'infection bactérienne ou virale, symptômes évocateurs de maladies auto-immunes systémiques (LES, etc.) * Essayer de dater l'ancienneté de la thrombopénie par la récupération de numérations antérieures. D'anciennes numérations plaquettaires normales éliminent une thrombopénie constitutionnelle. * Enquête médicamenteuse : penser à la TIH de type 2 en cas d'introduction d'héparine dans les 4 à 21 jours précédant l'apparition de la thrombopénie. De manière générale, tout médicament introduit dans les semaines précédant l'apparition de la thrombopénie est potentiellement suspect. On citera principalement les antibiotiques, les anti-arythmiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les anti-épileptiques, les anticancéreux et les inhibiteurs de la pompe à protons. L'imputabilité médicamenteuse reste donc avant tout fondée sur la chronologie d'apparition et l'enquête de pharmacovigilance.

Question 486

B. Examen clinique complet Outre l'apport d'éléments d'orientation étiologique, l'examen clinique est indispensable pour apprécier la gravité de la thrombopénie via l'établissement d'un score hémorragique (voir « Pour en savoir plus » en fin de chapitre). On recherche notamment la présence : * d'adénopathies et/ou d'une hépatomégalie, pouvant orienter vers des étiologies infectieuses chroniques, mais aussi lymphoprolifératives ou auto-immunes systémiques ; * d'une splénomégalie, qui n'est pas observée dans le PTI (à la différence des anémies hémolytiques chroniques) et oriente donc vers une hypertension portale, une hémopathie, une infection chronique, une maladie de surcharge (Gaucher) ou des causes auto-immunes systémiques ; * de malformations (surtout chez l'enfant), orientant vers une thrombopénie constitutionnelle (exceptionnelle). À noter que l'examen du fond d'oeil est inutile dans le PTI en raison d'une mauvaise valeur prédictive négative et du fait que les hémorragies cérébrales sont le plus souvent précédées d'un syndrome hémorragique cutanéomuqueux important, légitimant la réalisation d'un scanner cérébral d'emblée.

Question 487

C. Hémogramme avec réticulocytes et frottis sanguin Ces examens sont indispensables à la démarche étiologique. * En effet, dans le PTI, la thrombopénie est isolée (sauf anémie potentielle si saignement). À l'inverse, une atteinte des autres lignées est fréquemment observée dans les hémopathies malignes, les carences vitaminiques et/ou les syndromes myélodysplasiques (avec macrocytose fréquente dans ces deux derniers cas). * La coexistence d'une anémie avec hyperréticulocytose oriente vers une hémolyse associée, qui doit faire évoquer une MAT s'il existe des schizocytes sur le frottis sanguin ou un syndrome d'Evans (association PTI et anémie hémolytique auto-immune).* Le frottis sanguin doit être lu par un biologiste. Il permet d'écarter une « fausse » thrombopénie à l'EDTA et de vérifier l'absence de cellules anomales sur les trois lignées : – plaquettes : micro- ou macroplaquettose franche (thrombopénies constitutionnelles) ; – érythrocytes : schizocytes (MAT), dacryocytes (myélofibrose primitive) ; – leucocytes : blastes circulants (leucémies aiguës), lymphocytes anormaux (syndrome mononucléosique, lymphomes), aspect dégranulé des polynucléaires neutrophiles (syndromes myélodysplasiques), ou autres (pseudocorps de Döhle dans les thrombopénies constitutionnelles).D. Tests d'hémostase – TP, TCA et fibrinogène Ces tests sont aussi indispensables en première intention, visant notamment à éliminer une CIVD ou un autre trouble de l'hémostase. Les autres analyses (agrégation plaquettaire, dosage de facteur Willebrand, recherche d'anticoagulant circulant lupique) ne se justifient que sur point d'appel clinique.

Question 488

À ce stade, cette démarche diagnostique permettra ainsi de répondre aux questions suivantes : * Thrombopénie isolée ? Anomalies des autres lignées ? * Anomalies du frottis sanguin ? * Anomalies de la coagulation ? CIVD ? * Organomégalie, splénomégalie, adénopathie ? * Autre(s) anomalie(s) de l'examen clinique (hors syndrome hémorragique) ? * Syndrome malformatif, antécédents familiaux/personnels de thrombopénie ? En l'absence de tous ces éléments, le diagnostic de PTI primaire est alors très probable (voir encadré 15.2). Dans ce cas, le myélogramme n'est pas indiqué, sauf dans les cas détaillés ci-dessous. Les examens utiles au diagnostic de PTI diffèrent peu entre l'enfant et l'adulte, les principales différences résidant dans la prise en charge thérapeutique et le suivi qui ne seront pas abordés ici.

Question 489

E. Myélogramme B Chez l'enfant, cet examen sert à exclure une aplasie médullaire ou une leucémie aiguë, bien que dans ces cas la thrombopénie soit rarement isolée. Chez l'adulte, le myélogramme est utile afin de ne pas méconnaître une hémopathie sousjacente (myéloïde notamment). Ainsi, cet examen n'est pas systématique, mais il est indispensable lorsqu'un ou plusieurs des critères indiqués au tableau 15.3 est(sont) présent(s), définis par la Haute autorité de santé (HAS) en 2017 dans le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) du purpura thrombopénique immunologique de l'enfant et de l'adulte.

Question 490

Autres examens D'autres examens visent à préciser l'étiologie de la thrombopénie et, en cas de PTI suspecté, son caractère primitif ou secondaire. Comme pour le myélogramme, la HAS a proposé en 2017, dans le PDNS du PTI de l'enfant et de l'adulte, des examens biologiques considérés comme systématiques pour le diagnostic de PTI. Les autres sont considérés comme utiles, non systématiques, et doivent être guidés par la clinique (tableau 15.4).

Question 491

B Principales indications du myélogramme. Enfant Organomégalie, douleurs osseuses, altération de l'état général Anomalie(s) quantitative(s) d'autre(s) lignée(s) sanguine(s), anomalie(s) sur le frottis sanguine(s) évoquant une atteinte centrale (y compris une macrocytose isolée) Signes cliniques évoquant une maladie de Fanconi (petite taille, anomalie des pouces, dysmorphie) Purpura thrombopénique immunologique réfractaire aux thérapeutiques usuelles (corticoïdes, immunoglobulines intraveineuses) Adulte Âge > 60 ans (notamment pour la recherche d'une syndrome myélodysplasique) Anomalie(s) d'autre(s) lignée(s) sanguine(s) et/ou anomalie au frottis sanguin, même si anomalie(s) mineure(s) (macrocytose, monocytose, autre cytopénie, etc.) Organomégalie (adénopathie, hépatomégalie, splénomégalie) Purpura thrombopénique immunologique réfractaire aux thérapeutiques usuelles (corticoïdes, immunoglobulines intraveineuses)

Question 492

Tableau 15.4. Examens proposés (hors hémogramme, frottis et tests d'hémostase) pour le diagnostic étiologique d'une thrombopénie (systématiques et selon le contexte clinique). Étiologies Maladies à rechercher Examens correspondants Maladie hépatique Hypertension portale et hypersplénisme Maladies de surcharge Infections virales VIH, VHB, VHC EBV, CMV, parvovirus B19 uniquement si contexte évocateur et/ou syndrome mononucléosique sur le frottis sanguin Infections bactériennes Helicobacter pylori chez l'adulte** Breath-test à l'uréase ou recherche de l'antigène bactérien dans les selles Déficits immunitaires DICV (hypogammaglobulinémie) ALPS (hypergammaglobulinémie et splénomégalie) Thrombopénies constitutionnelles ou génétiques (enfant surtout) Maladie(s) auto-immune(s) Maladie de Willebrand de type IIb, syndrome MYH9, maladie de Fanconi, syndrome de Wiscott-Aldrich, thrombopénie liée à l'X, etc. LES SAPL si antécédent de thrombose et/ou de fausses couches Syndrome d'Evans (PTI et AHAI) Thyroïdite auto-immune Item 214 – Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant 15 Bilan hépatique (ASAT, ALAT, PAL, GGT, bilirubine T et C, TP)* Échographie-Doppler abdominale Études enzymatiques ciblées Sérologies VIH, VHB et VHC* Sérologies selon contexte EPP* Dosage pondéral des Ig* Immunophénotypage des lymphocytes circulants si dosage pondéral des Ig anormal Examens ciblés après avis spécialisé (centres de référence) AAN* Anti-ENA, anti-ADN, CH50, C3, C4 Bandelette urinaire (hématurie, protéinurie) Anticoagulant circulant lupique, anti-cardiolipides, anti-β2GPI TDA, paramètres d'hémolyse (réticulocytes, LDH, bilirubine, haptoglobine) TSH, anti-peroxydase, anti-thyroglobuline, antirécepteurs de la TSH

Question 493

D'autres examens sont à discuter dans des cas particuliers : * recherche d'anticorps antiplaquettes : cet examen est utile dans les suspicions d'allo-immunisation (foetomaternelle et post-transfusionnelle) et dans de très rares cas de difficultés diagnostiques à la recherche d'arguments en faveur d'un PTI. Les techniques d'immunocapture, dont le MAIPA (monoclonal antibody-specific immobilization of platelet antigens assay) sont assez spécifiques, mais de sensibilité médiocre dans le PTI, et non disponibles dans tous les centres ; * biopsie ostéomédullaire : ce geste ne s'envisage qu'en cas de suspicion d'aplasie médullaire ou de myélofibrose et de myélogramme non contributif. Une numération plaquettaire > 50 G/l est nécessaire avant cet examen, ou il doit être réalisé sous transfusion plaquettaire en cas de thrombopénie < 50 G/l ; * étude de la durée de vie isotopique des plaquettes marquées à l'indium 111 : cet examen, non disponible dans tous les centres, est proposé par certains dans le PTI de l'enfant ou de l'adulte en cas de doute diagnostique (par exemple non-réponse au traitement) ou en présplénectomie (efficacité attendue supérieure en cas de séquestration plaquettaire splénique pure). La figure 15.4 fournit un algorithme décisionnel devant une thrombopénie.

Question 494

* Une thrombopénie est définie par une numération plaquettaire < 150 G/l. * Hors contexte hémorragique, il convient d'éliminer rapidement le seul diagnostic différentiel : la «fausse» thrombopénie par agglutination des plaquettes en présence d'EDTA dans le tube de prélèvement. * Une thrombopénie «vraie» peut être de découverte fortuite ou se révéler par un syndrome hémorragique d'intensité variable. Ce dernier est classiquement absent si la numération plaquettaire est > 50 G/l. * Le risque hémorragique, notamment des muqueuses et/ou viscéral, est plus important lorsque la numération plaquettaire est < 20 G/l, et peut engager le pronostic vital. * L'hémogramme avec frottis sanguin et les tests simples d'hémostase (TP, TCA et fibrinogène) sont les examens initiaux clés dans la démarche étiologique. * Le myélogramme n'est pas indispensable s'il existe un contexte évident et une thrombopénie isolée. * Un interrogatoire exhaustif et un examen clinique complet sont nécessaires et permettent souvent une orientation étiologique. * Le purpura thrombopénique immunologique est un diagnostic d'exclusion, reposant sur un faisceau d'arguments clinicobiologiques.

Question 495

I. Diagnostic positif A Le purpura est un syndrome clinique fait de taches hémorragiques rouge sombre, non effaçables à la vitropression (contrairement aux érythèmes, télangiectasies, angiomes), correspondant à l'extravasation de globules rouges hors des vaisseaux dans le derme. Les éléments purpuriques peuvent être d'âges différents et disparaissent en quelques jours en passant par les teintes de la biligénie locale jusqu'à disparition complète ou dyschromie séquellaire. On décrit plusieurs variétés sémiologiques de purpuras : * pétéchial : macules purpuriques ponctiformes, de la taille d'une tête d'épingle (voir Item 214, chapitre 15) ; * ecchymotique : placards aux contours mal limités ; * vibices : traînées linéaires le long des plis de flexion ; * nécrotique : pétéchies ou ecchymoses qui sont surélevées par une zone de nécrose. Les diagnostics différentiels les plus fréquents sont les érythèmes, les angiomes stellaires, les télangiectasies, les taches rubis. Devant un purpura, deux diagnostics d'urgence doivent être évoqués : * le purpura thrombopénique sévère avec un risque d'hémorragies spontanées graves ; * le purpura fulminans, d'origine infectieuse. Il s'agit dans ce contexte d'un purpura vasculaire. Après avoir éliminé ces deux diagnostics, la démarche diagnostique repose sur la distinction entre : * purpuras plaquettaires ; * purpuras vasculaires. Les principales causes de purpura sont présentées dans le tableau 16.1.

Question 496

II. Urgences médicales Une fois le diagnostic de purpura établi, il faut rechercher des signes de gravité, qui orienteraient vers une urgence hémorragique ou infectieuse. A. Urgence hémorragique (purpura thrombopénique grave) On retrouve : * la présence d'hémorragies spontanées : bulles hémorragiques intrabuccales, hémorragies muqueuses extériorisées, hémorragies au fond d'oeil (risque d'hémorragie méningée), localisation susceptible d'avoir un retentissement fonctionnel (pharyngé, par exemple) ;* une thrombopénie généralement sévère avec un taux de plaquettes au moins inférieur à 50 G/l, mais généralement inférieur à 20 G/l. À noter que l'existence d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant associé doit être recherchée car celui-ci est susceptible d'aggraver les manifestations hémorragiques (à chiffre de plaquettes égal). Ces situations imposent la réalisation d'un hémogramme à la recherche d'une thrombopénie (et d'autres anomalies qui pourraient expliquer cette thrombopénie), d'un bilan d'hémostase (TP, TCA, fibrinogène, PDF) à la recherche d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et d'un groupage sanguin ABO Rh, et la recherche d'agglutinines irrégulières (RAI) pour pouvoir transfuser en cas de choc hémorragique.

Question 497

16.1. Principales causes de purpura. Purpura d'origine plaquettaire Thrombopénie (plaquettes < 50 G/l mais généralement < 20 G/l) Thrombopathie (acquises ou constitutionnelles) Purpuras vasculaires Cause infectieuse : Item 215 – Purpuras chez l'adulte et l'enfant 16 Connaissances – purpura fulminans : méningocoque, pneumocoque – endocardite (Osler) – rickettsioses – virus (parvovirus, hépatites, EBV) Inflammatoires/immunologiques – vascularites : – médicaments – purpura rhumatoïde (Schönlein-Henoch) par dépôts de complexes immuns à IgA – angéites nécrosantes (PAN, Wegener, Churg et Strauss) et collagénoses (LES, PR, etc.) – dysglobulinémies : cryoglobulinémie, amylose AL Fragilité vasculaire : – maladies constitutionnelles (Ehlers-Danlos) – liée à l'âge (purpura de Bateman), corticoïdes – déficit en vitamine C (scorbut)

Question 498

B. Urgence infectieuse Il existe une fièvre, qui peut être accompagnée d'un état de choc ou d'un syndrome méningé. Cette situation doit faire évoquer un purpura fulminans. Le purpura est alors volontiers rapidement extensif, ecchymotique et/ou nécrotique, avec un aspect en carte de géographie. Les germes en cause sont : le méningocoque (Neisseria meningitidis), principalement chez les nourrissons, les enfants et les adultes jeunes, dans un contexte épidémique, et le pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) chez les patients plus âgés et les sujets atteints de déficit immunitaire ou splénectomisés. Le purpura fulminans est volontiers associé à un tableau de choc septique avec des signes méningés. La CIVD est fréquente, de même que la thrombopénie, dont l'existence n'élimine donc pas le diagnostic de purpura fulminans. Il s'agit d'une urgence absolue dont la conduite à tenir spécifique est détaillée dans les textes relatifs aux items d'infectiologie. Doivent être réalisés en urgence un hémogramme, un bilan de coagulation avec recherche de CIVD (TP, TCA, fibrinogène, PDF), des hémocultures (deux séries sur le même prélèvement veineux) et une ponction lombaire avec étude cytologique et bactériologique du liquide céphalorachidien (LCR). Une antibiothérapie spécifique (ceftriaxone à forte dose) doit être mise en route immédiatement si la probabilité de purpura fulminans est suffisamment forte.Une fois les signes de gravité écartés, la démarche diagnostique vise à distinguer les purpuras plaquettaires des purpuras vasculaires. La démarche diagnostique repose sur un examen clinique (interrogatoire et examen somatique) et un hémogramme. Le tableau 16.2 rappelle la conduite à tenir et les examens à réaliser en urgence devant un purpura. Tout purpura nécessite la recherche d'une fièvre et d'une thrombopénie afin de guider l'urgence de la prise en charge et la conduite à tenir diagnostique et thérapeutique.

Question 499

Tableau 16.2. Conduite à tenir et examens à réaliser en urgence devant un purpura. Devant tout purpura : purpura thrombopénique ou vasculaire ?* NFS et plaquettes Tests de coagulation : recherche de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ; TQ, TCA, fibrinogène, PDF) Si thrombopénie sévère, recherche de signes de gravité : bulles hémorragiques buccales ? Troubles neurologiques (saignement du SNC) ? Si purpura dans un contexte fébrile (a fortiori si nécrotique) : purpura fulminans ? Appréciation de l'état hémodynamique (choc ?) Syndrome méningé ? Troubles de la vigilance ? Confusion ? Hémocultures en urgence (deux séries sur le même prélèvement) Étude du LCR (cytologie et bactériologie) Traitement antibiotique immédiat (ceftriaxone) en cas de forte probabilité de purpura fulminans Avis des réanimateurs N.B. : ne pas se contenter de la seule numération plaquettaire pour éliminer l'hypothèse d'un purpura fulminans car une thrombopénie et une CIVD sont possibles en contexte septique.

Question 500

III. Purpuras plaquettaires A. Purpuras thrombopéniques Un purpura thrombopénique associe, en règle générale, pétéchies et ecchymoses et n'est pas infiltré à la palpation. Il n'est pas nécrotique. Il s'associe fréquemment à des saignements muqueux (épistaxis, gingivorragies notamment). Les causes sont traitées dans l'Item 214, chapitre 15. On distingue les thrombopénies centrales (hémopathie, aplasie) correspondant à un défaut de production de plaquettes et les thrombopénies périphériques (PTI, CIVD, microangiopathies), avec une augmentation de la destruction plaquettaire. B. Purpuras thrombopathiques Le taux de plaquettes est habituellement normal (et même parfois élevé), mais il existe une altération des fonctions plaquettaires responsable des manifestations cliniques. Un purpura thrombopathique est pratiquement toujours ecchymotique et presque jamais pétéchial. Les thrombopathies peuvent être acquises (médicamenteuses, hémopathies, notamment néoplasies myéloprolifératives) ou constitutionnelles (syndrome de Bernard-Soulier, thrombasthénie de Glanzmann) (voir Item 216, chapitre 19).

Question 501

IV. Purpuras vasculaires Le purpura vasculaire est pétéchial, souvent infiltré à la palpation, parfois nécrotique ou ecchymotique (fig. 16.1). Il est évocateur par sa topographie : il se localise aux membres inférieurs et à l'abdomen dans les zones déclives, et est aggravé par l'orthostatisme. Il évolue par poussées. Il n'y a pas d'hémorragies muqueuses associées. Les purpuras vasculaires sont liés à une fragilisation de la paroi vasculaire. On distingue trois grandes causes de purpuras vasculaires : infectieuses, inflammatoires et par fragilité vasculaire.

Question 502

A. Causes infectieuses Une étiologie infectieuse doit être évoquée de principe devant tout purpura fébrile, surtout si celui-ci s'accompagne de signes de choc ou de CIVD. 1. Causes bactériennes Purpura fulminans Déjà évoqué précédemment, il s'agit d'une réelle urgence diagnostique et thérapeutique, avec un pronostic vital engagé en l'absence de mise en oeuvre rapide d'une antibiothérapie adaptée par céphalosporine de troisième génération (ceftriaxone). Endocardite d'Osler Cette affection doit être évoquée de principe devant un purpura fébrile, notamment de localisation conjonctivale et sus-claviculaire. S'y associent éventuellement des nodules d'Osler à la face palmaire des doigts et des flammèches sous-unguéales. La présence d'un souffle cardiaque et de fièvre amène à réaliser rapidement des hémocultures et une échographie cardiaque. Rickettsioses (fièvre boutonneuse méditerranéenne) Les rickettsioses sont à l'origine de purpura fébrile, le plus souvent au retour d'une zone d'endémie.

Question 503

2. Causes virales De nombreuses infections virales peuvent donner des lésions pouvant prendre un aspect purpurique (exanthème purpurique), le plus souvent par l'association d'une thrombopénie avec une fragilisation vasculaire (parvovirus, hépatite, VIH, virus d'Epstein-Barr). Chez l'enfant, une éruption purpurique en gants et en chaussettes, souvent associée à un oedème des pieds et des mains, est évocatrice d'infection à parvovirus B19.

Question 504

B. Causes inflammatoires et immunologiques Ces causes correspondent aux vascularites. Toutes les vascularites des vaisseaux de petit et de moyen calibres peuvent être à l'origine d'un purpura vasculaire. Ces purpuras associent volontiers d'autres lésions cutanées (urticaires, livedo, nodules dermiques) et extracutanées (arthralgies, neuropathie périphérique, atteinte rénale, etc.), et peuvent être observés dans : * les angéites médicamenteuses (pénicillines, cyclines, sulfamides, AINS, thiazidiques, etc.) ; * le purpura rhumatoïde de Schönlein-Henoch par dépôts de complexes immuns à IgA. Il s'agit de la vascularite la plus fréquente de l'enfant parfois responsable de complications digestives et rénales (voir items de pédiatrie) ; * les purpuras dysglobulinémiques regroupant les entités suivantes : – amylose AL avec un purpura évocateur par son siège cervicopalpébral ; – purpura hyperglobulinémique polyclonal (lupus, polyarthrite, etc.) ; – purpura cryoglobulinémique ; – purpura associé à une gammapathie monoclonale. Une maladie de Willebrand acquise doit dès lors être recherchée. * les angéites nécrosantes et collagénoses : – vascularites systémiques de l'adulte (périartérite noueuse, granulomatose avec polyangéite de Wegener, granulomatose éosinophilique avec polyangéite de Churg et Strauss) ; – connectivites auto-immunes (lupus, polyarthrite, syndrome de Gougerot-Sjögren, syndrome de Sharp).

Question 505

C. Purpuras par fragilité vasculaire Le plus souvent, il s'agit de pathologies acquises, mais il existe de rares anomalies constitutionnelles vasculaires. 1. Anomalies acquises Il s'agit : * du purpura par atrophie des tissus de soutien des vaisseaux cutanés (collagène), caractéristique par sa localisation à la face dorsale de la main et de l'avant-bras. Il peut être lié à l'âge (purpura sénile de Bateman) ou à une corticothérapie au long cours (rechercher un syndrome cushingoïde) ; * du déficit en vitamine C (scorbut) avec un purpura périfolliculaire, parfois associé à d'autres signes hémorragiques et à un déchaussement des dents.2. Anomalies constitutionnelles On y retrouve des anomalies héréditaires rares du collagène comme la maladie d'Ehlers-Danlos, ou des fragilités capillaires constitutionnelles plus minimes, surtout symptomatiques chez la femme jeune, qui se traduisent exclusivement par des ecchymoses pour des chocs légers, sans aucun critère de gravité.

Question 506

* On distingue les purpuras d'origine plaquettaire (thrombopénie mais parfois thrombopathie) des purpuras vasculaires d'étiologies multiples. * L'association purpura et fièvre constitue une urgence diagnostique devant faire évoquer l'hypothèse d'un purpura fulminans lié à une infection à méningocoque ou à pneumocoque. * Un purpura thrombopénique est ecchymotique et pétéchial, non infiltré à la palpation. Il faut rechercher des signes de gravité de la thrombopénie : bulles hémorragiques intrabuccales, saignements muqueux sévères et signes d'atteinte du système nerveux central. * Un purpura vasculaire est pétéchial et infiltré. Il peut s'accompagner de manifestations diverses en fonction de son étiologie. * Les purpuras vasculaires sont de nature infectieuse ou liés à des phénomènes inflammatoires et immunologiques (vascularites), ou secondaires à une fragilité vasculaire. * Il ne faut pas se contenter du seul hémogramme, mais s'assurer d'un interrogatoire et d'un examen physique attentifs.

Question 507

Syndrome de lyse tumoral : Syndrome de lyse biologique (≥ 2 manifestations biologiques) ou clinique (biologique + ≥ 1 manifestation clinique) Clinique : Insuffisance rénale : quasi-constante, par précipitation de cristaux phosphocalciques (favorisée par un milieu alcalin) et néphropathie uratique (précipitation rénale de l’acide urique, peu hydrosoluble) Troubles cardiovasculaires : mort subite, troubles du rythme, trouble de conduction Troubles neurologiques (rare, principalement en pédiatrie, liés à l’hypocalcémie) : convulsions Biologique : Hypocalcémie : calcémie totale < 1,75 mmol/L ou baisse > 25% Hyperkaliémie : kaliémie > 6 mmol/L ou augmentation > 25% Hyperuricémie : acide urique > 476 μmol/L ou augmentation > 25% Hyperphosphorémie : phosphatémie > 1,45 mmol/L ou augmentation > 25%

Question 508

I. Apport du dosage des D-dimères pour le diagnostic de la thrombose veineuse profonde et/ou de l'embolie pulmonaire * Les D-dimères sont des produits spécifiques de la dégradation de la fibrine formés sous l'action de la plasmine. Ils sont présents chez le sujet sain jeune à une concentration plas- matique inférieure à 500 ng/ml. Des valeurs plus élevées témoignent d'une activation de la coagulation et d'une fibrinolyse réactionnelle, présente en cas de thrombose veineuse ou artérielle, mais aussi lors de très nombreuses situations médicales, chirurgicales, lors de la grossesse et en post-partum, sans valeur diagnostique dans ces cas (encadré 20.1). Ce ne sont donc pas des marqueurs spécifiques de MTEV.* Le dosage des D-dimères a une excellente valeur prédictive négative chez les patients ambulatoires pour lesquels la probabilité clinique de diagnostic de thrombose veineuse profonde/d'embolie pulmonaire (TVP/EP) n'est pas forte. Dans ces cas, en l'absence de tout traitement anticoagulant, un taux plasmatique inférieur au seuil (habituellement 500 ng/ ml) permet d'exclure le diagnostic de TVP/EP et dispense de réaliser des examens d'ima- gerie. Des seuils adaptés à l'âge ou à certaines situations (grossesse notamment) sont en cours de validation. * Si la probabilité clinique de TVP/EP est élevée ou si le patient présente une situation fré- quemment associée à des taux de D-dimères élevés (voir encadré 20.1), les examens d'ima- gerie doivent être prescrits d'emblée. * Enfin, la mesure du taux de D-dimères après arrêt de l'anticoagulation a été proposée afin d'évaluer le risque de récidive. Toutefois, l'intérêt pratique de cette approche n'a pas été formellement démontré.

Question 509

Circonstances fréquemment associées à un taux de D-dimères élevé en dehors de la maladie thrombo-embolique veineuse * Sujets âgés > 80 ans * Grossesse * Cancer * Syndromes et pathologies inflammatoires * Chirurgie récente * Infections sévères * Artériopathie * Insuffisance coronaire * Hématome étendu * CIVD* * Dans ce cas, avec la numération des plaquettes, la mesure du TP et le dosage du fibrinogène (voir Item 216, chapitre 19).

Question 510

II. Indications et limites du bilan de « thrombophilie » Une MTEV est favorisée par des facteurs de risque acquis ou, plus rarement, constitutionnels. Une « thrombophilie » biologique est un état prothrombotique lié à la présence d'un facteur biologique de risque acquis ou constitutionnel de MTEV, affectant le plus souvent l'équilibre entre facteurs procoagulants et inhibiteurs naturels de la coagulation.

Question 511

A. Facteurs biologiques de risque acquis Ce sont principalement les anticorps dits « antiphospholipides » spécifiques de complexes associant des phospholipides anioniques (exprimés in vivo par les cellules endothéliales et les plaquettes activées) et des protéines qui peuvent être la β2 -glycoprotéine I (β2 GPI) mais aussi la prothrombine, l'annexine V ou la protéine C. Les événements cliniques évocateurs surviennent le plus souvent chez l'adulte avec : * des thromboses artérielles ou veineuses, ces dernières affectant les membres inférieurs, mais aussi d'autres vaisseaux (veines splanchniques, cérébrales, rénales, etc.) ; * des pathologies vasculaires placentaires : fausses couches précoces (≥ 3), mort fœtale tar- dive inexpliquée, etc. D'autres manifestations sont possibles : thrombopénie, livedo réticulaire, valvulopathie car- diaque inexpliquée, etc. Le diagnostic biologique d'anticorps antiphospholipides est affirmé devant : * la présence d'un anticoagulant circulant de type lupique qui devra être recherché à l'aide de tests de laboratoire spécifiques phospholipides-dépendants (TCA sensibilisé et temps devenin de vipère Russell dilué). Tout traitement anticoagulant doit être signalé sur la prescrip- tion, certains d'entre eux interférant avec leur dépistage, avec par exemple des faux positifs sous anti-Xa oral (rivaroxaban notamment) ; * et/ou la présence d'IgG ou d'IgM anticardiolipine et/ou anti-β2 GPI par méthode ELISA. La persistance 12 semaines après leur détection de ces anticorps doit être contrôlée sur un nouveau prélèvement, de très nombreux anticorps antiphospholipides étant transitoires et non thrombogènes. L'association d'anticorps antiphospholipides et d'un événement thrombotique définit le syndrome des antiphospholipides. Les anticorps antiphospholipides peuvent être associés à de multiples circonstances ou patho- logies (encadré 20.2) en dehors des thromboses ; leur présence persistante impose la recherche notamment d'un lupus systémique (voir Item 190).

Question 512

Circonstances et pathologies pour lesquelles la recherche d'anticorps anti- phospholipides est indiquée * Thrombose artérielle inexpliquée * Thrombose veineuse profonde ou embolie pul- monaire récidivantes * Thrombose veineuse de siège atypique : splanch- nique, cérébrale, cave supérieure ou inférieure, rénale, etc. * Lupus systémique * Fausse couches précoces ≤ 12 semaines d'amé- norrhée (au moins trois pertes fœtales) * Mort fœtale in utero tardive inexpliquée (2e et 3e trimestre de grossesse) * Éclampsie ou prééclampsie, retard de croissance intra-utérin inexpliqué * Thrombopénie persistante inexpliquée * Sérologie syphilitique dissociée * Livedo réticulaire ou racemosa * Valvulopathie (végétation, épaississement) inex- pliquée avant 45 ans * Chorée non familiale, hémorragie surrénalienne bilatérale inexpliquée * Micro-angiopathie thrombotique

Question 513

B. Facteurs de risque constitutionnels de thrombose Cinq facteurs héréditaires de risque (FHR) sont clairement associés à la MTEV : les déficits en antithrombine, les déficits en protéine C (PC) et en protéine S (PS), ainsi que les polymor- phismes du gène du facteur V (F5 Leiden) et du gène de la prothrombine (F2 G20210A). Ils entraînent une majoration du risque thrombotique veineux variable selon l'anomalie et le statut génétique. Le déficit en antithrombine est le plus thrombogène (même à l'état hétéro- zygote), mais le plus rare. Les polymorphismes du F5 et du F2 sont très fréquents, mais peu thrombogènes à l'état hétérozygote. Le risque thrombotique augmentant lorsque plusieurs de ces FHR sont associés, lorsqu'un bilan de thrombose est indiqué, tous les FHR doivent être recherchés. C'est l'activité de l'antithrombine, de la PC et de la PS (et non l'antigène) qui doit être mesurée pour chaque inhibiteur en première intention pour dépister l'ensemble des défi- cits, quantitatifs ou qualitatifs.

Question 514

1. Dans quels cas rechercher un facteur héréditaire de risque thrombotique ? Il convient de rechercher un FHR : * après un premier épisode de thrombose veineuse (TV) profonde proximale et/ou d'embolie pulmonaire (EP) idiopathique avant 60 ans, a fortiori s'il existe des antécédents familiaux, pour éventuellement discuter la durée du traitement anticoagulant ; * chez les femmes en âge de procréer, que l'accident thrombo-embolique soit spontané ou provoqué, compte tenu de l'impact potentiel du résultat sur la prise en charge des gros- sesses ultérieures et du risque thrombotique associé à la prise d'œstroprogestatifs ; * au décours d'une TV insolite inexpliquée (cérébrale, splanchnique, du membre supérieur) ; * devant toute récidive avant 60 ans de TV proximale ou d'EP, ou de TV distale idiopathique, sans insuffisance veineuse notamment. Les examens sont inutiles au décours d'une TV profonde après 60 ans, en cas de TV superfi- cielle, de premier épisode de TV distale ou en cas de thromboses artérielles, sauf cas particulier.

Question 515

2. Quand prescrire les examens biologiques de thrombophilie ? * La PC et la PS peuvent être dosées lors d'une héparinothérapie. Lors d'un traitement par AVK, leur activité est diminuée puisqu'elles sont vitamine K-dépendantes, et leur norma- lisation nécessite au moins 3 semaines d'arrêt des AVK. Par ailleurs, lors d'un traitement par un anticoagulant oral direct (dabigatran, rivaroxaban, apixaban), il est préférable de prélever le patient en résiduel, et donc juste avant une prise, afin de limiter les risques de résultats erronés. La PS doit être dosée en dehors d'une grossesse, après au moins deux cycles suivant l'arrêt d'un traitement œstroprogestatif, à distance de tout épisode inflam- matoire (un déficit acquis est fréquent dans ces situations). * Les analyses de biologie moléculaire (F5 Leiden et F2G20210A) sont réalisables sans restric- tion. Elles nécessitent toujours un consentement éclairé signé du patient. Il importe de savoir aussi que : * l'activité de l'antithrombine peut être diminuée sous héparine (déficit acquis) ; * un déficit en inhibiteur ne peut être affirmé qu'après avoir contrôlé sa persistance avec un autre dosage à distance du premier, en dehors de tout épisode aigu thrombotique ; * en plus de la recherche de ces FHR, un hémogramme, une recherche de la mutation JAK2 (V617F) en cas de thrombose splanchnique inexpliquée (afin d'écarter un syndrome myéloprolifératif) et une recherche d'anticorps antiphospholipides sont indispensables.

Question 516

* Le dosage des D-dimères a une excellente valeur prédictive négative chez les patients ambulatoires pour lesquels la probabilité clinique de diagnostic de thrombose veineuse profonde/d'embolie pulmonaire (TVP/EP) n'est pas forte. * Les anticorps dits « antiphospholipides » sont les facteurs biologiques de risque (FBR) acquis à recher- cher en priorité lors d'un bilan de « thrombophilie ». * Cinq FBR héréditaires sont à rechercher après un premier épisode de thrombose veineuse (TV) pro- fonde proximale et/ou d'embolie pulmonaire spontanée ou idiopathique avant 60 ans, a fortiori s'il existe des antécédents familiaux, si les évènements sont récidivants, chez les femmes en âge de procréer, et en cas de TV insolite inexpliquée (cérébrale, splanchnique, du membre supérieur). * Ces 5 FBR sont: les déficits en antithrombine, les déficits en protéine C (PC) et en protéine S (PS), et les polymorphismes du gène du facteur V (F5 Leiden) et du gène de la prothrombine (F2 G20210A). * Les anticoagulants influencent parfois les résultats obtenus: notamment, l'héparine diminue l'anti- thrombine, les AVK diminuent les taux de PC et PS alors que les AOD anti-Xa les augmentent de façon erronée.

Question 517

A L'arsenal thérapeutique dont nous disposons aujourd'hui pour prévenir ou traiter les throm- boses repose sur trois classes d'anticoagulants : les héparines et molécules apparentées qui ont une action quasi immédiate, mais ne sont disponibles que sous forme injectable, les antivita- mines K (AVK) qui ont une action retardée et sont administrables per os, et les anticoagulants oraux directs (AOD) qui sont des inhibiteurs réversibles directs de la thrombine ou du Xa, administrables per os et qui ne nécessitent aucune surveillance biologique.

Question 518

I. Héparines Les héparines sont des polysaccharides sulfatés de taille variable qui exercent leur activité anti- coagulante de façon indirecte en se liant à l'antithrombine par l'intermédiaire d'une séquence spécifique qui est un pentasaccharide. La liaison entre cette séquence pentasaccharidique et l'antithrombine induit un changement de conformation de l'antithrombine et accélère consi- dérablement la capacité d'inactivation des enzymes de la coagulation par cet inhibiteur. Si les chaînes d'héparine ont une longueur importante (au-delà de 18 monosaccharides), la throm- bine et le FXa sont inactivés de façon équivalente, alors que lorsque la longueur des chaînes est plus courte, le FXa sera principalement inactivé. Ainsi, les anticoagulants injectables de type héparine utilisables en thérapeutique sont les suivants : * les héparines non fractionnées (HNF), d'origine porcine, hétérogènes en taille notamment, et exerçant leur action anticoagulante par leur activité anti-Xa et anti-IIa ; * les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), obtenues par dépolymérisation chimique ou enzymatique des HNF, plus homogènes en masse moléculaire, constituées essentielle- ment de chaînes courtes, et donc avec une activité anti-Xa prédominante ; * le pentasaccharide (fondaparinux,

Question 519

A. Pharmacocinétique et mode d'administration La comparaison des propriétés pharmacocinétiques des différentes héparines est importante car elle permet de comprendre les limites d'utilisation et la surveillance biologique qui est dans certains cas nécessaire (tableau 21.1).

Answer 519

21.1. Mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques des héparines. HNF HBPM Fondaparinux Voie d'administration Sous-cutanée ou IV Sous-cutanée Sous-cutanée Biodisponibilité Très variable d'un patient à l'autre 90 % 100 % Élimination Cellules endothéliales, hépatique et rénale Rénale Rénale Demi-vie (SC) Demi-vie (IV) 4 h 60 à 120 min 3–6 h 17–21 h

Question 520

B. Surveillance biologique 1. Surveillance de l'efficacité biologique du traitement par HNF et HBPM Compte tenu de la grande variabilité de réponse individuelle aux HNF, un traitement par HNF à doses curatives doit être surveillé quotidiennement par la mesure de l'héparinémie (acti- vité anti-Xa, cible : 0,3 à 0,7 UI/ml) ou à défaut par le TCA (cible habituellement entre 2 à 3 fois le temps du témoin, normes ajustées par chaque laboratoire). En pratique, l'héparinimie doit souvent être préférée au TCA. C'est en particulier le cas lors d'un déficit en facteur XII ou lors de la présence d'un anticoagulant circulant de type antiprothrombinase, anomalies qui rendent indispensable la surveillance d'une héparinothérapie par HNF par la mesure de l'héparinémie ; le monitorage par le TCA n'est également pas recommandé en cardiologie, réanimation et chirurgie vasculaire. Le contrôle biologique d'une héparinothérapie par HNF par voie IV doit être effectué au mini- mum 4 heures après l'instauration du traitement ou après changement de dose, puis à n'im- porte quel moment en cas de perfusion IV continue. Mais il sera effectué à la moitié du temps qui sépare deux injections en cas de traitement par voie sous-cutanée. Compte tenu de la faible variabilité interindividuelle (hors poids corporels extrêmes et sous réserve d'une fonction rénale normale), un traitement par HBPM ne nécessite aucune surveil- lance de son efficacité. Les cas particuliers nécessitant un contrôle de l'héparinémie lors d'un traitement curatif par HBPM sont les suivants : * poids extrême (obèse ou < 50 kg) ; * insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min) ; les HBPM sont contre-indiquées en cas d'insuffisance rénale sévère ; * risque hémorragique ou survenue d'une manifestation hémorragique ; Le prélèvement sanguin pour un dosage de l'héparinémie doit être réalisé 4 heures après la troisième injection s'il s'agit d'un traitement curatif par HBPM administré deux fois par jour et au moins après la deuxième injection si l'HBPM est administrée une fois par jour. La valeur attendue dépend de l'HBPM injectée.

Question 521

2. Surveillance de la numération plaquettaire Sous HNF, la surveillance de la numération de plaquettes est indispensable deux fois par semaine afin de dépister une thrombopénie induite par l'héparine (TIH), complication à haut risque thrombo-embolique qui est assez fréquente en chirurgie cardiovasculaire (1 à 3 % des cas) au-delà du 5e jour de traitement. Une TIH est plus rare sous HBPM. Dans tous les cas, cette complication grave nécessite l'arrêt immédiat de l'héparine et l'administration d'un autre anticoagulant à action rapide, tel que le danaparoïde de sodium (Orgaran®) qui a une action anti-Xa quasi exclusive, ou l'argatroban (Arganova®), antithrombine direct. Sous HBPM, la surveillance des plaquettes n'est pas indiquée en cas de traitement préventif ou curatif dans un contexte médical ou lors d'une grossesse. Elle reste requise en cas de trauma- tisme, de chirurgie notamment orthopédique, et de prise préalable d'HNF. Pour la surveillance des plaquettes sous HBPM, il faut réaliser une numération plaquettaire : * avant le traitement (afin de déterminer le taux de plaquettes de base) ; * puis une à deux fois par semaine pendant les deux premières semaines et une fois par semaine pendant un mois au maximum si le traitement est prolongé.

Question 522

3. Surveillance biologique du fondaparinux Le fondaparinux ne nécessite aucune surveillance de son action anticoagulante (pas de dosage de l'activité anti-Xa), ni de la numération plaquettaire.

Question 523

Contre-indications aux héparines * Contre-indications pour HNF, HBPM et fondaparinux : – hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ; – saignement évolutif cliniquement actif ; – endocardite aiguë bactérienne ; – anesthésie péridurale ou rachianesthésie. * Contre-indications communes aux HBPM et HNF : – antécédent de thrombopénie induite par l'HNF ou les HBPM ; – hémorragie intracérébrale. * Contre-indication spécifique aux HBPM : clairance de la créatinine < 30 ml/min. * Contre-indications spécifiques au fondaparinux : – insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min ; – très grande prudence si clairance de la créatinine < 50 ml/min ; – femme enceinte et allaitement à moins d'une nécessité absolue.

Question 524

1. Traitement préventif des thromboses veineuses profondes (TVP) en milieu médical En prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse en cas d'affection médicale aiguë (insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire, etc.), on peut utiliser l'HNF, les HBPM ou le fondaparinux. Parmi les HBPM, l'énoxaparine (Lovenox®) et la dalteparine (Fragmine®) ont l'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication. Le fondaparinux (2,5 mg) est également autorisé dans cette indication. Les indications de l'AMM concernent les patients de plus de 40 ans, hospitalisés pour une durée de plus de 3 jours en raison d'une décompensation cardiaque ou respiratoire aiguë, d'une infection sévère, d'une affection rhumatologique inflammatoire aiguë, d'une affection inflammatoire intestinale, quand elles sont associées à un facteur de risque thrombo-embo- lique veineux (par exemple âge supérieur à 75 ans, cancer, antécédent thrombo-embolique veineux, traitement hormonal, insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique, syndrome myéloprolifératif). Les HBPM et le fondaparinux doivent être préférés à l'HNF en raison : * d'une plus grande facilité d'emploi (une injection par jour) ; * d'une réduction du risque hémorragique ;* d'une réduction du risque de TIH (sous HBPM et encore plus sous fondaparinux). La durée de prescription recommandée est de 7 à 14 jours. Une prophylaxie par compression veineuse élastique est également préconisée en association avec le traitement anticoagulant. À titre d'exemple, l'énoxaparine est administré à la dose de 4000 UI anti-Xa/0,4 ml en une injection par voie sous-cutanée par jour, et le fondaparinux à la dose de 2,5 mg par jour en sous-cutané. Si un traitement par HNF est nécessaire en raison de contre-indication aux HBPM ou au fon- daparinux (insuffisance rénale notamment), l'héparine calcique (Calciparine®) est administrée par voie sous-cutanée à la dose de 5000 UI toutes les 12 heures. La seule surveillance biologique indispensable pour l'HNF est celle de la numération plaquet- taire deux fois par semaine pendant les deux premières semaines et une fois par semaine pendant un mois au maximum si le traitement est prolongé, afin de dépister une éventuelle TIH. Aucune surveillance de la numération plaquettaire n'est nécessaire pour le fondaparinux. Elle n'est pas recommandée non plus pour les HBPM en milieu médical.

Question 525

2. En milieu chirurgical En pathologie chirurgicale, l'HNF est abandonnée (sauf insuffisance rénale sévère, risque d'hé- morragie important car la demi-vie de l'HNF est plus courte et un antidote est disponible, la protamine, qui ne neutralise que partiellement les HBPM) au profit des HBPM qui sont d'une utilisation plus commode, voire du fondaparinux en chirurgie orthopédique. Il est indispensable de tenir compte du niveau de risque : faible (pas de prophylaxie), modéré ou élevé, qui dépend du risque individuel (existence d'une obésité, d'une thrombophilie, d'an- técédents de thromboses) et du type de chirurgie (chirurgie carcinologique ou orthopédique à risque thrombotique élevé). Si le risque est modéré, l'HBPM est administrée par voie sous-cutanée une fois par jour à la dose de 2000 à 3000 UI anti-Xa par jour en débutant 2 heures avant l'intervention pour une durée totale de 8 à 10 jours, c'est-à-dire tant que dure le risque thrombotique. Les posologies diffèrent selon les HBPM. On utilisera ainsi par exemple, en prévention d'un risque modéré, l'énoxaparine 2000 UI par jour (Lovenox® 20 mg), la daltéparine 2500 UI par jour (Fragmine® 2500), la tinzaparine 2500 UI par jour (Innohep® 2500), ou la nadroparine 2850 UI par jour (Fraxiparine® 0,3 ml). Le fondaparinux peut être utilisé en prévention thrombo-embolique lors d'une chirurgie abdominale à la dose de 2,5 mg par jour en débutant 6 heures après l'inter- vention en l'absence de saignement actif. Si le risque est élevé, notamment en cas de chirurgie prothétique de genou ou de hanche, les HBPM sont utilisées à une posologie de 4000 à 5000 UI par jour. Pour chaque HBPM, il existe donc un conditionnement « faible risque » (2000 à 3000 UI) ou « haut risque » (4000 à 5000 UI). Par exemple, l'énoxaparine en chirurgie orthopédique est administrée en sous- cutané une fois par jour à la dose de 4000 UI anti-Xa/0,4 ml par jour en débutant 12 heures avant l'intervention pour une durée totale de 8 à 10 jours. Dans certains cas (chirurgie de la hanche), le traitement peut être prolongé jusqu'à 5 semaines après l'intervention, en pratique jusqu'à déambulation complète du patient. Le fondaparinux peut être utilisé dans la prévention thrombo-embolique lors d'une chirurgie orthopédique à la dose de 2,5 mg par jour en débutant 6 heures après l'intervention en l'absence de saignement actif et en poursuivant 5 à 6 semaines en cas de chirurgie de hanche.

Question 526

D. Prescrire et surveiller un traitement héparinique d'une thrombose constituée Dans cette situation, on a le choix entre une héparine standard, une HBPM, le fondaparinux, ou un anticoagulant oral direct (voir ci-après). Si l'on choisit un anticoagulant injectable, les HBPM et le fondaparinux seront préférés à l'HNF en raison : * d'une plus grande facilité d'emploi (une à deux injections par jour selon le médicament choisi, absence de surveillance plaquettaire systématique pour le fondaparinux) ; * d'une réduction du risque de TIH (sous HBPM et surtout sous fondaparinux).

Question 527

1. Traitement par HBPM L'HBPM peut être administrée en une ou deux injections sous-cutanées par jour suivant les héparines utilisées. Si le médicament est administré en deux injections par jour, la dose est comprise entre 80 et 100 UI/kg par injection (voir les résumés des caractéristiques du produit [RCP], la dose dépendant de l'HBPM). Si le médicament est administré en une injection par jour, la dose est de 160 à 175 UI/kg par injection (voir les RCP pour les recommandations spécifiques à chaque HBPM). Il n'est pas proposé de surveillance biologique spécifique pour évaluer l'effet anticoagulant, sauf chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal modéré, l'enfant ou lors de la grossesse ou en cas de risque hémorragique particulier. L'héparinémie (activité anti-Xa) est alors mesurée sur un prélèvement sanguin effectué 3 à 5 heures après l'injection : les valeurs attendues varient selon chaque HBPM et le type de traitement (une ou deux fois par jour) ; consulter le RCP de chaque médicament pour connaître les valeurs cibles d'héparinémie pour chaque HBPM. Par exemple, l'énoxaparine est administrée deux fois par jour à raison de 100 UI/kg deux fois par jour et la tinzaparine 175 UI/kg une fois par jour. Bien entendu, les niveaux d'activité anti-Xa, à la 4e heure par exemple, seront nécessairement différents selon qu'on a opté pour le premier ou pour le second schéma (activité anti-Xa 4 heures après énoxa- parine : 1,2 ± 0,17 U/ml ; après tinzaparine : 0,87 ± 0,15 U/ml). La surveillance systématique de la numération des plaquettes pour dépister une TIH n'est pas obligatoire lors d'un traitement curatif d'une thrombose avec les HBPM, sauf en chirurgie et après un traumatisme sévère. Les HBPM sont contre-indiquées en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), et il est recommandé d'utiliser de l'héparine standard dans ce cas.

Question 528

2. Traitement par fondaparinux En l'absence de contre-indication, le fondaparinux peut être prescrit et administré à la dose de 7,5 mg par jour, en sous-cutané, sans surveillance biologique. Il est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale. Si le poids du patient est inférieur à 50 kg, la dose est de 5 mg par jour ; elle est de 10 mg par jour si le poids est supérieur à 100 kg.

Question 529

3. Traitement par HNF Le traitement par HNF est recommandé chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et pour les patients instables ou susceptibles de bénéficier d'une intervention nécessitant un arrêt temporaire du traitement anticoagulant. L'HNF peut être administrée en perfusion continue ou par voie sous-cutanée. Dans les deux cas, la dose administrée est de 400 à 800 UI/kg/24 heures. La posologie initiale est uniquement adaptée au poids du patient : elle est généralement de 500 UI/kg/24 heures ; elle sera ensuite systématiquement ajustée selon les résultats de l'héparinémie, mesurée 4 à 6 heures après le début de la perfusion ou à mi-chemin entre deux injections sous-cutanées, ou éventuelle-ment selon le TCA. L'héparinémie doit être comprise entre 0,3 et 0,7 UI/ml. Le TCA doit être maintenu entre 2 et 3 fois la valeur du témoin selon les normes du laboratoire. Si l'héparine est administrée en perfusion IV continue, il est recommandé d'administrer un bolus IV de 50 à 70 UI/kg avant de débuter la perfusion pour atteindre plus rapidement le niveau d'anticoa- gulation optimal. Il est recommandé de contrôler l'héparinémie ou le TCA tous les jours, le niveau d'anticoagulation pouvant varier d'un jour à l'autre avec les HNF, ce qui n'est pas le cas avec les HBPM. Il est également nécessaire de surveiller la numération des plaquettes deux fois par semaine (dépistage des thrombopénies induites par l'héparine) pendant 14 jours, puis une fois par semaine pendant un mois au maximum si le traitement est prolongé.Sauf contre-indication, les AVK sont introduits entre le 1er et le 3e jour après le début du traitement par l'héparine, de sorte que la durée totale d'héparinothérapie n'excède pas 8 à 10 jours (l'on réduit ainsi le risque de thrombopénie induite par l'héparine).

Question 530

II. Antivitamine K Les AVK sont utilisés dans le traitement de la MTEV (TVP et EP) en relais de l'héparine et dans la prévention d'embolies systémiques. Les AVK sont des molécules difficiles à utiliser pour les raisons suivantes : * la fenêtre thérapeutique est étroite ; * il existe une grande variabilité de réponse individuelle en raison de facteurs génétiques et environnementaux ; * il existe de nombreuses interférences médicamenteuses et alimentaires ; * les méthodes de contrôle biologique sont difficiles à standardiser ; * le maintien dans la zone d'équilibre nécessite une bonne coopération entre le patient et le médecin et une bonne compréhension du traitement par le patient.

Question 531

A. Mécanisme d'action Les AVK interfèrent avec le cycle de la vitamine K au niveau hépatique et empêchent la syn- thèse sous une forme biologiquement active de quatre facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX et X), réduisant ainsi leur activité procoagulante. Ils affectent aussi la synthèse hépatique de deux inhibiteurs physiologiques (protéine C et protéine S), qui eux aussi sont inactifs sous AVK.

Question 532

B. Formes pharmaceutiques Sont disponibles en France deux familles d'AVK : * les dérivés de l'indanedione : fluindione (Previscan®) ; * les coumariniques : acénocoumarol (Sintrom®) et warfarine (Coumadine®). Ces différentes molécules ont des délais et des durées d'action différents (tableau 21.3).

Question 533

Principales caractéristiques des antivitamines K (AVK) utilisés en France. Durée d'action DCI Nom commercial Demi-vie Délai d'action Dose par comprimé Posologie moyenne Courte Acénocoumarol Sintrom® 8 h 18–24 h 4 mg 4–8 mg/j Minisintrom® 1 mg Moyenne Fluindione Previscan® 31 h 24–48 h 20 mg 20–40 mg/j Longue Warfarine Coumadine® 35–45 h 36 h 2 ou 5 mg 4–10 mg/j

Question 534

C. Pharmacocinétique et pharmacodynamie Les AVK sont absorbés par voie digestive. Dans le plasma, ils sont fortement liés à l'albumine (90 à 99 %). Seule la forme libre est active et métabolisée par le foie. Son élimination est urinaire sous formes de métabolites inactifs. La demi-vie des AVK est présentée dans le tableau 21.3. Le délai d'action dépend de la demi-vie des facteurs inhibés et varie entre 6 heures (facteur VII et protéine C) et 2 ou 3 jours (facteurs X et II). Ainsi, l'équilibre d'un traitement par AVK est atteint au bout de 8 jours en moyenne.

Question 535

Valeurs des INR cibles selon les indications. INR cible Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire 2 à 3 Fibrillation auriculaire avec facteurs de risque thrombo-embolique 2 à 3 Infarctus du myocarde compliqué d'un thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère ou dyskinésie emboligène 2 à 3 Valvulopathie mitrale 3 à 4,5 Prothèse valvulaire mécanique⁎ 2,5 à 4,5⁎ ⁎ L'INR cible varie en fonction du type de valve et de sa position (mitrale ou aortique).

Answer 535

La surveillance biologique se fait sur l'International normalized ratio (INR) = (temps de Quick du malade/temps de Quick du témoin)ISI, avec ISI : index de sensibilité internationale défini par le fabricant de thromboplastine, réactif permettant de réaliser le temps de Quick (tableau 21.4). La surveillance par l'INR permet de comparer les résultats entre différents laboratoires qui utilisent des automates et des réactifs différents.

Question 536

E. Interactions alimentaires, médicamenteuses et génétiques Pour une même dose d'AVK, l'effet anticoagulant augmente si l'apport en vitamine K dimi- nue : diète, trouble du transit intestinal, ictère par rétention, trouble de l'absorption de la vita- mine K, traitement antibiotique oral (modification de la flore intestinale, source de synthèse de vitamine K endogène). Inversement, certains médicaments (barbituriques, par exemple) diminuent l'effet des AVK. Les légumes verts sont riches en vitamine K (salade, épinards, chou-fleur et brocolis). Il faut informer le malade pour qu'il ait un régime alimentaire équilibré et régulier, mais les restric- tions (aliments interdits) sont inutiles.De nombreux médicaments potentialisent ou inhibent l'effet anticoagulant des AVK. En cas de doute, consulter impérativement les RCP des médicaments utilisés. En pratique, chez un malade traité par AVK, toute introduction d'un nouveau médicament doit conduire à un contrôle de l'INR 48 à 72 heures après. Il existe des facteurs génétiques de résistance ou de sensibilité aux AVK.

Question 537

Contre-indications absolues aux AVK * Hypersensibilité connue au médicament ou à sa famille. * Insuffisance hépatique sévère. * Allaitement (fluindione, mais la warfarine reste utilisable). * Grossesse : risque tératogène entre 6 semaines d'aménorrhée (SA) et 9 SA et risque hémorragique à partir de 36 SA ; donc autorisation uniquement au 2e trimestre de grossesse si l'héparine est impossible. * Association avec : – acide acétylsalicylique > 3 g par jour ; – miconazole ou autre antimycotiques azolés ; – millepertuis (plante utilisée en phytothérapie, notamment dans les insomnies et dépressions) ; – phénylbutazone.

Question 538

F. Prescrire et surveiller un traitement par antivitamine K Le traitement par AVK est utile, mais potentiellement dangereux – environ 0,5 % de décès par hémorragie et 3 % d'hémorragie grave pour 100 patients par année. Il faut donc toujours évaluer le rapport bénéfice/risque. La prescription d'un traitement par AVK nécessite une information et une éducation du patient. L'indiscipline, le manque de compréhension, certains handicaps mentaux sont des contre-indications au traitement. Il est habituellement proposé d'utiliser un AVK à demi-vie longue pour une meilleure stabilité de l'efficacité, et seule la warfarine doit désormais être prescrite en première intention, la fluindione entraînant plus d'événements indésirables, parfois sévères. La dose moyenne d'équilibre varie selon les patients. Il est recommandé de commencer le traitement avec une dose de 20 mg pour le Préviscan® (1 cp), de 5 mg pour la Coumadine® (à 2 mg et à 5 mg) et 4 mg pour le Sintrom® (cp à 4 mg et à 1 mg). Cette dose s'administre en une prise, le soir de préférence. Le premier contrôle de l'INR est effectué 2 à 3 jours après la première prise. Il permet surtout de dépister une hypersensibilité ; la zone thérapeutique ne doit pas être atteinte, un INR ≥ 2 lors de ce premier contrôle augurant toujours d'un surdosage dans les jours qui suivent. Il est nécessaire ensuite d'augmenter ou de diminuer la dose de 25 % selon le médicament et de vérifier l'INR 3 à 5 jours après chaque modification posologique. Trouver la dose moyenne d'équilibre demande au minimum une semaine et parfois beaucoup plus. Pendant cette période, les contrôles d'INR ont lieu tous les 2 jours. Quand la dose d'équi- libre est définie (deux INR consécutifs dans la cible, en général entre 2 et 3), les contrôles sont espacés, tous les 15 jours puis au moins une fois par mois. Dans certains cas, il peut être néces- saire d'alterner deux doses différentes un jour sur deux, par exemple 5 mg de Coumadine® un jour et 6 mg le jour suivant. Le risque hémorragique augmente de façon exponentielle avec l'augmentation de l'INR, qui ne doit pas dépasser 5. Il est nécessaire de donner au patient un carnet de surveillance de traitement par AVK, dans lequel il note la dose d'AVK prescrite et les résultats d'INR. Par ailleurs, une éducation appro- priée du patient est nécessaire et fournit les explications indispensables : la notion d'une inter- diction de toute injection intramusculaire et de toute prise médicamenteuse sans avis médical, le conseil d'un régime alimentaire équilibré et régulier. La durée du traitement est classiquement d'au moins 3 mois en cas de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire.

Question 539

Savoir prescrire le relais héparine-antivitamine K * Au cours du traitement d'une maladie thrombo-embolique, compte tenu de leur délai d'action retardé, les AVK sont prescrits rapidement en relais d'une héparinothérapie initiale. En l'absence de contre-indi- cation, ils sont donc souvent introduits en même temps que l'héparinothérapie ou 1 à 3 jours après son début. * Commencer le traitement comme indiqué ci-dessus, sans modifier la dose d'héparine administrée. Effectuer le premier contrôle de l'INR 48 à 72 heures après l'introduction de l'AVK pour détecter une éventuelle hypersensibilité aux AVK. L'INR cible ne doit pas être atteint lors de ce premier contrôle. Si c'est le cas, il y a un risque très élevé de surdosage, et il faut donc diminuer la dose. * Modifier si besoin la dose d'AVK par 25 % de la dose journalière et contrôler l'INR 3 jours plus tard. * L'INR doit être dans la fourchette désirée (2 à 3 ou 3 à 4,5 selon l'indication ; voir tableau 21.4) sur deux contrôles consécutifs avant d'arrêter l'héparine qui doit être, jusque-là, poursuivie à dose inchangée. * Équilibrer un traitement par un AVK demande 8 jours au minimum. Après cette phase d'équilibration, les contrôles seront espacés toutes les semaines, puis tous les 15 jours, puis tous les mois. Il ne faut pas hésiter, même en phase d'équilibre, à proposer un INR dès lors qu'une situation de déséquilibre aura été anticipée, notamment chez le sujet très âgé ou en cas de prescription de médicaments interférant avec les AVK (antibiotiques notamment).

Question 540

III. Anticoagulants oraux directs Les anticoagulants oraux directs (AOD) sont des inhibiteurs synthétiques, spécifiques et réver- sibles d'un facteur de la coagulation. Les molécules actuellement commercialisées en France sont : le dabigatran (Pradaxa®), qui inhibe le facteur IIa (thrombine), le rivaroxaban (Xarelto®) et l'apixaban (Eliquis®), qui inhibent le facteur Xa.

Question 541

B. Indications Le dabigatran, le rivaroxaban et l'apixaban sont utilisés en prévention primaire des événements thrombo-emboliques veineux au décours des prothèses totales de hanche (PTH) ou de genou (PTG) programmées. Le dabigatran, le rivaroxaban et l'apixaban sont utilisés dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation atriale non valvulaire avec facteurs de risque. Le rivaroxaban et l'apixaban sont indiqués aussi dans le traitement des TVP et EP sans état de choc et la prévention des récidives.

Question 542

Caractéristiques pharmacologiques des anticoagulants oraux directs (AOD). Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Cible IIa Xa Xa Promédicament Dabigatran étexilate Non Non Biodisponibilité 7 % > 80 % 50 % Concentration maximale 2 h 2–4 h 3–4 h Demi-vie 12–17 h 7–11 h 12–15 h Métabolisme Substrat de PgP CYP3A4, substrat de PgP CYP3A4, substrat de PgP Élimination Rénale 80 % prédominante 35 % (sous forme active) 25 % Hépatique Faible Prédominante Prédominante Interactions médicamenteuses Inhibiteurs et inducteurs de PgP Contre-indication : quinidine Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 et de PgP Inhibiteurs et inducteurs de CYP3A4 et de la PgP Antidote Idarucizumab (Praxbind®) Andexanet alpha (Ondexxya®) Andexanet alpha (Ondexxya®) Potentialisation du risque hémorragique Aspirine, anticoagulants, AINS

Question 543

C. Posologie d'administration Les doses et le nombre de prises par jour varient selon l'AOD et en fonction de l'indication et du risque hémorragique associé et/ou des médicaments associés (tableau 21.6). Par exemple, en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, calculée selon la formule de Cockroft-Gault, entre 30 et 50 ml/min), les posologies du dabigatran sont diminuées : 110 mg deux fois par jour dans la prévention des AVC, 150 mg (soit deux gélules à 75 mg) en une prise par jour dans la prévention des TVP post-PTH et post-PTG.

Answer 543

21.6. Posologie des anticoagulants oraux directs (AOD). Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Dosage 110 mg 150 mg 10 mg 15 mg 20 mg 2,5 mg 5 mg Prévention de l'AVC dans la fibrillation atriale non valvulaire (FANV) 150 mg × 2/j 20 mg en 1 prise/j 10 mg en 2 prises/j Prévention des TVP post-PTH/PTG 2 × 110 mg en 1 prise/j 10 mg en 1 prise/j 5 mg en 2 prises/j Traitement curatif des TVP AMM mais non utilisé car pas de prix fixé De J1 à J21 : 30 mg en 2 prises/j À partir de J22 : 20 mg en 1 prise/j 20 mg en 2 prises/j pendant 7 jours puis 10 mg en 2 prises/j

Question 544

Contre-indications aux AOD * Saignements, troubles de l'hémostase, lésion susceptible de saigner (ulcère, etc.) * Atteinte hépatique (Child Pugh B ou C) et/ou risque hémorragique * Grossesse, allaitement * Interactions médicamenteuses * Insuffisance rénale, clairance de la créatinine < 30 ml/min (sauf pour l'apixaban : possible avec pru- dence si clearance entre 15 ml et 30 ml/min et pour le rivaroxaban si clearance entre 20 et 30 ml/min en adaptant les doses (mais en pratique on déconseille les AOD si clearance de la créatinine < 30 ml/min)

Question 545

D. Surveillance biologique Aucune surveillance biologique n'est nécessaire de façon systématique. En raison de leur mécanisme d'action, les AOD peuvent interférer avec de nombreux tests de la coagulation, et ce de façon très variable, les rendant ininterprétables. En cas d'intervention chirurgicale urgente et/ou d'hémorragie, un dosage de la concentra- tion des AOD est possible par des tests spécifiques. Le dabigatran a un antidote (l'idarucizu- mab), à utiliser si on ne peut pas retarder une intervention à risque de saignement ou si une

Answer 545

hémorragie présente un risque vital. Dans ces situations, on peut utiliser pour les AOD anti FXa (apixaban, rivaroxaban) les concentrés de complexe prothrombinique (FII, FVII, FIX, FX) ou le FEIBA (concentrés de ces mêmes facteurs qui sont activés). Toutefois, un antidote neutralisant les anticoagulants anti-Xa, plus spécifique et efficace, l'andexanet alpha, doit bientôt être disponible, ayant obtenu une AMM européenne en 2019.

Question 546

La fonction rénale est le premier paramètre à évaluer avant le choix d'un anticoagulant. Les sujets très âgés sont à considérer, jusqu'à preuve du contraire, comme ayant potentiellement une fonction rénale limite, par rapport aux sujets jeunes. * En cas d'insuffisance rénale sévère, les HBPM sont contre-indiquées de façon absolue en curatif et déconseillées en préventif ; le fondaparinux est toujours contre-indiqué. Les anticoagulants oraux directs (AOD) sont aussi contre-indiqués, mais l'apixaban est le plus sûr en cas d'insuffisance rénale modérée. L'héparine non fractionnée avec un relais précoce par un AVK est une option chez l'insuffisant rénal, mais une surveillance rigoureuse et quotidienne est nécessaire en mesurant l'héparinémie (ou à défaut le TCA). * Dans le cadre d'un traitement préventif de la maladie thrombo-embolique veineuse : utiliser les HBPM en l'absence d'insuffisance rénale sévère ; le fondaparinux 2,5 mg par jour est utilisé si la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min. Aucune surveillance biologique de l'héparinémie n'est nécessaire. En cas d'insuffisance rénale sévère : traitement par calciparine (5000 UI deux fois par jour). * Dans le cadre d'un traitement curatif de TVP, utiliser : – soit un AOD, rivaroxaban ou apixaban d'emblée sans surveillance biologique et avec changement de posologie à 7 jours (apixaban) ou 21 jours (rivaroxaban) en l'absence d'insuffisance rénale ; – soit une HBPM ou le fondaparinux en l'absence d'insuffisance rénale (si contre-indication, utiliser l'HNF). Aucune surveillance biologique de l'efficacité n'est nécessaire, sauf cas particuliers. * Une surveillance de la numération plaquettaire est obligatoire sous HNF, rarement nécessaire sous HBPM (elle l'est en cas de chirurgie récente et/ou de traumatisme), inutile sous fondaparinux. Le relais par AVK est à effectuer le plus tôt possible. Surveiller l'INR 48 à 72 heures après la première prise. Poursuivre le traitement par HNF, HBPM ou fondaparinux à la même dose jusqu'à deux INR consécutifs dans la zone thérapeutique. Surveiller l'INR deux fois par semaine lors de l'instauration du traitement AVK, puis une fois par semaine, puis tous les 15 jours, puis une fois par mois. En cas de modification de la dose d'un traitement associé, d'arrêt d'un médicament associé, d'introduction d'un nouveau médicament ou en cas de pathologie intercurrente, vérifier rapidement l'INR. clés

Question 547

A Dans le cadre de l'Item 330, et concernant les anticoagulants injectables et oraux, ce cha- pitre traite spécifiquement des accidents qui peuvent être observés avec ces médicaments qui sont largement prescrits. Les traitements anticoagulants permettent de prévenir les événements thrombo-emboliques, dans de nombreuses situations. En France, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a évalué à 3,12 millions le nombre de patients ayant reçu un traitement anticoagulant en 2013. L'exposition aux anticoagulants augmente avec l'âge, et 13,7 % des sujets de 65 ans et plus ont été exposés au moins une fois à un anticoagulant en 2013. Les anticoagulants, notamment les antivitamines K (AVK), se placent au premier rang des médicaments iatrogènes, par accidents hémorragiques graves (31 % des événements hémorragiques indésirables graves liés aux anticoagulants). En 2007, une enquête a montré que les AVK correspondaient à la plus forte incidence d'hospitalisation pour effets indésirables, soit 12,3 %. On estime à environ 5000 le nombre d'accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK par an. Les hémorragies les plus redoutées sont les hémorragies intracrâniennes, fréquemment fatales ou associées à de lourds handicaps. Depuis 2008, des anticoagulants oraux directs (AOD), actifs per os, et ciblant soit le facteur Xa (rivaroxaban, apixaban), soitla thrombine (IIa) (dabigatran) sont disponibles dans certaines indications, dont les plus fré- quentes sont la prévention des événements thrombo-emboliques associés à la fibrillation auri- culaire (FA) non valvulaire et le traitement curatif des thromboses veineuses profondes. Les différentes études ont montré une incidence des événements hémorragiques globalement comparable à celle de la warfarine. Cependant, le risque d'hémorragies intracrâniennes et d'hémorragies fatales est moins élevé avec les trois AOD qu'avec la warfarine. En revanche, le risque d'hémorragies gastro-intestinales est plus élevé pour le dabigatran et le rivaroxaban que pour la warfarine uniquement dans la FA. De plus, le rivaroxaban majore aussi le risque de ménorragies chez la femme jeune. Les événements hémorragiques ne sont pas l'apanage des anticoagulants oraux (AVK, AOD), puisqu'on les observe avec les anticoagulants administrés par voie injectable : héparines non fractionnées (HNF), héparines de bas poids moléculaire (HBPM), pentasaccharide sodique, mais aussi le danaparoïde sodique ou l'argatroban utilisés chez les malades avec une thrombopénie induite par l'héparine (TIH). La prévention des accidents des anticoagulants rend indispensable le respect des recomman- dations en vigueur et des guides de bon usage. La prise en charge de l'hémorragie doit être adaptée à chaque type d'anticoagulant. De même, toute suspicion de TIH doit être prise en charge sans délais selon les recommandations en vigueur.

Question 548

I. Syndrome hémorragique sous anticoagulant A. Diagnostiquer un accident des anticoagulants La sévérité de l'hémorragie se définit par l'un des critères suivants : * l'abondance du saignement, appréciée notamment sur le retentissement hémodynamique (examen clinique, prise de pression artérielle) et l'hématocrite ; le patient présente une instabilité hémodynamique si la pression artérielle systolique (PAS) est < 90 mmHg ou diminuée de 40 mmHg par rapport à la PAS habituelle, ou si la pression artérielle moyenne (PAM) est < 65 mmHg, ou devant tout signe de choc ; * sa localisation, pouvant engager un pronostic vital (système nerveux central, hémopéri- toine) ou fonctionnel (œil, syndrome des loges) ; * une hémorragie non contrôlable par des moyens usuels ; * la nécessité d'une transfusion de concentrés érythrocytaires ; * la nécessité d'un geste hémostatique urgent.

Answer 548

L'urgence est de reconnaître la sévérité de l'hémorragie.

Question 549

B. Conduite à tenir en cas de surdosage aux AVK La prise en charge d'un surdosage doit tenir compte de l'indication – en particulier en cas de valve mécanique pour laquelle une correction totale de l'International normalized ratio (INR) peut être à risque thrombotique – et des caractéristiques propres au malade (âge, risque hémorragique, etc.). Deux situations sont à distinguer : 1) l'INR est élevé mais le patient ne saigne pas – le surdosage peut être défini comme « asymptomatique », après une évalua- tion clinique rigoureuse – ; 2) le patient présente une hémorragie sévère, ou potentiellement sévère, ou à un risque majeur (traumatisme crânien, pathologie associée, geste invasif récent).Les recommandations en vigueur (ANSM, 2014) définissent précisément la conduite à tenir face à ces deux types de situations.

Question 550

1. Mesures correctrices en cas de surdosage asymptomatique Les mesures correctrices recommandées aujourd'hui par la Haute autorité de santé (HAS) en cas de surdosage asymptomatique aux AVK sont fonction de l'INR mesuré et de l'INR cible et sont résumées dans le tableau 22.1. Dans tous les cas : * un contrôle de l'INR doit être réalisé le lendemain ; * en cas de persistance d'un INR au-dessus de la zone thérapeutique (trop élevé), les attitudes précédemment décrites sont reconduites ; * la cause du surdosage, si elle est identifiée, est prise en compte : poursuite du médicament en adaptant la posologie, changement d'AVK ou changement avec prescription d'un AOD, selon l'indication et la situation.

Question 551

Surdosage aux AVK : conduite à tenir. Mesures correctrices INR mesuré INR cible 2,5 INR cible ≥ 3,5 INR < 4 Pas de saut de prise Pas d'apport de vitamine K Diminuer la dose d'AVK – 4 ≤ INR < 6 Saut d'une prise Pas d'apport de vitamine K Pas de saut de prise Pas d'apport de vitamine K 6 ≤ INR < 10 Arrêt du traitement 1 à 2 mg de vitamine K par voie orale Saut d'une prise Un avis spécialisé est recommandé pour discuter un traitement éventuel par 1 à 2 mg de vitamine K par voie orale INR ≥ 10 Arrêt du traitement 5 mg de vitamine K par voie orale Un avis spécialisé sans délai ou une hospitalisation sont recommandés

Question 552

2. En présence d'une hémorragie grave La présence d'une hémorragie grave, ou potentiellement grave (traumatisme crânien), définie selon les critères précédemment cités, nécessite une prise en charge hospitalière. Elle doit être considérée comme engageant potentiellement le pronostic vital et nécessite une prise en charge sans délais. La conduite à tenir recommandée inclut les étapes suivantes : * réalisation d'un geste hémostatique chirurgical, endoscopique ou endovasculaire si néces- saire : à évaluer immédiatement de façon multidisciplinaire (chirurgiens, radiologues) après administration de l'antidote ; * restauration d'une hémostase normale dans les plus brefs délais (quelques minutes) : objec- tif de restaurer un INR inférieur à 1,5 : – suspendre toute prise d'AVK ; – administrer en urgence le ou les traitements adaptés, à savoir : – une perfusion de concentré de complexe prothrombinique (CCP), qui est une frac- tion coagulante extraite du plasma et contenant les quatre principaux facteurs vita- mine K-dépendants (II, VII, IX et X), avec souvent de petites quantités d'inhibiteurs naturels (protéine C et protéine S). Anciennement appelés PPSB (prothrombine, proconvertine, facteur Stuart, facteur antihémophilique B), ces concentrés peuvent majorer le risque de complications thrombotiques et sont à utiliser avec précaution.Ils sont prescrits à la posologie de 25 UI/kg de FIX, soit 1 ml/kg. Ils permettent une correction immédiate de l'INR, mais celle-ci peut être incomplète (toujours contrô- ler l'INR 30 minutes après injection de CCP) et nécessiter l'administration d'une nouvelle dose. Son efficacité est toujours d'une durée limitée selon la demi-vie des facteurs administrés ; – la vitamine K (10 mg) systématiquement associée au CCP est administrée per os ou en intraveineuse lente (voire en sous-cutané mais jamais en intramusculaire). L'effet antidote de la vitamine K nécessite un délai (6 à 12 heures selon le mode d'adminis- tration), mais il est prolongé. Il convient d'assurer simultanément le traitement usuel d'une éventuelle hémorragie massive (correction de l'hypovolémie, transfusion de concentrés érythrocytaires si besoin). La réinstauration d'un traitement anticoagulant n'est envisageable que lorsque l'hémorragie est maîtrisée ; les modalités de reprise de l'anticoagulant dépendent du risque thrombotique. Si le risque thrombotique est important, un anticoagulant injectable (HNF ou HBPM) est pres- crit avant la reprise d'un anticoagulant oral. Il convient de discuter de l'anticoagulant oral le mieux adapté : l'AVK initialement prescrit, un autre AVK ou un AOD. En cas d'administration de vitamine K à dose élevée, il se peut que le patient soit transitoirement résistant aux AVK pendant au moins une semaine.

Question 553

C. Conduite à tenir en cas de saignement sous héparines (HNF, HBPM) Le risque hémorragique des héparines apparaît essentiellement en secteur hospitalier, après un geste invasif, notamment chirurgical. Le risque est majeur après circulation extracorporelle (CEC) qui nécessite de fortes doses d'HNF. Des protocoles de réversion par le sulfate de prota- mine sont mis en place systématiquement, en fin d'intervention, pour limiter ce risque. Le sulfate de protamine est de fait l'antidote de choix de l'HNF. Il neutralise rapidement l'acti- vité anti-IIa de l'HNF et raccourcit le TCA ou l'ACT. Il est important d'évaluer la juste concen- tration de l'HNF au moment de la réversion afin de calculer la dose à prescrire (1 ml neutralise 100 U d'HNF), car un excès de sulfate de protamine peut induire un saignement. Certains sujets étant allergiques au sulfate de protamine, cette information devrait figurer dans le dossier du patient, car cet antidote peut entraîner une bradycardie et une hypotension. Le risque hémorragique d'un traitement par HBPM peut être important en période posto- pératoire. La neutralisation par le sulfate de protamine est peu efficace car l'antidote n'a pratiquement aucun effet sur l'activité anti-Xa. Les HBPM ne sont donc pas utilisées lors des CEC. En l'absence d'antidote efficace sur les HBPM, des mesures préventives doivent donc être privilégiées, en respectant notamment les précautions d'emploi en cas d'insuffisance rénale essentiellement. Il convient de rappeler que la demi-vie de l'HNF est d'environ une 1 heure 30 lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse, et celle des HBPM par voie sous-cutanée est d'environ 4 heures. Le fondaparinux, pentasaccharide de synthèse, est également associé à un risque hémorra- gique, et n'est pas neutralisé par le sulfate de protamine. Aucun antidote spécifique n'était disponible pour inhiber ce médicament jusqu'à présent, mais l'efficacité de l'andexanet alpha a été démontrée non seulement pour neutraliser l'action anticoagulante des AOD, mais aussi celle des HBPM (énoxaparine) et du fondaparinux.

Question 554

D. Anticoagulants oraux directs Ces molécules (dabigatran, rivaroxaban et apixaban), d'utilisation plus récente puisque datant de 2008, induisent un risque hémorragique comparable à la warfarine en termes d'incidence, mais différent en termes de localisation des sites hémorragiques (voir plus haut). Aucune sur- veillance biologique n'est toutefois requise pour le suivi de ces traitements. Divers antidotes sont en cours de développement, et le dabigatran a été le premier AOD à disposer d'un antidote spécifique : l'idarucizumab, qui est un anticorps humanisé le neutrali- sant de façon spécifique. Cet antidote est utilisable en milieu hospitalier, en cas d'hémorragie sévère ou de geste invasif urgent. Par ailleurs, parmi les AOD, seul le dabigatran peut être éliminé par dialyse, ce qui permet une épuration partielle du médicament ; en pratique, cette procédure, lourde et invasive, est utilisée de façon exceptionnelle. S'agissant des AOD ciblant le FXa (rivaroxaban, apixaban), ils ne peuvent pas être éliminés par une dialyse. Un antidote, l'andexanet alpha, une molécule chimique inhibant tous les anticoagulants anti-Xa, qu'ils soient oraux ou injectables, a obtenu une AMM récemment et sera bientôt utilisable. En l'absence d'antidote spécifique disponible, on pratique la perfusion de fractions plasma- tiques coagulantes : CPP en première intention à des doses plus élevées que celles utilisées dans le surdosage aux AVK (30 à 50 UI/kg) et CCP activés (FEIBA®) en deuxième intention en cas d'échec du CPP, ou en première intention en cas d'hémorragie intracrânienne ou de pro- nostic vital immédiat. Ce type de prise en charge doit être codifié de façon multidisciplinaire dans chaque établissement hospitalier et selon les recommandations des sociétés savantes ainsi qu'en tenant compte du risque prothrombotique des CPP activés. En cas de prise médicamenteuse récente d'AOD, le charbon activé peut inhiber l'absorption du médicament.

Question 555

II. Autres complications des héparines A. Thrombopénie induite par l'héparine La TIH est la complication la plus sévère de cette classe de médicaments. Elle constitue, avec le syndrome des anticorps antiphospholipides, l'un des états thrombotiques les plus sévères en pathologie humaine. Variable et comprise entre 0,5 à 3 % des traitements par HNF, l'incidence de la TIH est beau- coup plus rare pour les HBPM, et considérée comme nulle avec le pentasaccharide (fondapa- rinux). La physiopathogénie de la TIH est complexe, impliquant une réponse immunologique atypique (apparition d'anticorps anti-FP4) et une activation de l'hémostase (thrombopénie par activation plaquettaire et état thrombotique majeur). Ainsi, le système immunitaire produit le plus souvent des anticorps dirigés contre des complexes héparine-facteur 4 plaquettaire (F4P). LE F4P est une chémokine plaquettaire dotée d'une forte affinité pour les héparines. Les anticorps sont spécifiques du FP4 modifié par l'héparine, sont de classe IgG, et ont la capacité de se fixer aux plaquettes et de les activer puissamment, induisant l'agrégation et la produc- tion de microparticules, riches en phospholipides et très procoagulantes. Les plaquettes sont consommées, ce qui explique la thrombopénie. Outre les plaquettes, les anticorps activent les monocytes et les cellules endothéliales, ce qui favorise l'expression du facteur tissulaire, avec un état prothrombotique majeur. Les manifestations thrombotiques sont artérielles ou veineuses, présentes dans 50 % des cas, parfois multifocales et de siège insolite.Typiquement, la TIH survient entre le 5e et le 15e jour de traitement par l'héparine (HNF ou HBPM), parfois un peu plus tardivement, mais pratiquement jamais au-delà d'un mois d'hépa- rinothérapie. La surveillance de la numération plaquettaire est recommandée en milieu hos- pitalier de façon à dépister la TIH, et le diagnostic doit être évoqué précocement, devant toute chute des plaquettes de plus de 50 %, sans nécessairement observer une vraie throm- bopénie. Le plus souvent, quand elle existe, la thrombopénie est rarement sévère (plaquettes > 20 Giga/l, contrairement à d'autres thrombopénies médicamenteuses avec un risque hémor- ragique plus sévère). Devant toute suspicion de TIH, un score clinicobiologique (dénommé 4T et établi selon 4 cri- tères : la cinétique d'apparition de la thrombopénie, sa profondeur, les thromboses associées ou non, et l'existence ou non d'une autre cause potentielle de thrombopénie) permet d'éva- luer la probabilité diagnostique avant une exploration biologique plus poussée.

Question 556

Le diagnostic doit être confirmé biologiquement par deux types d'analyses : 1) un test immu- nologique, mettant en évidence les anticorps anti-PF4/héparine ; 2) un test « fonctionnel », mettant en évidence l'activation plaquettaire par le plasma du patient, en présence d'hépa- rine. Il est utile de disposer d'un test rapide de dépistage, permettant d'éliminer le diagnostic de TIH, lorsque la probabilité clinique de TIH est faible. Le diagnostic de TIH ne sera retenu de façon formelle que lorsque les deux types de tests, immunologique et fonctionnel, sont positifs.

Question 557

La thrombopénie est associée à un risque élevé de thromboses artérielles et veineuses, ce qui justifie l'arrêt immédiat du traitement par l'héparine et la prescription d'un antithrombotique de substitution. Deux médicaments peuvent être utilisés dans cette indication : le danaparoïde sodique (Orgaran®), qui est un mélange de glycosaminoglycanes avec une activité anti-Xa pré- dominante, ou l'argatroban (Arganova®), antithrombine direct injectable. Le choix de l'un ou de l'autre de ces médicaments tient compte du statut du patient, notamment de sa fonction rénale et hépatique, du risque hémorragique et de la nécessité d'une intervention chirurgicale précoce. Comme alternatives, les AOD (essentiellement le rivaroxaban) ou le fondaparinux sont utilisables aussi chez les malades moins sévères. Sous traitement antithrombotique non héparinique, la surveillance est clinique (suivi de l'évolution des thromboses, dépistage de nou- velles manifestations thrombotiques, évaluation de la tolérance, notamment hémorragique) et biologique (surveillance de la numération plaquettaire et de l'efficacité anticoagulante du danaparoïde ou de l'argatroban).

Question 558

Le dépistage précoce de la TIH repose sur la numération des plaquettes, chez tout patient traité par une HNF et sous HBPM. Cela suppose une numération plaquettaire avant l'instauration du traitement par héparine. Selon les recommandations actuelles, la surveillance de la numération plaquettaire est indis- pensable sous HNF deux fois par semaine, pendant 2 semaines, puis de façon hebdomadaire pendant un mois au maximum. Sous HBPM, une surveillance n'est requise une à deux fois par semaine qu'en situation chirurgicale, ou en cas de traumatisme sévère.

Question 559

B. Ostéoporose et autres complications rares Un traitement prolongé de plusieurs mois peut favoriser une ostéoporose. Le phénomène semble plus fréquent et important avec l'HNF qu'avec l'HBPM. D'autres complications rares ont été rapportées : allergies cutanées notamment aux sites d'in- jections sous-cutanées, élévation des transaminases, hyperaldostéronisme, etc.

Question 560

Le syndrome hémorragique est l'accident des anticoagulants le plus fréquent à redouter. * Il faut connaître les critères de gravité d'une hémorragie nécessitant une prise en charge hospitalière et une normalisation rapide de l'hémostase. Ces critères de gravité sont : l'abondance du saignement, appréciée notamment sur le retentissement hémodynamique, la localisation pouvant engager le pro- nostic vital, l'absence de contrôle par les moyens usuels, la nécessité d'une transfusion ou d'un geste hémostatique en milieu hospitalier. * Pour une hémorragie sous AVK, la conduite à tenir dépend de l'INR cible et de l'INR mesuré au moment de l'épisode. En cas d'hémorragie grave, il faut arrêter les AVK et utiliser de la vitamine K et les CPP. La vitamine K ne doit jamais être administrée par voie intramusculaire mais per os ou en intraveineuse lente. * Parmi les AOD, le dabigatran dispose, à ce jour, d'un antidote spécifique, l'idarucizumab. Pour les autres AOD (ou lorsque l'idarucizumab n'est pas disponible), les CPP voire un CPP activé peuvent être utilisés en attendant que l'andexanet alpha soit disponible. * Pour une hémorragie sous héparine, le sulfate de protamine neutralise totalement les HNF, partielle- ment les HBPM et n'a pas d'efficacité sur le fondaparinux. * Toute thrombopénie et/ou thrombose inexpliquée sous héparine impose de rechercher une thrombo- pénie induite par l'héparine, complication beaucoup plus fréquente sous HNF que sous HBPM.