Lægemidlers signaltransduktion Flashcards
Redegør for insulins virkningsmekanisme (inkl. Receptortype og navn, signalveje og målvæv)
Insulinreceptoren er en enzymkoblet receptor med tyrosinkinase aktivitet og er heterotetramer.
Signalvej 1:
Ved binding af insulin til receptoren øges tyrosinkinaseaktiviteten pga. En konformationsændring (dimeriserer ikke). Insulinreceptorsubstrat (IRS-2) aktiveres og fører til aktivering af en lipidkinase, PI3K. –> fremkalder translokation af glukosetransportere til cellemembranen, øget enzymaktivitet og gentranskription førende til glukoseoptagelse og deponering i bl.a. Lever-, muskel- og fedtvæv.
Signalvej 2:
Binding af insulin til receptoren fører til fosforylering af IRS-1 hvilket fører til en kaskade af fosforyleringer, som resulterer i gentranskription, cellevækst og differentiering af forskellige celletyper.
Hvilke signalveje benytter G-protein koblede receptorer sig af?
G-proteiner består af alfa, beta og gamma subunits. Ved aktivering udskiftes GDP ud med GTP.
Adenylylcyklase/cAMP-systemet (Gs):
- Membranbundne adenylylcyklase katalyserer den intracellulære dannelse af cAMP ud fra ATP
- cAMP produceres kontinuerligt og inaktiveres ved hydrolyse af fosfodiesteraser
- cAMP bevirker aktivering af PKA –> regulerer enzymatiske reaktioner i energiomsætningen, celledeling og differentiering, iontransport, ionkanaler, kontraktion af proteiner i glat muskulatur
Fosfolipase C/inositolfosfatsystemet (Gq):
- Aktivering af fosfolipase C som kløver PIP2 til diacylglycerol (DAG) og inositol-1,4,5-trisfosfat (IP3) (second-messenger)
- IP3 binder og aktiverer en kalciumkanal i ER –> stigning i intracellulær kalciumkoncentration –> kontraktion i glat muskulatur, øget kontraktionshastighed i hjertemuskulatur, sekretion fra eksokrine kirtler, neurotransmitterfrigivelse endokrine celler
- DAG aktiverer PKC –> glat muskelcellekontraktion, betydning ved inflammation, iontransport, modulering af frigivelsen af neurotransmittere og endokrine hormoner
Aktivering af små G-proteiner (Ras, Rho, ADP-ribosylerende faktorer, Rab og Ran) (Gq):
- Aktiveres ved at skifte GDP ud med GTP
- Aktiverer ERK og PI3K som har betydning for cellens overlevelse og differentiering
Receptorens signalering kan reguleres på flere måder. Beskriv dem.
Desensitivering:
Koblingen mellem receptor og signaltransduktionsvejen mindskes.
(Binding af beta-arrestin til receptorens cytoplasmatiske del mindsker receptorens kobling.)
Internalisering:
Ændring af receptorantallet i cellemembranen ved endocytose.
(Sammensmeltning af endosom sammen med lysosom - enten recirkuleres til celleoverfladen eller nedbrydning efter vedvarende og gentagen stimulering)
Opregulering/øget syntese:
Fx beta-adrenoceptor-antagonist –> seponeringssyndrom (øget receptorantal og derfor øget følsomhed for katekolaminer efter seponering). Længerevarende process.
Beskriv kortisols virkningsmekanisme.
I inaktive stadium bundet til heat-shock-protein 90 (Hsp90) (som hindrer foldningen af flere strukturelle områder i receptorproteinet).
Binding af kortisol (glukokortikoid) til receptoren bevirker at Hsp90 frigøres fra receptoren –> foldes til aktive konformation og diffunderer ind i cellekernen–> bindes til DNA og starter transkription af gener
mRNA for lipokortin øges –> hæmning af fosfolipase A2 –> nedsat prostaglandiner og og leukotriener –> antiinflammatorisk effekt.
Effekt først efter 30. Til flere timer. Langtidsvirkende.
Angiv lægemidler med virkning på ATP-sensitive K+-kanaler og disse lægemidlers terapeutiske anvendelser.
KATP-kanaler aktiveres, når den intracellulære ATP-koncentration falder (reguleres ikke cellens membranpotentiale) –> efflux af K+ –> hyperpolarisering –> lukning af calcium kanaler
Sulfonylurea-analoger (fx glibenklamid til diabetes type 2)
- blokerer KATP-kanalen i beta-celler i pancreas –> depolarisering –> øget kalciuminfluks –> sekretion af insulin
Pinacidil, kromakalim, minoxidil
- åbner KATP-kanaler i glat muskulatur –> hyperpolarisering –> fald i intracellulære calciumkoncentration –> vasodilatation og blodtryksfald
Bruges ikke klinisk pga. Bivirkninger!
Nicorandil
- åbner KATP-kanaler + donerer NO
- Stabil angina pectoris (reducerer prellede, afterload og dilaterer koronarkarrene)
Redegør for terbutalins virkningsmekanisme og forklar nogle af de kendte bivirkninger vha. Virkningsmekanismen.
Beta2-adrenoceptor-selektiv agonist. Koblet til Gs –> øger cAMP –> Aktivering af PKA –> fosforylering af K-kanal (effluks af K+) –> hyperpolarisering og fald i intracellulær calciumkoncentration (nedsat influens af kalciumioner) –> afslapning af luftvejene (bronkodilatation)
Behandling af bronkokonstriktion ved astma (bricanyl)
Bivirkninger:
- Reflektorisk takykardi: Beta2-adrenoceptor-medieret nedsættelse af den perifere modstand (dilatation) (kroppen responderer ved at øge CO for at kompensere blodtryksfaldet) samt aktivering af hjertets beta2-adrenoceptorer og fordi stoffet ikke er helt specifik (bindes også til beta1-receptorer ved høje koncentrationer)
- ekstrasystoler
- tremor: Beta2-adrenoceptorer i tværstribet muskulaturs nerveender forårsager øget frisætning af acetylkolin
- hos diabetere –> hyperglykæmi efterfulgt af ketoacidose. Hypokaliæmi (stimulation af natriumkaliumpumpen)
Hvad er baggrunden for den langvarige effekt efter behandling med acitretin?
Vitamin A syre analog og virker på intracellulære DNA koblede receptorer (lipidopløselig).
Vigtig regulator for den embryonale udvikling af ekstremiteter og organer.
Langvarig effekt efter ophør af behandling fordi enzymer og andre proteiner omsættes langsom samt ophobes i fedtvæv og frigøres herfra. Teratogen effekt som forventes at vare ved i 2 år efter seponering.
Bruges hovedsageligt til behandling af psoriasis og andre hudsygdomme.
Redegør for NOs (nitrogenoxids) virkningsmekanisme.
Den intracellulære receptor er cytoplasmatisk guanylcyklase - dannes endogent i endotelceller og nerver eller frigøres fra nitrovasodilatorer.
NO diffunderer over plasmamembranen og bindes til hæmdelen –> allosterisk transformation og aktivering –> cAMP ud fra GTP –> stimulerer PKG –> fosforylerer målproteiner
- åbning af kaliumkanaler –> hyperpolarisering og nedsat influens af calcium
- Aktiverer calcium-ATPasen –> kalcium pumpes ind i SR
- stimulering af myosin light Chan-fosfatase –> defosforylering og dermed bidrag til afslapning
Nedsat intracullær calciumkoncentration medfører afslapning af glat muskulatur og dermed vasodilatation.
Redegør for reguleringen af L-type Ca2+ kanaler og disse kanalers terapeutiske betydning som målstrukturer for lægemidler.
Åbnes ved depolarisering og inaktiveres langsommere end Na+ kanaler ved spændingsafhængig gating.
Hjertemuskulatur og glat muskulatur - vigtigst terapeutisk
Calciumkanalblokkere
- Benzodiazepinderivater (hjerte og kar) - diltiazem - angina pectoris
- Fenylalkylaminer (hjerte og kar) - Verapamil - arytmier, angina pectoris, pulmonal hypertension
- Dihydropyridiner (karselektive) - nifedipin, amlopidin, lercanidipin - hypertension, angina pectoris
Redegør for statiners virkningsmekanisme.
Hæmmer syntesen af kolesterol ved at konkurrere med HMG-CoA om bindingen til HMG-CoA-reduktase –> nedsat kolesterolsyntese
Kolesterolmængden falder –> opregulering af LDL-receptoren –> hurtigere optagelse af LDL, VLDL i leveren
Statiner reducerer plasma LDL ved både at hæmme syntesen og fremme katabolismen af LDL.
Påvirker ikke HDL nævneværdigt.
Hvor kan lægemidler virke udover på receptorer og ionkanaler?
Enzymer (ACE-hæmmere, acetylsalicylsyre, sarin)
Transportere (tricycliske antidepressiva, selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI), loop-diuretika, digoxin og omeprazol)
Nukleinsyrer (bleomycin, cisplatin)
Uden interaktion med celler (laktulose, deferoxamin)
Rettet mod virus, svampe eller bakterier
