Immunfarmakologi Flashcards
Angiv indikationer for brug af glukokortikoider.
Redegør for glukokortikoiders virkningsmekanismer.
Indikationer:
- Organtransplantation
- Autoimmune sygdomme fx ved ledgigt
- astma (inhalationsspray)
- hudbehandlinger
- diagnostisk (dexametason)
- substitionsbehandling
Virkningsmekanisme:
- binding til receptorproteiner
- steroid/receptor-komplekset kan interagere med cellulær DNA, modificere og påvirke proteinsyntesen
- nedsætte karpermabiliteten og hæmme granulocytmigrationen + hæmning af granulocyt- og makrofagfunktionen, påvirkning af humorale immunitet
- Opregulerer annexiner (lipokortiner) –> nedregulerer fosfolipase A + hæmmer COX-2
- Hæmmer NFkappabeta (transkriptionsfaktor) som er med til regulere hvor meget/antal cytokiner der dannes
- hæmmer antigen præsentation (ukendt mekanisme)
Angiv mulige bivirkninger til behandling med glukokortikoider.
Forklar hvorledes en behandling bør afsluttes.
Dosisrelaterede
Metaboliske: Cushingoide træl
- vægtstigning, pletorisk udseende med måneø eller tomatansigt, trunkel adipositas og tyndere ekstremiteter pga. omfordeling af fedtvæv
Katabole:
- muskelatrofi med kraftnedsættelse, atrofi og skørhed af huden med tendens til striae og sugillationer, akne, kompromittteret sårheling
Udvikling/forværring af diabetes mellitus
Osteoporose med vertebrale sammenfald og frakturtendens
Aseptiske nekroser i knoglevæv
Øget risiko for infektioner (fx herpes og tuberkulose)
Intrakraniel hypertension
Øget intraokulært tryk med glaukom, katarakt
Afslutning –> seponering skal ske langsomt (pga. atrofi af binyrebarken)
Beskriv ciklosporins virkningsmekanisme og angiv de mulige bivirkninger.
Virkningsmekanisme:
- Virker specifikt på lymfocytter.
- bindes til intracellulære protein cyklofillin A og hæmmer cytoplasmatiske fosfatase calcineurin (CaN)
- CaN defosforylerer nuclear factor of activated t-cells (NFAT) som trænger ind i cellekernen, bindes til DNA og inducerer transkription af IL-2 genet
- hæmning af CaN medfører at NFAT forbliver fosforyleret dvs. ingen påvirkning af gentranskription
- Blokerende virkning på IL-2 syntese –> nedsætter aktiverede T-cellers mulighed for proliferering og differentiering til effektorceller
Bivirkninger:
- Nefrotoksicitet (væsentligste)
- -> akut: Vasokonstriktion i vas afferentes i glomeruli = akut funktionsnedsættelse, reversibel
- -> kronisk: Irreversibel, evne til at inducere dannelse af fibrose med gravis funktionstab
- hirsutisme
- gingival hyperplasi
- diabetesudvikling
- neurotoksicitet med tremor, paræstesier og perifer neuropati
- hypertension, abdominalia, leverpåvirkning, hyperkaliæmi, hypomagnesiæmi, hyperurikæmi
- Hæmolytisk uræmisk syndrom (sjældent!)
Definer begreberne terapeutisk indeks og terapeutisk drug monitorering.
Hvorfor anvendes terapeutisk drug monitorering ved stoffer som tacrolimus og ciklosporin?
Forholdet mellem den nedre toksiske grænse (plasmakoncentrationsgrænse, under hvilken sandsynligheden for alvorlige bivirkninger er lille) og den nedre terapeutiske grænse (plasmaniveau, under hvilken sandsynligheden for at få den ønskede terapeutiske virkning er beskeden.
TDM-princip (therapeutic drug monitoring) dvs. blodkoncentrationsmålinger –> terapien monitoreres efter målinger af Cmin
Lavt terapeutisk indeks hos organtransplanterede pt. –> terapeutiske plasmakoncentrationsintervallet er snævert dvs. moderate udsving i plasmakoncentrationen vil kunne få kliniske konsekvenser i form af bivirkninger og manglende effekt (organet afstødes)
Forklar hvorfor diarre kan påvirke behandling med tacrolimus.
Ved øget tarmmobilitet når mere takrolimus længere distalt i tyndtarmen hvor der er mindre CYP3A4 (mindre nedbrydning) i tyndtarmsvæggen dvs. større andel optages systemisk
Kan medføre at dosis skal nedsættes hos pt. med diarre
Angiv 2 mulige interaktioner mellem ciklosporin og andre farmaka.
Beskriv de involverede mekanismer.
CYP3A4 og/eller P-glykoprotein hæmmere:
- ketokonazol, erytromycin og HIV-proteasehæmmere
- kalciumkanalblokkere, omeprazol, grapefrugtjuice
CYP3A4 og/eller P-glykoprotein induktorer:
- rifampicin, karbamazepin, barbiturater
Ciklosporin hæmmer den enterohepatiske cirkulation af mykofenolat (nedsætter dets biotilgængelighed)
Definer begrebet pro-drug.
Farmakologisk inaktivt lægemiddel som først ved biotransformation omdannes til en aktiv metabolit.
Beskriv virkningsmekanismen for azatioprin (AZA).
Prodrug –> 6-merkaptopurin (aktiv)
Purinanalog –> kompetitiv hæmning af de novo-pathway i nucleotidsyntesen ved binding til enzym –> blokerer indbygningen af puriner eller pyridiner i DNA/RNA
Særligt prolifererende T- og B-lymfocytter da disse ikke har “recycling” i nukleotidsyntesen
RNA kan kompromitteres ved inkorporering.
Angiv de mulige bivirkninger og forklar på hvilken måde genetiske polymorfier påvirker risikoen for bivirkning til behandling med Azatioprin (AZA).
Suppresion af knoglemarvsfunktion –> leukopeni, anæmi og trombocytopeni
Ses særligt hos pt. med TPMT-mangel
TMPT indgår i omdannelsen af AZAs metabolitter og kontrolleres delvist af en genetisk polymorfi:
- ca. 0,3 % mangler TMPT-aktivitet i erytrocytter (= høj risiko for toksicitet med knoglemarvshæmning)
- 11 % har intermediær aktivitet
- resten = høj aktivitet (kræver større doser for tilstrækkelig immunsuppression)
Kvalme (hyppig), pancreatitis, toksisk leverpåvirkning, hudpapillomatose
Lav en opdeling af farmaka med immunsupprimerende virkning. Angiv stofeksempler til hver stofgruppe.
Glukokortikoider –> prednisolon
(T-celleaktivitetshæmmere) Calcineruinhæmmere –> ciclosporin og takrolimus
(Proliferationshæmmere) Antimetabolitter –> azatioprin og mykofenolat
Angiv et behandlingsregime (forslag til præparatvalg) til immunsuppression efter organtransplantation. Begrund dit valg.
Trestofbehandling bestående af en calcineurinhæmmer (fx azatioprin), en antimetabolit (fx tacrolinus) og glukokortikoid (prednisolon)
Kombination af stoffer for minimere bivirkninger og ramme forskellige mekanismer –> mindre doser og dermed færre bivirkninger.
Beskriv de mulige bivirkninger til langvarig immunsuppression.
Øget risikoen for virale- og bakterielle infektioner (særligt opportunistiske)
Risikoen for at udvikle cancer er 3-4 gange større sammenlignet med baggrundsbefolkningen –> specielt hyppigt er non-melanom hudcancer og non-Hodgkins-lymfom
Angiv indikation for og bivirkninger til farmakologisk brug af interferoner.
Indikation:
1) IFN-alfa:
- kronisk hepatitis C og B
- hårcelleleukokæmi
- kronist myoloid leukæmo, myelomatose og malignt melanom
- lokalbehandling af kondylomer hvor anden behandling ikke har været tilstrækkelig
2) IFN-beta:
- dissemineret sklerose
Bivirkninger:
- IFN-beta –> influenzalignende symptombillede
- hududslæt
- leverpåvirkninger
- depression
- Sjögrens syndrom
