Zöliakie Part 2 Flashcards

1
Q

Was ist ein Unterschied zwischen Zöliakie und T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ?

A

T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ: Mutationen in Stat3 oder NFkB pathway, was zu klonaler Proliferation von intestinalen Immunzellen führt.

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2
Q

Welche Bakterien sind bei Zöliakie im Duodenum von Patienten (Studie hat nur Erwachsene untersucht) erhöht?

A

Proteobacteria (Schuppan)
Neisseria (Schuppan)

Clostridium (Primer)
Prevotella (Primer)
Actinomyces (Primer)

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3
Q

In welchen Bereichen sind Proteobacteria und Neisseria bei erwachsenen Patienten erhöht?

A

Oropharyngeal mucosa (Schleimhaut im hinteren Teil des Mundes)
Duodenum

-> Sind aber nicht in den Exkrementen erhöht!

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4
Q

Welcher Faktor korreliert mit der Persistenz von Symptomen bei Zöliakie, trotz Glutenfreier Ernährung?

A

Vorhandensein von in Duodenum befindlichen Proteobacteria korreliert mit Persistenz von Symptomen bei Zöliakie.

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5
Q

Proteobacteria wirken bei Zöliakie auf welche pathways?

A

Pathways für:
Pro-Inflammatorische Protease Aktivität
Protease-aktivierter Rezeptor 2

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6
Q

Welcher Faktor kann bei Kleinkindern das Risiko für die Ausbildung von Zöliakie erhöhen?

A

Mehrfache Exposition gegenüber Enteroviren (Coxsackievirus B) und Adenoviren vor dem zweiten Lebensjahr.

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7
Q

Wirkt sich das Mykobiom auf die Ausbildung von Zöliakie aus?

A

Nein

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8
Q

Welches Bakterium vermittelt antiinflammatorische (Protektive) Effekte im Darm?

A

Antiinflammatorisch: Faecalibakterium Prausnitzi (Schuppan)

Protektiv:
Helicobacter pylori (Primer)
Cytomegalovirus (Primer)

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9
Q

Was kann man zum Tryptophan Metabolismus von Darmbakterien in Zöliakie Patienten sagen?

A

Tryptophan Metabolite waren in den Exkrementen von Zöliakie Patienten niedriger.
-> Tryptophan Metabolite binden nicht mehr an den aryl hydrocarbon Rezeptor (AhR).
-> AhR pathway Gene wie IL22 gesenkt.

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10
Q

Welche Funktion besitzt IL22?

A

Verstärkt die Verteidigung auf Schleimhautoberflächen.
Verstärkt Gewebe Reparatur.

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11
Q

Wie können sich Proteobacteria wie Pseudomonas auf die Schwere der Zöliakie auswirken?

A

Pseudomonas besitzt Elastase und kann damit immunrelevante Glutenpeptide verkleinern.
-> Leichtere Aufnahme dieser kleinen Glutenpeptide durch die Epithelschicht des Darmes.
-> Leichtere Aktivierung des Immunsystems

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12
Q

Wie können sich Lactobacilli auf die Schwere der Zöliakie auswirken?

A

Lactobacilli können Glutenpeptide und ATIs verdauen und damit die Schwere der Zöliakie mindern.

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13
Q

Erkläre die Gluten Kreuzreaktivität mit Pseudomonas fluorescens Peptid Sequenzen.

A

Pseudomonas fluorescens besitzt das Enzym Succinyl-Glutamat Desuccinylase, welches in Peptide zerlegt werden kann, von denen zwei dem Gliadin ähneln und von DQ2.5 gebunden werden können.

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14
Q

Wie misst man die Permeabilität des Darmes?
-> 5 Möglichkeiten

A

Elektrophysiologische Methoden
Aufnahme von Makromolekülen
Aufnahme von Bakterien
Aufnahme von Peptide
Messung systemischer Biomarker

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15
Q

Wie steht es um die Aufnahme von Zucker beim Vorliegen einer Zöliakie bei glutenreicher Ernährung im Vergleich zu glutenfreier Ernährung?

A

Zuckeraufnahme ist bei glutenreicher Ernährung gesteigert.
Zuckeraufnahme ist bei glutenfreier Ernährung gesenkt.
-> Barriere weniger beschädigt -> Weniger Zucker aufgenommen

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16
Q

Wie ist die Permeabilität vom Darm beim Vorliegen einer Nahrungsmittelunverträglichkeit?

A

Permeabilität ist wie bei Zöliakie gesteigert.

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17
Q

Maus erhält eine Fluorescein Injektion ins Blut und wird dann mit Weizen-Lysaten gefüttert. Wie wirkt sich dies auf:

Darm Permeabilität
IELs
Expression von Claudin-2
Expression von Occludin
Serum Level von löslichem CD14
Lipopolysaccharid bindendes Protein
Endogener Endotoxin-core Antikörper IgM
Antiflagellin Antikörper

A

Darm Permeabilität erhöht
IELs erhöht
Expression von Claudin-2 erhöht
Expression von Occludin erniedrigt
Serum Level von löslichem CD14 erhöht
Lipopolysaccharid bindendes Protein erhöht
Endogener Endotoxin-core Antikörper IgM erhöht
Antiflagellin Antikörper erhöht

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18
Q

Was war das erste Mausmodell für Zöliakie?

A

Transfer von CD45 high TH1 T Zellen von peripher Gluten sensitivierten Mäusen in T-Zell Defiziente Rag1 Knock-Out Mäusen

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19
Q

Wie wurden die ersten AB0/0 DQ8+ CD4+ transgenen Mäuse hergestellt?

A

Erst AB 0/0 DQ8 transgene Mäuse hergestellt und diese dann mit CD4+ Mäusen gekreuzt.
-> Erhalte AB0/0 DQ8+ CD4+ transgene Mäuse

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20
Q

AB0/0 DQ8+ transgene Mäuse ohne CD4 reagieren auf Gluten Challenge wie?

A

Schwacher Anstieg an CD3+ IELs
Barriere Dysfunktion
Proximal small intestinal Dysmotility

Keine Villus Atrophie
Keine Anti-TG2 Antikörper

21
Q

AB0/0 DQ8+ transgene Nonobese Diabetes (NOD) Mäuse ohne CD4 reagieren auf Gluten Füttern und parenterale Gabe von Adjuvans wie?

A

Bilden Dermatitis Herpetiformis ähnliche Symptomatik aus mit Blasen.

22
Q

AB0/0 DQ8+ transgene Nonobese Diabetes (NOD) Mäuse ohne CD4 reagieren auf Gluten Füttern und mukosale Challenge mit Cholera Toxin wie?

A

Erhöhung von Gluten-reaktive T Zellen
Erhöhung von Antigliadin Antikörper
Erhöhung von CD3+ IELs

Milde Villus Atrophy des proximalen small intestine

23
Q

Was bildet sich bei AB0/0 DQ8+ transgene Nonobese Diabetes (NOD) Mäuse ohne CD4 bei Gluten Füttern und mukosale Challenge mit Cholera Toxin nicht aus?

A

Interessant: Keine Ausbildung spontaner Insulitis und Typ I Diabetes.

24
Q

Wie wirkt sich ein verändertes Mikrobiom auf AB0/0 DQ8+ transgene Nonobese Diabetes (NOD) Mäuse ohne CD4 bei Gluten Füttern und mukosale Challenge mit Cholera Toxin aus?

-> Ohne Pathobionten (altered Schaedler flora [ASF])
-> Specific pathogen–free (SPF)
-> Germ-free mice

A

Ohne Pathobionten: NOD-DQ8 Mäuse sind von Gluten-induzierter Immunopathologie geschützt.

Specific pathogen–free (SPF) and germ-free mice sind nicht geschützt.

-> Abwesenheit von Mikrobiota und Anwesenheit von Pathogenen wirken sich schädlich aus.

25
Q

In specific pathogen–free (SPF) Mäusen wird durch Vancomycin Gabe bei der Geburt das Mikrobiom durch Proteobacteria teilweise ersetzt.
-> Welche Auswirkungen hat dies auf die Gluten Sensitivität?

A

Verstärkte Gluten Sensitivität.

26
Q

ASF Mäuse werden mit opportunistischen Pathogenen versetzt und dann Gluten zugeführt.

-> Wie wirkt sich dies aus?

A

Verstärkte Gluten Sensitivität.

27
Q

Welches Problem existiert bei der Verwendung von NOD Mäusen als Verwendung als Testsystem bei Zöliakie?

A

NK Aktivitäts Defizit, weil zu wenig IL-15 gebildet wird.

28
Q

Wie wirkt sich die Anwesenheit von IL-15 im Zöliakie Mausmodel auf die Gluten Sensitivität aus?

A

Bilden partial Villous Atrophy im Ileum
Bilden Antigliadin und deamidierte Gliadin Antikörper
Erhöhte Ifng Expression
Erhöhte intraepitheliale Lymphocytose
Erhöhte Gluten-spezifische CD4+ T-Zellen.

29
Q

Welchen Effekt hat das Medikament Larazotide?

A

Besteht aus 8 Aminosäuren und ist ein tight junction Regulator, welcher durchlässige Tight Junctions wieder in geschlossene Form überführt.
Verhindert bei Zöliakie die Makrophagen Akkumulation im Darm.

-> Einsatz bei Zöliakie

30
Q

Welchen Effekt hat das Medikament Elafin?

A

Neutrophiler Serin Protease Inhibitor (Peptidase inhibitor 3) mit Anti-Inflammatorischen und Anti-Bakteriellen Eigenschaften.

Wird in IEL benötigt und ist bei Zöliakie vermindert.

31
Q

Welchen Effekt haben Tryptophan Metabolite auf Zöliakie?

A

Sind AhR Agonisten und vermindern Immunpathologie.

32
Q

Was ist ein Organoid?

A

Wenige Millimeter große, organähnliche Mikrostruktur, die mit Methoden der Zellkultur artifiziell erzeugt werden kann.

33
Q

Nachteile von Organoiden für die Analyse von Zöliakie?

A

Können nicht alle Zellen gleichzeitig repräsentieren, z.B. fehlen
Nonepitheliale Zellen der intestinalen Mucosa wie Neurone, Immun- und Epithelzellen, sowie Fibroblasten und Baktieren.

Müssen aus lebenden Gewebe durch Biopsie gewonnen werden.

34
Q

Vorteile von Organoiden für die Analyse von Zöliakie?

A

Spiegeln die Physiologie vom Epithelium besser wider als transformierte oder primäre Zelllinien (Zellkultur).

Liefern ein kontrolliertes Kultur System, welches auf einen Chip neben Immunzellen angebracht werden kann.

35
Q

Wo steht die Forschung bei Organoiden bei Zöliakie? (2021)

A

Es wurden pluripotente stem cell–derived Organoids hergestellt.

36
Q

Was ist die Marsh-Klassifikation?

A

Histologische Beurteilung und Klassifizierung des Darmschleimhautreliefs (innerste der vier Schichten der Darmwand. Sie kleidet das offene Lumen des Darms aus.)

Beurteilung erfolgt über Form und Zustand der Zotten und Krypten, sowie die Anzahl der intraepithelialen Lymphozyten (IEL).

37
Q

Wie sieht die Tabelle für die Marsh-Klassifikation aus?

A
38
Q

Wie wird Zöliakie heute diagnostiziert?

A

Histologische Beurteilung von mindestens 4 Biopsien vom zweiten Teil des Duodenums. Beurteilung von:

Villus Atrophy
Anzahl an IELs

Erhöhte Serum IgA anti-TG2, oder falls IgA Defizienz vorliegt durch positive IgG antiTG2 oder IgG anti–deamidiertes Gliadin.

Genetische Prädisposition klären: HLA-DQ2.5, HLA-DQ8 und
HLA-DQ2.2

39
Q

Wofür stehen bei der Beurteilung des Behandlungserfolges von Zöliakie die Abkürzungen: (Vh) und (Cd)

A

Villus height (Vh)
Crypt depth (Cd)

40
Q

Wofür stehen bei der Beurteilung des Behandlungserfolges von Zöliakie die Abkürzungen:

(PROs)
(CDQ)
(CSI)

A

patient-related outcomes

CeD questionnaire

CeD symptom index

41
Q

Nach welchem Parameter werden Phase 2 klinische Studien bezüglich Zöliakie beurteilt?

A

IEL Counts

42
Q

Nach welchem Parameter werden Phase 2b-3 klinische Studien bezüglich Zöliakie beurteilt?

A

Quantitative Histologie und PRO

43
Q

Welche Testsysteme werden in der Zukunft für die Diagnose von Zöliakie benötigt?

A

Bluttests

44
Q

Welche Parameter sind bei Zöliakie im Blut erhöht?

4 Stunden nach Glutenaufnahme

3-12 Tage nach Glutenaufnahme

A

Nach 4 Stunden:
Stark erhöhte IL-2 Level im Serum

3-12 Tage:
Stark erhöhte IFN gamma produzierende CD4+ T-Zellen
Stark erhöhte Gliadin Tetramer–bindende periphere CD4+ T-Zellen

45
Q

Welchen Effekt hat das Medikament Kuma-30 (TAK-062)?

A

Synthetisches Enzym, mit hoher Glutenase Aktivität, welche schnell die Mehrzahl an immunologischen luminalen Gluten Peptiden abbaut, bevor diese die Lamina Propria im Duodenum erreichen.

46
Q

Welchen Effekt hat das Medikament ZED1227

A

Spezifischer Inhibitor von TG2, der die Gluten Deamidation hemmt und damit die Bindung der Gluten Peptide an HLA-DQ2 und HLA-DQ8 verhindert.

47
Q

Welchen Effekt hat das Medikament TIMP-Glia (TAK-101)?

A

Gliadin beladene Nanopartikel, die in den Spleen gelangen und dort Toleranz gegen Gluten induzieren.

48
Q

Wie kann man gegen IL-15 und Interleukine allgemein vorgehen?

A

Gabe von Antikörpern.