Vorlesung 4: MHC Flashcards
Wofür steht die Abkürzung MHC?
Major Histocompatibility Complex
Welche Ergebnisse würde man hier erwarten:
- Eigene Haut auf andere Stelle des Körpers transplantieren
- Haut auf anderes Individuum im Inzuchtstamm transplantieren
- Haut auf anderes Individuum ohne Verwandschaft transplantieren
Was lässt sich daraus Schlussfolgern?
- Keine Abstoßung
- Keine Abstoßung
- Abstoßung
Abstoßung lässt sich genetisch begründen
-> Muss also vererbbar sein
Was versteht man unter
- Autogener
- Syngener
- Allogener
Transplantation?
- Autogene Transplantation: Spender und Empfänger haben die selben Zellen
“vom eigenen Körper”
(Können z.B. eigene Zellen sein)
- Syngene Transplantation: Spender und Empfänger sind genetisch gleich
(z. B. Inzuchtstamm) - Allogene Transplantation: Spender und Empfänger sind nicht genetisch gleich “nicht vom eigenen Körper”
Wofür steht HLA?
Welche drei HLA Gene existieren beim Menschen?
Wie nennt man sie heute?
Auf welchem Gen sind sie lokalisiert?
HLA: Human Leukocyte Antigen
HLA*-A, HLA*-B und HLA*-C
Heute als MHC Klasse I bezeichnet
Befinden sich auf Chromosom 6
Welches Ergebnis sollte man bei folgendem Experiment erwarten?
- Maus A ist ein Immune Nonresponder und hat keine Reaktion auf die Gabe von Antigen
- Maus B ist ein Immune Responder und hat eine Reaktion auf die Gabe von Antigen
Versuch: Kreuzen von Maus A und Maus B, Nachkommen mit Antigen konfrontieren
- > Immune Responder oder Nonresponder?
- > Warum?
Gekreuzte Maus ist Immune Responder
Grund: Die Fähigkeit, dass ein Antigen dem Immunsystem präsentiert wird, wird dominant vererbt.
Wie werden die drei Abschnitte der DNA für MHC II bezeichnet?
HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
Wie sieht MHC I aus?
Wie sieht MHC II aus?
Wo kommt MHC I vor?
Was lässt sich zur Expressionsdichte sagen? (Beispiel?)
Wo kommt MHC II vor?
MHC I befindet sich auf allen kernhaltigen Körperzellen
Expressionsdichte ist unterschiedlich
-> Auf Nervenzellen befinden sich praktisch keine MHC I Moleküle
(Witz: “Hirn wäre aus Immunologischer Sicht einfach zu Transplantieren)
MHC II befindet sich auf antigenpräsentierenden Zellen
Welche T-Helferzellen erkennen MHC I und welche MHC II?
MHC I: Von CD8+ T-Zelle erkannt
MHC II: Von CD4+ T-Zelle erkannt
Eselsbrücke:
1*8 = 8
2*4 = 8
Ist also immer 8!
Die Gene des MHC bilden eine Kopplungsgruppe
-> Was versteht man darunter?
Was bedeutet dies für die Vererbung?
Kopplungsgruppe: Die Gene des MHC bilden eine genetische Einheit
-> Gene werden bei meiotischer Rekombination nur sehr selten voneinander getrennt
Man bekommt wahrscheinlich einen gesamten Block von Vater oder Mutter vererbt
Was ist das cM?
Wie viel entspricht 1cM?
Wovon hängt cM ab?
Centimorgan: Gibt die Wahrscheinlichkeit an mit der zwei benachbarte Gene voneinander getrennt werden
1cM = 1% Wahrscheinlichkeit das zwei benachbarte Gene bei der Rekombination voneinander getrennt werden.
cM ist von Abstand abhängig 106 Basen auseinander = 1cM
Wie viele Basen Abstand liegen bei MHC vor?
Wie ist dementsprechend der cM Wert?
Wie wahrscheinlich ist dementsprechend das die Gene voneinander getrennt werden?
4*106 Basen Abstand = 4 cM = 4%
Wahrscheinlichkeit das diese Gene voneinander getrennt werden ist sehr niedrig
< 4%
Wie wahrscheinlich ist es das Geschwister die gleichen MHC-Moleküle besitzen?
Warum ist der Prozentsatz so?
Wie viele verschiedene MHC I Gene kann ein Mensch also maximal besitzen?
25%
Weil MHC kodominant vererbt und exprimiert wird
Maximal 6 verschiedene MHC I Gene (3 vom Vater und 3 von der Mutter)
Ein Mensch hat maximal 6 verschieden MHC I Gene
-> Ist diese Anzahl von verschiedenen MHC I Genen nicht zu gering für Diversität?
Nein! Weil zwar das Individuum nur wenige verschiedene MHC Moleküle besitzt, aber wegen der großen Population gibt es viele verschiedene MHC-Moleküle.
-> Voraussetzung ist das Inzucht vermieden wurde
Wie viele verschiedene mögliche Kombinationen existieren jeweils für MHC I und MHC II ?
Wodurch kommen diese unterschiedlichen Kombinationen zustande?
MHC I: 8*108 mögliche Kombinationen
MHC II: 1011 mögliche Kombinationen
Mögliche Kombinationen durch Polymorphismen
MHC I und MHC II Diversität
Wo befinden sich die Polymorphismen bei MHC I und MHC II?
Befinden sich bei MHC I an den Bindungsstellen von Alpha 1 und Alpha 2
Bei MHC II liegen sie auf Beta 1
Wie sieht die Interaktion zwischen MHC I Rezeptor und Peptid aus?
Beschreibe:
- Peptidbindedomäne
- Bindetasche offen/geschlossen?
- Anzahl AS im präsentierten Peptid?
- Wo verankert?
- Wie sieht das gebundene Peptid aus? Gewunden/Gestreckt?
- Peptidbindedomäne ist Alpha 1 und 2
- Bindetasche ist an beiden Enden geschlossen
- 8-10 AS langes Peptid präsentiert
- Anker an beiden Enden des Peptids
- Peptid wird in Bindetasche gezwängt -> Kann auch im Mittelteil nach oben gewunden werden
Wie sieht die Interaktion zwischen MHC II Rezeptor und Peptid aus?
Beschreibe:
- Peptidbindedomäne
- Bindetasche offen/geschlossen?
- Anzahl AS im präsentierten Peptid?
- Wo verankert?
- Wie sieht das gebundene Peptid aus? Gewunden/Gestreckt?
- Peptidbindedomäne ist Alpha 1 und Beta 1
- Bindetasche ist an beiden Enden offen
- 13-18 AS langes Peptid präsentiert
- Anker über das gesamte Peptid verteilt
- Peptid “schwebt” über Bindetasche
Was versteht man im Zusammenhang mit der Peptidpräsentation bei MHC unter Promiskuität?
Ein MHC-Molekül kann viele verschiedene Peptide präsentieren
-> Keine 1:1 Zuordnung
“Würstchen auf dem Grill” Model
Beschreibe es für MHC I und MHC II
MHC I: Würstchen liegt auf Grill der von beiden Seiten begrenzt ist
MHC II: Würstchen liegt auf offenem Grill, kann theoretisch herunterrollen
Wie lässt sich bei MHC I die Anzahl an potentieller Bindungspartner berechnen?
Was folgt daraus?
20*1 (diese Stelle ist über Anker fixiert)*20*20*20 etc etc… = 2,5*1010 verschiedene Peptide die erkannt werden können
20 = Anzahl an verschiedenen AS für diese Position
-> Mit nur wenigen MHC I Molekülen kann man sehr viele Peptide erkennen
Wo wird das Antigen gebildet welches beim endogenous pathway präsentiert wird?
Wo wird das Antigen gebildet welches beim exogenous pathway präsentiert wird?
Wird in der Zelle gebildet (z.B. wegen Virus) und dann auf MHC I präsentiert
Zelläußeres Material wird aufgenommen und dann auf MHC II präsentiert
Wie kommt es beim Endogenous Pathway zur Präsentation von Antigen?
Welche Bedeutung haben dabei:
- Proteasom
- Calnexin
- Tapsin
- Calreticulin
- Beta 2 Mikroglobulin
- 1) Endogenes Antigen wird in Zelle gebildet (z.B. wegen Virus)
- 2) Protein wird im Proteasom zerkleinert
- 3) TAP-Kanal ermöglicht die Aufnahme der Bruchstücke ins ER
- 4) Im ER trennt sich MHC I von Calnexin
- 5) MHC I bindet in Anwesenheit von Tapsin und Calreticulin, sowie Beta2 Mikroglobulin an Peptid
- 6) MHC I + Peptid wandern zum Golgi Apparat und machen dann an der Oberfläche Exocytose
- 7) Werden auf Zellmembran präsentiert
Was ist TAP?
Was ist seine Aufgabe?
Was macht Calnexin?
Was macht Calreticulin?
Was macht Tapsin?
- TAP: transporter associated with antigen processing
- Transportiert Peptid Bruchstücke nach Schneiden durch das Proteasom ins ER
- Calnexin ist ein membrangebundenes Chaperon im ER und erkennt bestimmte Zuckerreste von unvollständig gefalteten Proteinen und unterstützen sie in ihrem Faltungsprozess.
- Calreticulin ist ein in Lösung befindliches Chaperon und Unterstützt die Faltung von Proteinen (Analog zu Calnexin)
- Tapsin vermittelt die Interaktion zwischen MHC + Peptid und TAP. damit MHC das ER verlassen kann
Trägt MHC immer ein Peptid?
Ja!
Gesunde Zelle: Eigene Peptide
Kranke Zelle: Zellfremde Peptide
Wie kommt es beim Exogenous Pathway zur Präsentation von Antigen?
Welche Bedeutung haben dabei:
- Invariant Chain
- CLIP
- 1) Im ER befindet sich MHC II mit “Invariant Chain” gebunden
- 2) MHC II + Invariant Chain wandern zum Golgi Apparat
- 3) Invariant Chain wird mit Proteasen zu CLIP abgebaut
- 4) Von außen wird ein exogenes Antigen in die Zelle aufgenommen und zerkleinert
- 5) MHC II Vesikel und Vesikel mit Antigen verschmelzen
- 6) CLIP wird durch Antigen verdrängt
- 7) Exocytose -> MHC II präsentiert den exogenen Liganden
Was ist CLIP?
CLIP: Class II-associated invariant chain peptide
Welche Zellen sind Antigen präsentierende Zellen (APZ)?
Auf welchen Zellen können T-Zellen Peptide erkennen?
Was wird effektiv von der T-Zelle erkannt?
-> Kann freies natives Antigen erkannt werden?
Makrophagen, Dendritische Zellen, B-Zellen
T-Zellen erkennen Antigen auf APZ
T-Zelle erkennt kein freies natives Antigen
-> Nur primäre AS Sequenz eines Peptids welche an MHC gebunden ist kann erkannt werden (Erkennt nur Peptid + MHC!)
Die CD8+ T-Zelle erkennt MHC I + Peptid
Die CD4+ T-Zelle erkennt MHC II + Peptid
- > Welchen Effekt haben diese jeweiligen Erkennungen?
- > Wie nennt man die entsprechenden T-Zellen demnach?
CD8+ T-Zelle ist für das Abtöten von virusinfizierten Körperzellen verantwortlich
-> Deshalb heißt sie Cytotoxische T-Zelle (Tc)
CD4+ T-Zelle aktiviert Makrophage und Hilft bei der Ak Produktion
-> Deshalb heißt sie T-Helferzelle (Th)
Wie sieht die Wechselwirkung zwischen CD4 T-Zelle und MHC II aus?
Wie sieht die Wechselwirkung zwischen CD8 T-Zelle und MHC I aus?
Was ist die Alloreaktion bei einer Transplantation?
Eingesetztes Gewebe bringt T-Zellen mit
-> Graft-versus-Host-Reaktion
Was ist die MHC-Restrikion?
Wo liegt das Problem bei genetisch unterschiedlichen Organismen?
Die MHC-Restriktion beschreibt, dass Antigene von T-Lymphozyten nur dann erkannt werden können, wenn sie zuvor aufbereitet und auf MHC codierten Klasse-I- und Klasse-II-Proteinkomplexen, auf der Zelloberfläche präsentiert werden.
T-Lymphozyten und Antigenpräsentierende Zellen müssen von einem genetisch identischem Organismus stammen, ansonsten können Cytotoxische T-Zellen die infizierten Zellen nicht eliminieren.
Von was ist die Überlebenszeit von Transplantations Patienten abhängig?
Welche Korrelation existiert?
Was ist ideal?
Überlebenszeit korreliert mit HLA-A, HLA-B und HLA-DR Mismatches
-> Umso mehr Übereinstimmung, desto länger kann man überleben
Ideal ist genetisch identisch
Wie gut sind die Chancen für genetisch identisch bei Geschwistern?
Wie gut sind die Chancen bei gleichen Eltern?
Geschwister haben 25% Chance das es identisch ist
50% bei gleichen Eltern
Wie wirken Superantigene?
Was bewirken sie?
Ermöglichen Kreuzvernetzung von T-Zell Rezeptor und MHC
- > Bewirkt unspezifische Aktivierung von T-Zellen
- > Zytokinsturm
- > Ähnliche Symptomatik wie bei Sepsis
Was ist das Toxische Schock Syndrom?
Wofür steht TSST1?
Was ist SE?
Zytokinsturm ausgelöst durch Kreuzvernetzung durch Superantigen
-> Hier sind es entweder Bakterien oder Viren
Toxisches Schock Syndrom Toxin 1 ausgelöst durch Staphylococcus aureus
Staphylococcen Enterotoxine (Sind oft Grund für Lebensmittelvergiftung)
