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Immunologie > Zöliakie Part 1 > Flashcards

Zöliakie Part 1 Flashcards

1
Q

Häufigkeit Zöliakie

A

0.5% bis 2.5% für die gesamte Weltbevölkerung

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Q

Was sind die drei Voraussetzungen um Zöliakie zu entwickeln?

A

HLA DQ2 oder DQ8
Glutenaufnahme
Transgluatiminase 2

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3
Q

Häufigkeit für DQ2 und DQ8 in der Weltbevölkerung?

A

30%-40%

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4
Q

Wenn die Häufigkeit von DQ2 und DQ8 bei 30%-40% liegt, warum entwickeln dann nur 0.5% bis 2.5% Zöliakie?

-> Welche weiteren Faktoren existieren?

A

Weitere Gene, die den Ausbruch beeinflussen

Andere nicht Glutenhaltige Proteine

Mikrobiom (Infektionen des Darmes, Viral oder Bakteriell und ihre Abbauprodukte)

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5
Q

Welche Veränderungen finden im Darm bei Zöliakie statt?

A

Aktivierung des adaptiven Immunsystems CD4+ T- und B-Zellen

Gluten induzierte Veränderungen im intestinalen Epithelium

Aktivierung von intraepitheliale cytotoxische Lymphozyten

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6
Q

Wo befindet sich das Gluten im Weizenkorn?

A

Im Endosperm

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7
Q

Aus welchen Bestandteilen besteht das Weizenkorn und welche anderen Bestandteile existieren neben Gluten?

A
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8
Q

Welche Proteine im Weizenkorn dienen am meisten als Allergene?

A

Albumin und Globulin, sowie Amylase Trypsin Inhibitoren (ATIs)

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9
Q

Wie wirken sich Amylase Trypsin Inhibitoren (ATIs) auf das Immunsystem aus?

A

Aktivierung angeborenes Immunsystem durch Bindung und Aktivierung von CD14-MD2 Toll-like Rezeptor 4 Komplex

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10
Q

Welche Aminosäuren sind bei Gluten stark vertreten und was bewirkt diese Zusammensetzung?

A

Viel Glutamin und Prolin
-> Schlechte Umsetzung der Peptide durch Proteasen im Darm.
-> Erhalte Immunsystem aktivierende Peptide

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11
Q

Wie gelangen die Glutenpeptide aus dem Darm in die Lamina Propria?

A

Transepithelialer Transport:

Peptid bindet an sekretorisches IgA
Peptid-IgA-Komplex bindet an Transferrin Rezeptor
Transport des Peptid-IgA-Komplexes durch das Epithel in die Lamina Propria
Peptide freigesetzt

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12
Q

Woher kommt die Transglutaminase 2?
Wann wird sie in der Lamina Propria zu finden sein?

A

TG2 ist ein intrazelluläres Enzym.

Freisetzung in die Lamina Propria bei einer Entzündung oder mechanischem Stress.

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13
Q

Was benötigt die TG2 um aktiv zu sein?

A

Ca2+

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14
Q

Welche Aufgabe hat die TG2 normalerweise?

A

Verbindung extrazellulärer Matrix Proteine über Isopeptidbindungen (Siehe als Beispiel für eine Isopeptidbindung Glutathion).

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15
Q

Wie sieht die Reaktion, die die TG2 katalysiert normalerweise aus?

A

Ausbildung einer Isopeptidbindung aus Glutamin und Lysin.

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16
Q

Was passiert mit Gluten Peptiden in Anwesenheit von TG2?

A

Gluten Peptide haben viel Glutamin
-> TG2 verbindet diese Peptide mit anderen extrazellulären Matrix Proteinen und mit sich selbst (Autokatalyse).

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17
Q

Was passiert, wenn die TG2 die Glutamin reichen Gluten Peptide nicht an extrazelluläre Matrix Proteine binden kann?

A

TG2 führt an bestimmten Stellen des Glutens Deamidation durch.

Glutamin -> Glutamat

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18
Q

Was passiert nachdem die TG2 das Glutamin des Glutens zu Glutamat umgewandelt hat?

A

Gluten kann jetzt mit dem Glutamat genau in die Bindetasche von DQ2 und DQ8 binden und präsentiert werden.

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19
Q

Wie sieht die Bindetasche von HLA-DQ2 und HLA-DQ8 aus?

A
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20
Q

APCs präsentieren das desaminierte Gluten auf HLA-DQ2 und HLA-DQ8. Was resultiert daraus?

A

Gluten spezifische T-Zellen erkennen HLA-DQ2 und HLA-DQ8 mit deamidierten Glutenpeptid.
-> Proliferation entzündungsfördernder Gluten-spezifischer CD4+ T-Helferzellen (TH1)

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21
Q

Welche Immunzellen dienen bei Zöliakie vorwiegend als APCs?

A

B-Zellen aus dem Plasma, in der Mucosa

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22
Q

Wie führen B-Zellen ihre Funktion als APCs bei Zöliakie aus?

A

Nehmen Gluten-TG2-Komplexe auf und setzen von TG2 desaminierte Peptide frei.

23
Q

Wie kommt es zur Bildung von IgA gegen TG2?

A

Bei der Reparatur von Gewebe werden Gluten-TG2-Komplexe freigesetzt.
Diese werden in Peyer’s Patches von APC (DC und B-Zelle) aufgenommen und präsentiert.
Aktivierung und Proliferation von Gluten-reaktive Gewebe zerstörende T-Zellen und B-Zellen.
B-Zellen bilden IgA gegen TG2.

24
Q

CD4+ TH1-Zellen in der Lamina Propria produzieren bei Zöliakie welche Zytokine?

A

Interferon (IFN) gamma
Interleukin 12
TNF alpha

-> Wirken alle Pro-Inflammatorisch

25
Q

Wie wirken die proinflammatorischen Zytokine Interferon (IFN) gamma, IL12 und TNF alpha auf Makrophagen und Fibroblasten?

A

Induzieren in Makrophagen und Fibroblasten die Expression von
Proteasen, die die extrazelluläre Matrix auflösen

-> Remodeling der Lamina propria und der Villi.

26
Q

Was kann man über Tregs bei Zöliakie sagen?

A

Die Expansion von TH1 Zellen läuft parallel zur Expansion von CD4+ Tregs.
Diese besitzen normalerweise Immunsuppressive Eigenschaften, aber sind in der Zöliakie dysfunktional und verbleiben in der Peripherie, auch nach der Gluten Gabe.

27
Q

Von welchen Zellen wird IL15 produziert?
Was bewirkt IL15 bei Zöliakie?

A

Produziert von aktivierten intestinalen Epithelzellen und Lamina Propria Myeloiden Zellen (Makrophagen und Dendritische Zellen)

-> Starker Antagonist von Treg Funktion (Schuppan und Primer)
-> Lizensiert IELs zum töten von intestinalen epithelialen Zellen (Primer Paper)

28
Q

Reicht die Aktivierung von CD4+ T-Zellen und Anwesenheit von TG2 für mucosale Atrophie aus?

A

Nein, erfordert weitere Immunzellen

29
Q

Welche weiteren Immunzellen neben CD4+ T-Zellen und Anwesenheit von TG2 sind für die mucosale Atrophie verantwortlich?

A

IELs (Zytotoxische intraepitheliale Lymphozyten)
Sind TCR alpha/beta +
und CD8 alpha/beta +

IELs (Zytotoxische intraepitheliale Lymphozyten)
Sind TCR gamma/delta +
und CD8 alpha/beta +

30
Q

Wie erkennen IELs mit TCR und CD8 zu tötende Zellen bei Zöliakie?

A

IELs (TCR/CD8) exprimieren NK Marker, mit denen sie Stress Liganden wie Hsp 27 und Hsp 70, welche von IELs exprimiert werden erkennen können.

IELs können mittels CD 159 (NKG2) Rezeptor Typ D die MHC I A und MHC I B auf Zellen erkennen und diese töten.

31
Q

Wie wirkt sich IL15 auf TGF beta und damit IELs aus?

A

IL15 hemmt immunsuppressives TGF beta Signaling in IELs

32
Q

Welche Rolle spielen CD8+ TCR gamma/delta + IELs bei Zöliakie?

A

Exprimieren den inhibitorischen NKG2 Rezeptor Typ A.

Cross-linking von NKG2A mit dem Ligand HLA-E auf Intestinaler Epithelialer Zelle erhöht die immunosuppressive TGF beta1 Expression und Sekretion.

33
Q

Wie verhalten sich die Level an TCR gamma/delta IELs nach glutenfreier Diät?

A

Die Level an TCR gamma/delta IELs bleiben hoch, auch wenn kein Gluten mehr hinzugegeben wird.

34
Q

Welcher Phänotyp von TCR gamma/delta IELs ist normal?
Welcher Phänotyp von TCR gamma/delta IELs wird bei Zöliakie gebildet?

A

Gesund: V gamma 4 + und V delta 1+
Zöliakie: V delta 1 +

35
Q

Was ist der Unterschied zwischen gesunden gamma/delta IELs mit V gamma 4 + und V delta 1+ im Vergleich zu Zöliakie mit V delta 1 +?

A

Gesunde gamma/delta IELs mit V gamma 4 + und V delta 1+ erkennen butyrophilin-like molecules (BTNL3/8), welche von gesunden intestinalen Epithelzellen gebildet werden.

Zöliakie gamma/delta IELs mit V delta 1+ erkennen BTNL3/8 nicht.
-> Mukosa ist bei zukünftiger Gluten Exposition gefährdet.

36
Q

Wie wirken sich Nahrungsmittelalergien auf die Level von IELs aus?

A

Erhöhte Level an IELs.

37
Q

Nicht jede virale Infektion kann Zöliakie triggern. Was ist die Voraussetzung, dass eine virale Infektion zu Zöliakie führen kann?

A

Der Virus muss den Darm infizieren können, z.B. Reovirus und Rotavirus.
Die Infektion muss zur Produktion von hohen Level an Zytokinen führen können.
-> Ermöglicht die Überwindung der oralen Toleranz.

38
Q

Wie können ATIs die Ausbildung von Zöliakie fördern?

A

Amylase Trypsin Inhibitoren (ATIs) können an TLR4 auf intestinalen myeloiden Zellen binden, womit die angeborene Immunantwort eingeleitet wird.

39
Q

Wichtigste Co-Faktoren für Zöliakie?

A

ATIs
Virale Infektionen des Darms
Verändertes Mikrobiom des Darms

-> In Kombination mit Glutenüberschuss bei der Nahrungsaufnahme

40
Q

Wie heißen die beiden Allele für HLA-DQ2.5?

A

DQA1 * 0501
DQB1 * 0201

41
Q

Wie heißen die beiden Allele für das seltenere HLA-DQ2.2?

A

DQA1 * 0201
DQB1 * 0202

42
Q

Wie heißen die beiden Allele für HLA-DQ8?

A

DQA1 * 0301
DQB1 * 0302

43
Q

Welchen HLA Typ tragen 90% der Zöliakie Patienten?

A

DQ2
Die restlichen 10% tragen DQ8

44
Q

Wie stark erhöht sich das Risiko für Zöliakie beim Besitz von DQ2 oder DQ8 im Vergleich zu deren nicht Besitz?

A

Erhöht das Risiko für Zöliakie um das 3 fache.

45
Q

Wie stark erhöht sich das Risiko für Zöliakie wenn eine Person DQ2 Homozygot ist, im Vergleich zu Heterozygot?

A

Erhöht das Risiko für Zöliakie um das 5 fache.

46
Q

Wie groß ist die Bindetasche von DQ2.2 und DQ2.5?
-> Wie viele Aminosäuren?

A

9 Aminosäuren

47
Q

Wie unterscheiden sich die Bindetaschen von DQ2.2 und DQ2.5?

A

DQ2.2 besitzt Phenylalanin in Position 22 und benötigt für die Bindung ein Serin in Position 3 des Peptids.

DQ2.5 besitzt ein Tyrosin in Position 22 und benötigt für die Bindung eine andere Aminosäure in Position 3 des Peptids.

48
Q

Welche “Non-DQ HLA Gene” beeinflussen die Entstehung von Zöliakie?
-> Hier wurde das gesamte Genom geprüft.

A

In 90% der Fälle handelt es sich um Polymorphismen in nicht Protein kodierenden Regionen der DNA.

49
Q

Wie kann sich die nicht kodierende Region der DNA auf die Stärke der Genexpression auswirken?

A

Intronische DNA kann Loops bilden und damit die Expression der DNA in anderen Bereichen beeinflussen.

Kann für große, nicht kodierende, regulatorische RNA kodieren.

50
Q

Was kann man über die großen, nicht kodierenden, regulatorischen RNA Fragmente sagen, die bei Zöliakie eine große Bedeutung haben?

A

Werden abhängig vom Gewebe und Entzündungszustand gebildet.

-> Polymorphismen wirken sich hier stark aus.

51
Q

Große, nicht kodierende, regulatorische RNA Fragmente wirken sich auf die Expression von Proteinen aus.

-> Beispiele für solche Proteine nennen, die bei Zöliakie durch Single-Nukleotide-Polymorphismen (SNP), durch z.B. Mutation betroffen sein können.

A

Nuclear Factor kappa B (NFkB) pathway in aktivierten CD4+ T-Zellen.

Protein-Tyrosin Phosphatase Nonrezeptor 2 (PTPN2), welches für die Regulation der IFN gamma Antwort in Monozyten wichtig ist.

SNPs können aber auch Treg und B-Zell Aktivität betreffen.

52
Q

Warum sind Autoimmunkrankheiten, die die Verdauung betreffen, wie:

Rheumatoide Arthritis
Autoimmune Thyroid Disease
Typ1 Diabetes
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

bei Zöliakie Patienten deutlich häufiger?

A

Diese Autoimmunerkrankungen werden auch über HLA-DQ2 und HLA-DQ8 vermittelt.

Zudem findet man dort ebenfalls die Single-Nukleotide-Polymorphismen (SNP), deren große, nicht kodierende, regulatorischen RNA Fragmente sich auf die Expression von Proteinen auswirken.

53
Q

Methylierung von DNA bewirkt eine veränderte Expression dieser Gene. Welche Gene sind bei Zöliakie durch Methylierung verändert?

A

Gene in den Pathways für:

Proinflammatorisches TNF alpha und IL21

54
Q

Was ist ein Unterschied zwischen Zöliakie und T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ?

A

T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ: Mutationen in Stat3 oder NFkB pathway, was zu klonaler Proliferation von intestinalen Immunzellen führt.

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