Zöliakie Part 1 Flashcards
Häufigkeit Zöliakie
0.5% bis 2.5% für die gesamte Weltbevölkerung
Was sind die drei Voraussetzungen um Zöliakie zu entwickeln?
HLA DQ2 oder DQ8
Glutenaufnahme
Transgluatiminase 2
Häufigkeit für DQ2 und DQ8 in der Weltbevölkerung?
30%-40%
Wenn die Häufigkeit von DQ2 und DQ8 bei 30%-40% liegt, warum entwickeln dann nur 0.5% bis 2.5% Zöliakie?
-> Welche weiteren Faktoren existieren?
Weitere Gene, die den Ausbruch beeinflussen
Andere nicht Glutenhaltige Proteine
Mikrobiom (Infektionen des Darmes, Viral oder Bakteriell und ihre Abbauprodukte)
Welche Veränderungen finden im Darm bei Zöliakie statt?
Aktivierung des adaptiven Immunsystems CD4+ T- und B-Zellen
Gluten induzierte Veränderungen im intestinalen Epithelium
Aktivierung von intraepitheliale cytotoxische Lymphozyten
Wo befindet sich das Gluten im Weizenkorn?
Im Endosperm
Aus welchen Bestandteilen besteht das Weizenkorn und welche anderen Bestandteile existieren neben Gluten?
Welche Proteine im Weizenkorn dienen am meisten als Allergene?
Albumin und Globulin, sowie Amylase Trypsin Inhibitoren (ATIs)
Wie wirken sich Amylase Trypsin Inhibitoren (ATIs) auf das Immunsystem aus?
Aktivierung angeborenes Immunsystem durch Bindung und Aktivierung von CD14-MD2 Toll-like Rezeptor 4 Komplex
Welche Aminosäuren sind bei Gluten stark vertreten und was bewirkt diese Zusammensetzung?
Viel Glutamin und Prolin
-> Schlechte Umsetzung der Peptide durch Proteasen im Darm.
-> Erhalte Immunsystem aktivierende Peptide
Wie gelangen die Glutenpeptide aus dem Darm in die Lamina Propria?
Transepithelialer Transport:
Peptid bindet an sekretorisches IgA
Peptid-IgA-Komplex bindet an Transferrin Rezeptor
Transport des Peptid-IgA-Komplexes durch das Epithel in die Lamina Propria
Peptide freigesetzt
Woher kommt die Transglutaminase 2?
Wann wird sie in der Lamina Propria zu finden sein?
TG2 ist ein intrazelluläres Enzym.
Freisetzung in die Lamina Propria bei einer Entzündung oder mechanischem Stress.
Was benötigt die TG2 um aktiv zu sein?
Ca2+
Welche Aufgabe hat die TG2 normalerweise?
Verbindung extrazellulärer Matrix Proteine über Isopeptidbindungen (Siehe als Beispiel für eine Isopeptidbindung Glutathion).
Wie sieht die Reaktion, die die TG2 katalysiert normalerweise aus?
Ausbildung einer Isopeptidbindung aus Glutamin und Lysin.
Was passiert mit Gluten Peptiden in Anwesenheit von TG2?
Gluten Peptide haben viel Glutamin
-> TG2 verbindet diese Peptide mit anderen extrazellulären Matrix Proteinen und mit sich selbst (Autokatalyse).
Was passiert, wenn die TG2 die Glutamin reichen Gluten Peptide nicht an extrazelluläre Matrix Proteine binden kann?
TG2 führt an bestimmten Stellen des Glutens Deamidation durch.
Glutamin -> Glutamat
Was passiert nachdem die TG2 das Glutamin des Glutens zu Glutamat umgewandelt hat?
Gluten kann jetzt mit dem Glutamat genau in die Bindetasche von DQ2 und DQ8 binden und präsentiert werden.
Wie sieht die Bindetasche von HLA-DQ2 und HLA-DQ8 aus?
APCs präsentieren das desaminierte Gluten auf HLA-DQ2 und HLA-DQ8. Was resultiert daraus?
Gluten spezifische T-Zellen erkennen HLA-DQ2 und HLA-DQ8 mit deamidierten Glutenpeptid.
-> Proliferation entzündungsfördernder Gluten-spezifischer CD4+ T-Helferzellen (TH1)
Welche Immunzellen dienen bei Zöliakie vorwiegend als APCs?
B-Zellen aus dem Plasma, in der Mucosa
Wie führen B-Zellen ihre Funktion als APCs bei Zöliakie aus?
Nehmen Gluten-TG2-Komplexe auf und setzen von TG2 desaminierte Peptide frei.
Wie kommt es zur Bildung von IgA gegen TG2?
Bei der Reparatur von Gewebe werden Gluten-TG2-Komplexe freigesetzt.
Diese werden in Peyer’s Patches von APC (DC und B-Zelle) aufgenommen und präsentiert.
Aktivierung und Proliferation von Gluten-reaktive Gewebe zerstörende T-Zellen und B-Zellen.
B-Zellen bilden IgA gegen TG2.
CD4+ TH1-Zellen in der Lamina Propria produzieren bei Zöliakie welche Zytokine?
Interferon (IFN) gamma
Interleukin 12
TNF alpha
-> Wirken alle Pro-Inflammatorisch
Wie wirken die proinflammatorischen Zytokine Interferon (IFN) gamma, IL12 und TNF alpha auf Makrophagen und Fibroblasten?
Induzieren in Makrophagen und Fibroblasten die Expression von
Proteasen, die die extrazelluläre Matrix auflösen
-> Remodeling der Lamina propria und der Villi.
Was kann man über Tregs bei Zöliakie sagen?
Die Expansion von TH1 Zellen läuft parallel zur Expansion von CD4+ Tregs.
Diese besitzen normalerweise Immunsuppressive Eigenschaften, aber sind in der Zöliakie dysfunktional und verbleiben in der Peripherie, auch nach der Gluten Gabe.
Von welchen Zellen wird IL15 produziert?
Was bewirkt IL15 bei Zöliakie?
Produziert von aktivierten intestinalen Epithelzellen und Lamina Propria Myeloiden Zellen (Makrophagen und Dendritische Zellen)
-> Starker Antagonist von Treg Funktion (Schuppan und Primer)
-> Lizensiert IELs zum töten von intestinalen epithelialen Zellen (Primer Paper)
Reicht die Aktivierung von CD4+ T-Zellen und Anwesenheit von TG2 für mucosale Atrophie aus?
Nein, erfordert weitere Immunzellen
Welche weiteren Immunzellen neben CD4+ T-Zellen und Anwesenheit von TG2 sind für die mucosale Atrophie verantwortlich?
IELs (Zytotoxische intraepitheliale Lymphozyten)
Sind TCR alpha/beta +
und CD8 alpha/beta +
IELs (Zytotoxische intraepitheliale Lymphozyten)
Sind TCR gamma/delta +
und CD8 alpha/beta +
Wie erkennen IELs mit TCR und CD8 zu tötende Zellen bei Zöliakie?
IELs (TCR/CD8) exprimieren NK Marker, mit denen sie Stress Liganden wie Hsp 27 und Hsp 70, welche von IELs exprimiert werden erkennen können.
IELs können mittels CD 159 (NKG2) Rezeptor Typ D die MHC I A und MHC I B auf Zellen erkennen und diese töten.
Wie wirkt sich IL15 auf TGF beta und damit IELs aus?
IL15 hemmt immunsuppressives TGF beta Signaling in IELs
Welche Rolle spielen CD8+ TCR gamma/delta + IELs bei Zöliakie?
Exprimieren den inhibitorischen NKG2 Rezeptor Typ A.
Cross-linking von NKG2A mit dem Ligand HLA-E auf Intestinaler Epithelialer Zelle erhöht die immunosuppressive TGF beta1 Expression und Sekretion.
Wie verhalten sich die Level an TCR gamma/delta IELs nach glutenfreier Diät?
Die Level an TCR gamma/delta IELs bleiben hoch, auch wenn kein Gluten mehr hinzugegeben wird.
Welcher Phänotyp von TCR gamma/delta IELs ist normal?
Welcher Phänotyp von TCR gamma/delta IELs wird bei Zöliakie gebildet?
Gesund: V gamma 4 + und V delta 1+
Zöliakie: V delta 1 +
Was ist der Unterschied zwischen gesunden gamma/delta IELs mit V gamma 4 + und V delta 1+ im Vergleich zu Zöliakie mit V delta 1 +?
Gesunde gamma/delta IELs mit V gamma 4 + und V delta 1+ erkennen butyrophilin-like molecules (BTNL3/8), welche von gesunden intestinalen Epithelzellen gebildet werden.
Zöliakie gamma/delta IELs mit V delta 1+ erkennen BTNL3/8 nicht.
-> Mukosa ist bei zukünftiger Gluten Exposition gefährdet.
Wie wirken sich Nahrungsmittelalergien auf die Level von IELs aus?
Erhöhte Level an IELs.
Nicht jede virale Infektion kann Zöliakie triggern. Was ist die Voraussetzung, dass eine virale Infektion zu Zöliakie führen kann?
Der Virus muss den Darm infizieren können, z.B. Reovirus und Rotavirus.
Die Infektion muss zur Produktion von hohen Level an Zytokinen führen können.
-> Ermöglicht die Überwindung der oralen Toleranz.
Wie können ATIs die Ausbildung von Zöliakie fördern?
Amylase Trypsin Inhibitoren (ATIs) können an TLR4 auf intestinalen myeloiden Zellen binden, womit die angeborene Immunantwort eingeleitet wird.
Wichtigste Co-Faktoren für Zöliakie?
ATIs
Virale Infektionen des Darms
Verändertes Mikrobiom des Darms
-> In Kombination mit Glutenüberschuss bei der Nahrungsaufnahme
Wie heißen die beiden Allele für HLA-DQ2.5?
DQA1 * 0501
DQB1 * 0201
Wie heißen die beiden Allele für das seltenere HLA-DQ2.2?
DQA1 * 0201
DQB1 * 0202
Wie heißen die beiden Allele für HLA-DQ8?
DQA1 * 0301
DQB1 * 0302
Welchen HLA Typ tragen 90% der Zöliakie Patienten?
DQ2
Die restlichen 10% tragen DQ8
Wie stark erhöht sich das Risiko für Zöliakie beim Besitz von DQ2 oder DQ8 im Vergleich zu deren nicht Besitz?
Erhöht das Risiko für Zöliakie um das 3 fache.
Wie stark erhöht sich das Risiko für Zöliakie wenn eine Person DQ2 Homozygot ist, im Vergleich zu Heterozygot?
Erhöht das Risiko für Zöliakie um das 5 fache.
Wie groß ist die Bindetasche von DQ2.2 und DQ2.5?
-> Wie viele Aminosäuren?
9 Aminosäuren
Wie unterscheiden sich die Bindetaschen von DQ2.2 und DQ2.5?
DQ2.2 besitzt Phenylalanin in Position 22 und benötigt für die Bindung ein Serin in Position 3 des Peptids.
DQ2.5 besitzt ein Tyrosin in Position 22 und benötigt für die Bindung eine andere Aminosäure in Position 3 des Peptids.
Welche “Non-DQ HLA Gene” beeinflussen die Entstehung von Zöliakie?
-> Hier wurde das gesamte Genom geprüft.
In 90% der Fälle handelt es sich um Polymorphismen in nicht Protein kodierenden Regionen der DNA.
Wie kann sich die nicht kodierende Region der DNA auf die Stärke der Genexpression auswirken?
Intronische DNA kann Loops bilden und damit die Expression der DNA in anderen Bereichen beeinflussen.
Kann für große, nicht kodierende, regulatorische RNA kodieren.
Was kann man über die großen, nicht kodierenden, regulatorischen RNA Fragmente sagen, die bei Zöliakie eine große Bedeutung haben?
Werden abhängig vom Gewebe und Entzündungszustand gebildet.
-> Polymorphismen wirken sich hier stark aus.
Große, nicht kodierende, regulatorische RNA Fragmente wirken sich auf die Expression von Proteinen aus.
-> Beispiele für solche Proteine nennen, die bei Zöliakie durch Single-Nukleotide-Polymorphismen (SNP), durch z.B. Mutation betroffen sein können.
Nuclear Factor kappa B (NFkB) pathway in aktivierten CD4+ T-Zellen.
Protein-Tyrosin Phosphatase Nonrezeptor 2 (PTPN2), welches für die Regulation der IFN gamma Antwort in Monozyten wichtig ist.
SNPs können aber auch Treg und B-Zell Aktivität betreffen.
Warum sind Autoimmunkrankheiten, die die Verdauung betreffen, wie:
Rheumatoide Arthritis
Autoimmune Thyroid Disease
Typ1 Diabetes
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
bei Zöliakie Patienten deutlich häufiger?
Diese Autoimmunerkrankungen werden auch über HLA-DQ2 und HLA-DQ8 vermittelt.
Zudem findet man dort ebenfalls die Single-Nukleotide-Polymorphismen (SNP), deren große, nicht kodierende, regulatorischen RNA Fragmente sich auf die Expression von Proteinen auswirken.
Methylierung von DNA bewirkt eine veränderte Expression dieser Gene. Welche Gene sind bei Zöliakie durch Methylierung verändert?
Gene in den Pathways für:
Proinflammatorisches TNF alpha und IL21
Was ist ein Unterschied zwischen Zöliakie und T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ?
T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ: Mutationen in Stat3 oder NFkB pathway, was zu klonaler Proliferation von intestinalen Immunzellen führt.
