Vorlesung 8: Immuntherapie gegen Krebs Flashcards
Wie wirkt sich eine Entzündung in der Nähe eines Tumors auf diesen aus?
Welcher Versuch wurde deshalb schon früh unternommen um einen Tumor zu heilen?
Wilhelm Busch: Bei einer Entzündung kann ein Tumor anfangen zu schrumpfen
- Coley: Injektion von Bakterienextrakten in Tumore (Coley’s Toxin)
- Und Injektion von IL-2 (Hat aber starke Nebenwirkungen)
Moderne Immunologische Behandlungen basieren auf welchen zwei Ansätzen?
CAR-T-Zellen: Chimäre Antigen Rezeptoren
Checkpoint-Inhibitoren (Sind Ak die bestimmte immunologische Checkpoints außer Kraft setzen) -> Verstärken körpereigene T-Zellen
Was sind Immunologische Checkpoints?
Was sind zwei wichtige Checkpoints?
Kontrollstellen um zelluläre immun Aktivität zu drosseln (Analog zur Vermeidung von Autoimmunerkrankungen)
- PD-1
- CTLA-4
Wofür steht PD-1?
Wofür steht CTLA-4?
Programmed cell death-1
Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4
Welches Problem existiert wenn eine Tumorzelle den PD-1 Liganden exprimiert?
Eine aktivierte T-Zelle mit PD-1 Rezeptor kann in kontrollierten Zelltod überführt werden
Was sind MDSC?
Zu was werden sie?
Wie wirken sie?
Myeloische Suppressorzellen (D steht für derived)
Sind unreife Zellen myeloischen Ursprungs
- > Aus diesen können Makrophagen oder Granulocyten entstehen
- > Können Immunreaktionen negativ beeinflussen (Immunsuppressiv)
Was passiert wenn man CTLA-4 mit Ak blockiert?
Was passiert wenn man PD-1 mit Ak blockiert?
CTLA-4 mit Ak blockiert -> Kein negatives (hemmendes) Signal
PD-1 mit Ak blockiert -> Keine Apoptose
Bei Melanomen wurden Ak gegen PD-1 Rezeptoren und CTLA-4 Rezeptoren getestet
- > Was ist die Idee?
- > Was sind die UAW?
Blockiere PD-1 und/oder CTLA-4 mit Ak -> Hyperaktive T-Zellen die Tumor angreifen
Problem: Sehr reaktive T-Zellen verursachen starke Immunreaktion
- > Auch Autoantikörperbildung
- > Zweistellige Todesrate in Studien
Werden PD-1 Ak und CTLA-4 Ak einzeln eingesetzt oder als Kombipräparat?
Woran kann die Heilung eines Melanoms durch diese Ak beobachtet werden?
Kombipräparat
Es bildet sich Vitiligo aus: Entfärbung der Haut durch Zerstörung der Pigmentzellen
CTLA-4 wird auf Hypophysenzellen exprimiert
-> Was passiert wenn dies durch Ak gehemmt wird?
Es kann lokal zu einer Komplementaktivierung kommen
-> Führt zu einer Entzündung (Hypophyse ist im Gehirn) im Gehirn
Zu was kommt es im Darm wenn die T-Zell Aktivität stark erhöht ist?
Die Zytokin Konzentration steigt im Darm
Für wie viele Krebsarten existiert eine Immuntherapie?
Wie viele Patienten mit diesen Krebsarten würden profitieren?
Wie viel % der gesamt Patienten würden also von einer Immuntherapie mit PD-1 und CTLA-4 Ak potentiell profitieren?
Nur für 1/4 existiert eine Immuntherapie
Nur 1/3 der Patienten profitieren von einer Therapie
Insgesamt würden nur 8% der Patienten profitieren
Da nur 8% der Krebspatienten von einer PD-1 / CTLA-4 Therapie profitieren würden ist es von Vorteil diese Kandidaten vorher auszuwählen.
Welche Biomarker (3x) sind hierfür zu betrachten?
- “Heiße” Tumore
- Hohe Leukozytenzahl
- Viel PD-1L. Hohe Mutationsrate und wenig MDSC
Was sind “heiße” Tumore?
Gegenteil davon?
Warum funktioniert der Einsatz von PD-1 und CTLA-4 Ak am besten bei Tumoren mit hohen Mutationsraten
Tumore mit starker Infiltration durch Immunzellen gelten als “heiß”
-> Gegenteil wäre “kalt”
Hohe Mutationsraten bedeutet mehr Neoantigene die erkannt werden können
Wofür steht CAR T-Zellen?
Wie sieht der CAR T-Zellen Rezeptor aus?
Wofür steht scFv?
CAR: Chimeric Antigen Receptor
Single chain variable Fragment