Vorlesung 6: Periphere und zentrale Toleranzmechanismen Flashcards
Von was hängt die B-Zell Aktivität im großen Maße ab?
Was muss also sichergestellt werden?
Von den T-Zellen
Dafür sorgen, das die T-Zellen keine Autoreaktivität zeigen
Wo findet die B-Zell Reifung statt?
Welche Ak besitzt die B-Zelle auf ihrer Oberfläche?
Reifung findet in Knochenmark und Milz statt
IgM und IgD Moleküle auf der Oberfläche
Was passiert mit einer reifenden B-Zelle in den folgenden Fällen:
1) B-Zelle erkennt eigene Zellen
2) B-Zelle erkennt gelöste Moleküle mit wenigen Bindungsstellen
3) B-Zelle kommt mit wenigen Molekülen in Kontakt die erkannt werden aber es kommt zu keiner Kreuzvernetzung
4) B-Zelle bildet keine Interaktion mit eigenen Antigen aus
1) Autoreaktivität! -> B-Zelle in Apoptose leiten
2) Wenn die Bindung nicht stark genug ist um die B-Zelle zu aktivieren (Kreuzvernetzungen würden dafür benötigt werden!) wird diese “anerg”.
- > Geht später in die Apoptose
3) Wegen der geringen Affinität darf diese B-Zelle in die Peripherie wandern und reifen
4) Darf zur reifen B-Zelle werden und in die Peripherie wandern
Was ist die “Zentrale Toleranz” bei T-Zellen?
Zentrale Toleranz: Negative Selektion + Positive Selektion
Was versteht man unter Treg?
Andere Namen dafür?
Was ist ihre Aufgabe?
Sind T-Zellen die die höchste Avidität zu selbst Antigen haben aber nicht abgetötet werden
Werden auch als “natürliche Treg” oder “nTreg” bezeichnet
Sie haben regulatorische Funktion
Der Körper konfrontiert T-Zellen mit Peptiden um diese auf eigen Antigen einzulernen.
Problem: Der Körper hat doch mehr Antigene als die, die im Thymus präsentiert werden.
Was ist die Lösung hierfür?
Lösung ist AIRE
Wofür steht die Abkürzung AIRE?
Worum handelt es sich hierbei?
Was bewirkt es?
AIRE: Autoimmune regulator
Ist ein Transkriptionsfaktor
AIRE reguliert Gruppe von Genen
- > Ist ungerichtet und bedingt eine ungezielte Bildung von Peptiden (Sehr geringe Konzentration)
- > Diese binden an MHC und werden präsentiert
Wo befindet sich der Transkriptionsfaktor AIRE in großer Konzentration?
Wird stark von medullären Thymusepithelzellen exprimiert
Erläutere die Funktion von AIRE am Beispiel von Insulin
AIRE ermöglicht die Bildung einer kleinen Menge an Insulin im medullären Thymusepithel
- > Insulin wird dann über MHC präsentiert
- > Wenn stark autoreaktive T-Zellen gegen Insulin + MHC gefunden werden, werden diese in die Apoptose geleitet
Was beschreibt die Trogozytose bei AIRE?
Dendritische Zellen und Makrophagen wollen auch eigen Peptide präsentieren um an der negativ Selektion mitzuwirken.
-> Die Lösung ist die Aufnahme von Membranstücken und damit von MHC + Peptid
Was sind Lymphozyten?
Zu welcher größeren Gruppe von Zellen zählt man sie?
B-Zellen, T-Zellen und die natürlichen Killerzellen
Gehören zu den „weißen Blutkörperchen“ (Leukozyten)
Was beschreibt das autoimmun-bedingte pluriglanduläre Syndrom, Typ1 (APS-1)?
Autosomal rezessive Mutation von AIRE
- > AIRE fällt aus
- > Autoimmunerkrankungen wegen fehlender T-Zell Selektion
- > B-Zellen werden von T-Zellen aktiviert, die normalerweise abgetötet worden wären
Die zentrale Toleranz reicht nicht aus um autoreaktiver T-Zellen in der Peripherie zu verhindern
-> Welche drei Gründe existieren hierfür?
- Es werden nicht alle körpereigenen Antigene im Thymus exprimiert
- Alpha-Kette des TCR unterliegt nicht der allelen Exklusion
- Promiskuität
Die zentrale Toleranz reicht nicht aus um autoreaktiver T-Zellen in der Peripherie zu verhindern
Warum ist dies nicht durch AIRE gelöst?
1) Nicht alle körpereigenen Antigene werden im Thymus exprimiert
2) Nicht jede T-Zelle kann jedes Antigen in ihrer Entwicklung sehen
Die zentrale Toleranz reicht nicht aus um autoreaktiver T-Zellen in der Peripherie zu verhindern
Was versteht man unter: “Die alpha-Kette des TCR unterliegt nicht der allelen Exklusion”?
Die beta-Kette ist zwar nicht einfach herzustellen aber die alpha-Kette schon
-> Eine T-Zelle kann zwei verschiedene T-Zell Rezeptoren besitzen (Zwei verschiedene Alpha-Ketten)
Man sagt: “Die alpha-Kette des TCR unterliegt nicht der allelen Exklusion”
Die zentrale Toleranz reicht nicht aus um autoreaktiver T-Zellen in der Peripherie zu verhindern
Was versteht man unter Promiskuität?
Ein einzelner T-Zell Rezeptor erkennt viele leicht unterschiedliche Peptid/MHC-Komplexe (Promiskuität)
-> Kann Thymus Peptide binden, aber in der Peripherie können noch andere Peptide sogar noch besser gebunden werden.
Welche Faktoren (4x) sind für die periphere Toleranz verantwortlich?
Autoreaktive T-Zellen:
- Ignorieren Antigen
- Werden anerg
- Werden deletiert
- Durch Tregs supprimiert
Autoreaktive T-Zellen können das Antigen ignorieren.
Welche drei Gründe kann dies haben?
- Die Gegend ist Immunsuppressiv (Priviligiertes Gewebe)
- Antigen ist unzugänglich (Physikalische Barrieren)
- Antigen nicht auf MHC exprimiert / zu geringe Dichte
Autoreaktive T-Zellen können wegen “Ignoranz” nicht durch ihr Antigen aktiviert werden.
Was versteht man in diesem Zusammenhang unter “Priviligierten Gewebe”?
Welches Zytokin ist hierfür wichtig?
Priviligiertes Gewebe: Auge, Hoden, etc.
-> immunsuppressive Umgebung, z. B. TGF-β
Autoreaktive T-Zellen können wegen “Ignoranz” nicht durch ihr Antigen aktiviert werden.
Grund hierfür kann unter anderem sein, dass das Antigen nicht auf MHC exprimiert wird oder eine zu geringe Dichte hat.
-> Wie viele Interaktionen braucht eine T-Zelle in der Regel um überhaupt aktiviert zu werden?
T-Zelle braucht Interaktion mit ca. 10 MHC Komplexen gleichzeitig um aktiviert zu werden.
-> Bei zu geringer Konzentration (Dichte) ist dies nicht möglich
Wie werden autoreaktive T-Zellen anergisch nach Kontakt mit ihrem Antigen?
Eine Autoreaktive T-Zelle bindet an Antigen über MHC + Peptid -> Signal 1
Zur Aktivierung benötigt die T-Zelle jedoch ein zweites Signal: CD28 erkennt CD80 und CD86 auf professioneller APC (Choke-Funktion)
- > Wenn das zweite Signal fehlt wird T-Zelle inaktiviert -> Anerg
- > Geht langfristig gesehen erhält sie keine Lebenssignale und geht in Apoptose
Wie werden autoreaktive T-Zellen in der Peripherie deletiert?
Welche zwei Möglichkeiten existieren hierfür?
- Zellen den Wachstumsfaktor IL-2 oder das Antigensignal wegnehmen -> Signal für T-Zellen in Apoptose über zu gehen
- Über Activation-induced cell death von “Todesrezeptor” Fas
Warum ist die Fähigkeit eine zelluläre Immunreaktion abzuschalten wichtig?
Was passiert wenn eine Mutation im Fas Rezeptor auftritt? (Name?)
Benötigt um eine Entzündungsreaktion herunter zu fahren um Schädigung des Gewebe zu verhindern
Mutation Fas Rezeptor -> Lupus
Autoreaktive T-Zellen werden durch Treg supprimiert
-> Zu welcher Klasse von Zellen gehören die Tregs?
Sind CD4 regulatorische T-Zellen
Welches Protein ist wichtig beim Nachweis regulatorischer und aktivierter T-Zellen?
Worum handelt es sich bei diesem Protein?
Zu welchen zwei Gelegenheiten wird dieses Protein exprimiert?
CD25
CD25 ist alpha-Kette des trimeren IL-2 Rezeptors
- > IL-2 ist ein wichtiger Wachstumsfaktor und wird schon früh in der T-Zell Entwicklung exprimiert
- > IL-2 wird auch exprimiert wenn T-Zellen aktiviert werden
CD25 ist ein Marker für aktivierte T-Zellen und Tregs
-> Zu welchem Problem führt dies?
Man kann nicht zwischen aktivierten T-Zellen und Tregs unterscheiden!
-> Markerproblem
Welche Ergebnisse würde man bei den folgenden Experimenten erwarten:
1) Man verwendet knock out Mäuse die keine T-Zellen bilden können
Aus Wildtyp CD4 T-Zellen entnehmen und alle CD25+ Zellen entfernen
- > Nur CD4+ und CD25- in Mäuse ohne T-Zellen überführen
2) Zu den obigen Mäusen werden zusätzlich CD25+ T-Zellen gegeben - > Was ist die Schlussfolgerung aus diesen Experimenten?
1) Maus entwickelt autoimmunologische Erkrankungen
2) Autoimmunologische Erkrankungen wieder verhindert
- > Autoimmunologische Erkrankungen konnten sich ausbilden, da Treg (CD25+) fehlte.
- > Treg sind CD25+ CD4+ T-Zellen
Welcher Marker ist spezifisch für regulatorische T-Zellen?
Worum handelt es sich dabei?
FoxP3 (“Scurfy” = Schuppig)
Ist ein Transkriptionsfaktor
Was passiert bei einer loss of function Mutation von FoxP3 auf dem X-Chromosom?
- > Entstehung hyperreaktiver CD4+ T-Zellen
- > Überexpression versch. Cytokine (IL-2, IL-4, etc.)
- > Schwere Infektionen (Entzündung Haut + Augen)
Was ist das IPEX-Syndrom?
Zu was führt es?
Wie häufig ist es?
Wie kann es behandelt werden?
Analog zur Maus ist das FoxP3 Gen defekt
-> Führt zu Hyperreaktiven T-Zellen
Häufigkeit: 1 : 106
Kann mit Knochenmarktransfer behandelt werden
