Pharmaco antihistaminique 1 Flashcards
QSJ
Important médiateur dans les réactions allergiques immédiates et les réactions inflammatoires
HISTAMINE
QSJ
Rôle important dans la régulation de la sécrétion d’acide gastrique
HISTAMINE
VF
L’HISTAMINE est un neurotransmetteur (NT) seulement.
FAUX
Aussi un neuromodulateur dans le SNC
Quelle réaction chimique sert à former l’HISTAMINE?
Formée par décarboxylation de l’acide aminé « histidine » par l’enzyme L-histidine décarboxylase
Nommez les 2 sites principaux de synthétisation et stockage de l’histamine sous forme de granules au niveau périphérique.
mastocytes (tissus) et basophiles (sang)
Nommez les 2 autres sites de production d’HISTAMINE. (appart basophile et mastocyte)
Muqueuse gastrique et Neurones du SNC
Nommez les 3 facteurs qui déclenchent le relâchement de l’histamine par les mastocytes.
◦ Immunologique : + important
◦ Agents pharmacologiques, aliments ou autres
◦ Froid, soleil, dommage cellulaire non-spécifique (ex: stress thermique ou mécanique (se gratter la peau, se frotter les yeux))
Pourquoi suite à des stimulations répétées, l’effet de l’histamine devient de - en - intense ?
L’effet devient de - en - intense à mesure que réserves d’histamine s’épuisent des mastocytes.
Taux de renouvellement des réserves d’histamine est lent (des semaines avant de retourner au niveau normal)
Combien y a-t-il de phase de réactivité dans une réaction d’hypersensibilité de type 1?
2 phases :
- Immédiate
- Tardive
Décrivez la phase immédiate d’une hypersensibilité de type 1.
◦ Débute qq secs à mins après 2e contact avec allergène
◦ Causée par libération d’histamine (principal médiateur) et d’autres médiateurs des mastocytes (ex: PG, FAP, LT, cytokines pro-inflammatoires)
Décrivez la phase tardive d’une hypersensibilité de type 1.
◦ 2e réponse inflammatoire
◦ Survient 4-9h après introduction de l’allergène
◦ Causée par recrutement de d’autres effecteurs inflammatoires (ex : neutrophiles, éosinophiles, basophiles, lymphocytes T, macrophages) par les médiateurs pro-inflammatoires provenant des mastocytes
Nommez des exemples d’agents pouvant induire la dégranulation des mastocytes et ainsi relâcher de l’histamine (mais non médiée par IgE).
◦ Opioïdes (ex : morphine, codéine)
◦ DM, AINS, anesthésiques locaux, polymyxine B
◦ Succinylcholine
◦ Agents de radiocontraste (ex : iode)
◦ Certains antibiotiques (ex : vancomycine)
◦ Certains aliments (ex : fraise, tomate, fruits de mer, etc.)
◦ Certains venins (ex : guêpe)
Quels sont les effets de l’HISTAMINE sur le système cardiovasculaire?
◦ ↑ perméabilité capillaire ⇒ œdème
◦ Vasodilatation par activation des récepteurs H1 et H2.
◦ ↓ tension artérielle (effet vasodilatateur direct de l’histamine)
◦ Effets inotropes et chronotropes positifs (majoritairement par H2)
◦ Flushing, sensation de chaleur et céphalées (causés par vasodilatation)
Comment l’HISTAMINE augmente la perméabilité capillaire dans le système cardiovasulaire ?
Stimulation récepteurs H1 (veinules post-capillaires) ⇒ contraction des cellules endothéliales ⇒ perturbation jonctions interendothéliales ⇒ fuite de fluides/protéines dans tissus périvasculaires
Comment l’histamine augmente la vasodilatation par activation des récepteurs H1?
- Vasodilatation rapide et de courte durée
- forte affinité pour histamine
Comment l’histamine augmente la vasodilatation par activation des récepteurs H2?
- Vasodilatation lente et + soutenue
- faible affinité pour histamine donc effet apparaît à dose + élevée d’histamine
Comment l’histamine a des effets inotropes et chronotropes positifs ?
↑ FC : par effet chronotrope + ET par tachycardie réflexe (vs. hypotension)
Quel est l’effet de l’HISTAMINE sur le système respiratoire?
Bronchoconstriction (H1), particulièrement chez asthmatiques
Quel est l’effet de l’HISTAMINE sur le système nerveux (H1) ?
◦ Neurotransmetteur (NT) dans SNC :
- Contrôlerait fonctions cérébrales supérieures et homéostatiques (ex: régulation du cycle veille-sommeil, cognition, mémoire, température corporelle, etc.)
◦ Stimule terminaisons nerveuses sensorielles (spécialement douleurs et démangeaisons)
Quel est l’effet de l’HISTAMINE sur le système GI ?
Quantité élevée d’histamine peut causer diarrhée due à la contraction des muscles lisses intestinaux (H1)
Quel est l’effet de l’histamine sur les glandes exocrines?
↑ sécrétions gastriques (H2) ainsi que salivaires, lacrymales, nasales et des voies respiratoires (H1)
Quels sont les effets pro-inflammatoires de l’histamine ?
◦ ↑sécrétion cytokines pro-inflammatoires et d’autres médiateurs inflammatoires
◦ Migration des cellules inflammatoires (ex: éosinophiles, mastocytes, neutrophiles, lymphocytes, etc.) par chimiotactisme au site de la réaction
◦ Et par plusieurs autres mécanismes…
Quel est l’effet de l’histamine sur la peau?
Phénomène de « triple réponse » (ex : si histamine est injectée par voie intradermique)
Qu’est-ce que le phénomène de triple réponse de l’histamine sur la peau ?
◦ Tache rouge localisée autour du site d’injection en qq secondes
◦ Papule œdémateuse au site d’injection
◦ Rougeur + brillante («flare»), > 1 cm autour de tache rouge d’origine, qui se développe + lentement
Comment l’histamine peut causer une papule oedémateuse au site d’injection ?
Capacité de l’histamine à ↑ perméabilité capillaire
Comment l’histamine peut causer une tache rouge localisé autour du site d’injection ?
Effet vasodilatateur de l’histamine
Comment l’histamine peut causer une rougeur + brillante (flare), >1 cm autour de tache rouge d’origine, qui se développe + lentement?
Histamine stimule récepteurs des terminaisons nerveuses sensorielles (via réflexe axonal) ⇒ cause dilatation artériolaire avoisinante
Quels symptômes peuvent accompagnés la triple réponse de l’histamine sur la peau ?
Comment ?
Prurit et douleur peuvent accompagner ces effets
⇒ Via stimulation des terminaisons nerveuses sensorielles
Nommez les 4 récepteurs HISTAMINERGIQUES.
4 sous-types : H1, H2, H3 et H4
Où retrouve-t-on les récepteurs H1 ?
Quel est le mécanisme post-récepteur ?
Muscle lisse, endothélium, cerveau G
Gq/11, augmentation IP3, DAG
Où retrouve-t-on les récepteurs H2 ?
Quel est le mécanisme post-récepteur ?
Muqueuse gastrique, muscle cardiaque, mastocytes, cerveau, endothélium
Gs , augmente AMPc
Où retrouve-t-on les récepteurs H3?
Quel est le mécanisme post-récepteur ?
Présynaptique : cerveau, plexus myentérique, autres neurones
Gi , diminue AMPc
Où retrouve-t-on les récepteurs H4?
Quel est le mécanisme post-récepteur ?
Eosinophiles, neutrophiles, lymphocytes T CD4
Gi , diminue AMPc
Comment les structures des H1 et des H2 diffèrent significativement ?
◦ H1 : + étroitement reliée aux récepteurs muscariniques
◦ H2 : + étroitement reliée aux récepteurs 5-HT1
Quels sont les principaux rôles des récepteurs H2?
◦ Activation par histamine permet sécrétion d’acide gastrique
◦ Rôle au niveau de la vasodilatation dans la réaction allergique
Décrivez plus précisemment où les récepteurs H3 sont exprimés.
◦ Exprimés majoritairement au SNC, et dans moindre mesure a/n périphérique (tractus GI, système CV et voies respiratoires)
◦ Extrémité présynaptique : auto-récepteurs sur neurones histaminergiques et hétéro-récepteurs sur neurones nonhistaminergiques
Quels sont les effets de l’agoniste (histamine) sur les récepteurs H3 ?
Inhibe la relâche de NT (NE, GABA, DA, Ach) et la biosynthèse d’histamine dans neurones présynaptiques
Quels sont les effets des agonistes inverses sur les récepteurs H3?
↑ relâche d’histamine et de NT (NE, GABA, DA, Ach) dans cerveau
Pourrait avoir effets sur cognition, faim, cycle veille/sommeil, etc.
Pour quelles raisons les anti-H3 sont à l’étude présentemment ?
◦ Rôle d’un agoniste inverse est à l’étude dans plusieurs pathologies (ex: épilepsie, schizophrénie, TDAH, alzheimer, narcolepsie, allergie, etc.)
◦ Anti-H3 pourrait causer vasoconstriction de muqueuse nasale (↑ NE) et donc améliorer congestion nasale avec un anti-H1 (à l’étude)
Dans quelles cellules retrouve-t-on des récepteurs H4?
Retrouvés principalement dans cellules d’origine hématopoïétique (ex: éosinophiles, mastocytes, monocytes, neutrophiles, lymphocytes)
Quels sont les effets d’un agoniste H4 (histamine) ?
Favorise l’accumulation de cellules inflammatoires au site de la réaction allergique de plusieurs façons
Quels sont les effets d’un agoniste inverse H4?
Pourrait bloquer ces effets, donc avoir un rôle entre autres dans maladies inflammatoires (ex: asthme, rhinite allergique, prurit, douleur inflammatoire)
VF
Aucun ligand sélectif pour récepteurs H3 ou H4 n’est actuellement commercialement disponible au Canada.
VRAI
Mais grand intérêt de recherche pour leur potentiel thérapeutique,
Combien y a-t-il de régions transmembranaires dans les récepteurs histaminergiques ?
Récepteurs à 7 régions transmembranaires couplés aux protéines G (RCPG)
Quel est l’effet de la stimulation d’un RCPG par un agoniste ?
Stimulation d’un RCPG par un agoniste entraîne un changement de conformation du récepteur et permet l’activation au niveau intracellulaire de protéines G (échange GDP/GTP).
Une fois activées, les protéines G agissent à leur tour sur différents effecteurs responsables d’effets intracellulaires.
Liaison d’un agoniste au récepteur ⇒ protéine G activée ⇒ ___
interaction avec un effecteur
Quel est l’effecteur des récepteurs H1 ?
phospholipase C (PLC)
Décrivez les réactions causées par l’effecteur PLC après activation du récepteur H1.
PLC clive phosphatidyl-inositol-4,5-diphosphate (PIP2) en inositol triphosphate (IP3) et diacylglycérol (DAG)
Quel est l’effet de l’IP3 après l’activation du récepteur H1 ?
Ca2+ se lie à calmoduline et ce complexe peut activer plusieurs enzymes (ex: AMPc et GMPc phosphodiestérase, phospholipase A2, certaines ATPases, oxyde nitrique synthétase, etc.)
Quel est l’effet du DAG après l’activation du récepteur H1 ?
◦ DAG est un activateur de la protéine kinase C (PKC)
- PKC permet phosphorylation de certaines protéines intervenant dans transmission synaptique, différenciation cellulaire, etc.
Quelles sont les conséquence de l’élévation de la concentration de Ca2+ suite à l’activation de récepteur H1 ?
Ca2+ se lie avec calmoduline ⇒ ce complexe active l’oxyde nitrique synthétase (eNOS) dans cellules endothéliales ⇒ formation d’oxyde nitrique (NO) ⇒ NO diffuse dans le muscle lisse vasculaire ⇒ augmente le GMPc ⇒ cause vasodilatation
Y a-t-il une différence d’efficacité entre les anti-H1 de 1ère génération VS 2e ?
NON
