Pharmaco antihistaminique 1

Question 1

QSJ

Important médiateur dans les réactions allergiques immédiates et les réactions inflammatoires

Answer 1

HISTAMINE

Question 2

QSJ

Rôle important dans la régulation de la sécrétion d’acide gastrique

Answer 2

HISTAMINE

Question 3

VF

L’HISTAMINE est un neurotransmetteur (NT) seulement.

Answer 3

FAUX

Aussi un neuromodulateur dans le SNC

Question 4

Quelle réaction chimique sert à former l’HISTAMINE?

Answer 4

Formée par décarboxylation de l’acide aminé « histidine » par l’enzyme L-histidine décarboxylase

Question 5

Nommez les 2 sites principaux de synthétisation et stockage de l’histamine sous forme de granules au niveau périphérique.

Answer 5

mastocytes (tissus) et basophiles (sang)

Question 6

Nommez les 2 autres sites de production d’HISTAMINE. (appart basophile et mastocyte)

Answer 6

Muqueuse gastrique et Neurones du SNC

Question 7

Nommez les 3 facteurs qui déclenchent le relâchement de l’histamine par les mastocytes.

Answer 7

◦ Immunologique : + important

◦ Agents pharmacologiques, aliments ou autres

◦ Froid, soleil, dommage cellulaire non-spécifique (ex: stress thermique ou mécanique (se gratter la peau, se frotter les yeux))

Question 8

Pourquoi suite à des stimulations répétées, l’effet de l’histamine devient de - en - intense ?

Answer 8

L’effet devient de - en - intense à mesure que réserves d’histamine s’épuisent des mastocytes.

Taux de renouvellement des réserves d’histamine est lent (des semaines avant de retourner au niveau normal)

Question 9

Combien y a-t-il de phase de réactivité dans une réaction d’hypersensibilité de type 1?

Answer 9

2 phases :

• Immédiate
• Tardive

Question 10

Décrivez la phase immédiate d’une hypersensibilité de type 1.

Answer 10

◦ Débute qq secs à mins après 2e contact avec allergène

◦ Causée par libération d’histamine (principal médiateur) et d’autres médiateurs des mastocytes (ex: PG, FAP, LT, cytokines pro-inflammatoires)

Question 11

Décrivez la phase tardive d’une hypersensibilité de type 1.

Answer 11

◦ 2e réponse inflammatoire

◦ Survient 4-9h après introduction de l’allergène

◦ Causée par recrutement de d’autres effecteurs inflammatoires (ex : neutrophiles, éosinophiles, basophiles, lymphocytes T, macrophages) par les médiateurs pro-inflammatoires provenant des mastocytes

Question 12

Nommez des exemples d’agents pouvant induire la dégranulation des mastocytes et ainsi relâcher de l’histamine (mais non médiée par IgE).

Answer 12

◦ Opioïdes (ex : morphine, codéine)

◦ DM, AINS, anesthésiques locaux, polymyxine B

◦ Succinylcholine

◦ Agents de radiocontraste (ex : iode)

◦ Certains antibiotiques (ex : vancomycine)

◦ Certains aliments (ex : fraise, tomate, fruits de mer, etc.)

◦ Certains venins (ex : guêpe)

Question 13

Quels sont les effets de l’HISTAMINE sur le système cardiovasculaire?

Answer 13

◦ ↑ perméabilité capillaire ⇒ œdème

◦ Vasodilatation par activation des récepteurs H1 et H2.

◦ ↓ tension artérielle (effet vasodilatateur direct de l’histamine)

◦ Effets inotropes et chronotropes positifs (majoritairement par H2)

◦ Flushing, sensation de chaleur et céphalées (causés par vasodilatation)

Question 14

Comment l’HISTAMINE augmente la perméabilité capillaire dans le système cardiovasulaire ?

Answer 14

Stimulation récepteurs H1 (veinules post-capillaires) ⇒ contraction des cellules endothéliales ⇒ perturbation jonctions interendothéliales ⇒ fuite de fluides/protéines dans tissus périvasculaires

Question 15

Comment l’histamine augmente la vasodilatation par activation des récepteurs H1?

Answer 15

• Vasodilatation rapide et de courte durée
• • forte affinité pour histamine

Question 16

Comment l’histamine augmente la vasodilatation par activation des récepteurs H2?

Answer 16

• Vasodilatation lente et + soutenue
• • faible affinité pour histamine donc effet apparaît à dose + élevée d’histamine

Question 17

Comment l’histamine a des effets inotropes et chronotropes positifs ?

Answer 17

↑ FC : par effet chronotrope + ET par tachycardie réflexe (vs. hypotension)

Question 18

Quel est l’effet de l’HISTAMINE sur le système respiratoire?

Answer 18

Bronchoconstriction (H1), particulièrement chez asthmatiques

Question 19

Quel est l’effet de l’HISTAMINE sur le système nerveux (H1) ?

Answer 19

◦ Neurotransmetteur (NT) dans SNC :

• Contrôlerait fonctions cérébrales supérieures et homéostatiques (ex: régulation du cycle veille-sommeil, cognition, mémoire, température corporelle, etc.)

◦ Stimule terminaisons nerveuses sensorielles (spécialement douleurs et démangeaisons)

Question 20

Quel est l’effet de l’HISTAMINE sur le système GI ?

Answer 20

Quantité élevée d’histamine peut causer diarrhée due à la contraction des muscles lisses intestinaux (H1)

Question 21

Quel est l’effet de l’histamine sur les glandes exocrines?

Answer 21

↑ sécrétions gastriques (H2) ainsi que salivaires, lacrymales, nasales et des voies respiratoires (H1)

Question 22

Quels sont les effets pro-inflammatoires de l’histamine ?

Answer 22

◦ ↑sécrétion cytokines pro-inflammatoires et d’autres médiateurs inflammatoires

◦ Migration des cellules inflammatoires (ex: éosinophiles, mastocytes, neutrophiles, lymphocytes, etc.) par chimiotactisme au site de la réaction

◦ Et par plusieurs autres mécanismes…

Question 23

Quel est l’effet de l’histamine sur la peau?

Answer 23

Phénomène de « triple réponse » (ex : si histamine est injectée par voie intradermique)

Question 24

Qu’est-ce que le phénomène de triple réponse de l’histamine sur la peau ?

Answer 24

◦ Tache rouge localisée autour du site d’injection en qq secondes

◦ Papule œdémateuse au site d’injection

◦ Rougeur + brillante («flare»), > 1 cm autour de tache rouge d’origine, qui se développe + lentement

Question 25

Comment l'**histamine** peut causer une **papule oedémateuse** au site d'injection ?

Answer 25

Capacité de l’histamine à ↑ perméabilité capillaire

Question 26

Comment l'histamine peut causer une tache rouge localisé autour du site d'injection ?

Answer 26

Effet vasodilatateur de l’histamine

Question 27

Comment l'**histamine** peut causer une **rougeur + brillante (flare), \>1 cm autour de tache rouge d'origine, qui se développe + lentement**?

Answer 27

Histamine stimule récepteurs des terminaisons nerveuses sensorielles (via réflexe axonal) ⇒ cause dilatation artériolaire avoisinante

Question 28

Quels symptômes peuvent accompagnés la triple réponse de l'**histamine** sur la peau ? Comment ?

Answer 28

Prurit et douleur peuvent accompagner ces effets ⇒ Via stimulation des terminaisons nerveuses sensorielles

Question 29

Nommez les **4 récepteurs HISTAMINERGIQUES.**

Answer 29

4 sous-types : H1, H2, H3 et H4

Question 30

Où retrouve-t-on les récepteurs H1 ? Quel est le mécanisme post-récepteur ?

Answer 30

Muscle lisse, endothélium, cerveau G Gq/11, augmentation IP3, DAG

Question 31

Où retrouve-t-on les récepteurs H2 ? Quel est le mécanisme post-récepteur ?

Answer 31

Muqueuse gastrique, muscle cardiaque, mastocytes, cerveau, endothélium Gs , augmente AMPc

Question 32

Où retrouve-t-on les récepteurs **H3**? Quel est le mécanisme post-récepteur ?

Answer 32

Présynaptique : cerveau, plexus myentérique, autres neurones Gi , diminue AMPc

Question 33

Où retrouve-t-on les récepteurs **H4**? Quel est le mécanisme post-récepteur ?

Answer 33

Eosinophiles, neutrophiles, lymphocytes T CD4 Gi , diminue AMPc

Question 34

Comment les structures des H1 et des H2 diffèrent significativement ?

Answer 34

◦ **H1 :** + étroitement reliée aux récepteurs muscariniques ◦ **H2 :** + étroitement reliée aux récepteurs 5-HT1

Question 35

Quels sont les principaux rôles des récepteurs **H2**?

Answer 35

◦ Activation par histamine permet **sécrétion d’acide gastrique** ◦ Rôle au niveau de la vasodilatation dans la réaction allergique

Question 36

Décrivez plus précisemment où les récepteurs H3 sont exprimés.

Answer 36

◦ Exprimés **majoritairement au SNC**, et dans moindre mesure a/n **périphérique** (tractus GI, système CV et voies respiratoires) ◦ **Extrémité présynaptique :** auto-récepteurs sur neurones histaminergiques et hétéro-récepteurs sur neurones nonhistaminergiques

Question 37

Quels sont les effets de l'agoniste (histamine) sur les récepteurs H3 ?

Answer 37

Inhibe la relâche de NT (NE, GABA, DA, Ach) et la biosynthèse d’histamine dans neurones présynaptiques

Question 38

Quels sont les effets des agonistes inverses sur les récepteurs **H3**?

Answer 38

↑ relâche d’histamine et de NT (NE, GABA, DA, Ach) dans cerveau Pourrait avoir effets sur cognition, faim, cycle veille/sommeil, etc.

Question 39

Pour quelles raisons les **anti-H3** sont à l'étude présentemment ?

Answer 39

◦ Rôle d’un agoniste inverse est **à l’étude dans plusieurs pathologies** (ex: épilepsie, schizophrénie, TDAH, alzheimer, narcolepsie, allergie, etc.) ◦ Anti-H3 pourrait **causer vasoconstriction de muqueuse nasale** (↑ NE) et donc améliorer congestion nasale avec un anti-H1 (à l’étude)

Question 40

Dans quelles cellules retrouve-t-on des **récepteurs H4**?

Answer 40

Retrouvés principalement dans **cellules d’origine hématopoïétique** (ex: éosinophiles, mastocytes, monocytes, neutrophiles, lymphocytes)

Question 41

Quels sont les effets d'un **agoniste H4 (histamine) ?**

Answer 41

Favorise l’**accumulation de cellules inflammatoires** au site de la réaction allergique de plusieurs façons

Question 42

Quels sont les effets d'un **agoniste inverse H4**?

Answer 42

Pourrait bloquer ces effets, donc avoir un rôle entre autres dans maladies inflammatoires (ex: asthme, rhinite allergique, prurit, douleur inflammatoire)

Question 43

VF Aucun ligand sélectif pour récepteurs H3 ou H4 n’est actuellement commercialement disponible au Canada.

Answer 43

VRAI Mais grand intérêt de recherche pour leur potentiel thérapeutique,

Question 44

Combien y a-t-il de régions transmembranaires dans les récepteurs histaminergiques ?

Answer 44

Récepteurs à **7 régions transmembranaires** couplés aux protéines G (RCPG)

Question 45

Quel est l'effet de la **stimulation d'un RCPG** par un agoniste ?

Answer 45

Stimulation d’un RCPG par un agoniste entraîne un **changement de conformation** du récepteur et permet l’**activation au niveau intracellulaire** de protéines G (échange GDP/GTP). Une fois activées, les protéines G agissent à leur tour sur différents effecteurs responsables d’effets intracellulaires.

Question 46

Liaison d’un agoniste au récepteur ⇒ protéine G activée ⇒ \_\_\_

Answer 46

interaction avec un effecteur

Question 47

Quel est l'effecteur des récepteurs H1 ?

Answer 47

phospholipase C (PLC)

Question 48

Décrivez les réactions causées par l'effecteur PLC après activation du récepteur H1.

Answer 48

PLC clive phosphatidyl-inositol-4,5-diphosphate (PIP2) en inositol triphosphate (IP3) et diacylglycérol (DAG)

Question 49

Quel est l'effet de l'**IP3** après l'activation du récepteur H1 ?

Answer 49

Ca²⁺ se lie à calmoduline et ce complexe peut activer plusieurs enzymes (ex: AMPc et GMPc phosphodiestérase, phospholipase A2, certaines ATPases, oxyde nitrique synthétase, etc.)

Question 50

Quel est l'effet du **DAG** après l'activation du récepteur H1 ?

Answer 50

◦ DAG est un activateur de la protéine kinase C (PKC) * PKC permet phosphorylation de certaines protéines intervenant dans transmission synaptique, différenciation cellulaire, etc.

Question 51

Quelles sont les conséquence de l'élévation de la concentration de Ca²⁺ suite à l'activation de récepteur H1 ?

Answer 51

Ca2+ se lie avec calmoduline ⇒ ce complexe active l’oxyde nitrique synthétase (eNOS) dans cellules endothéliales ⇒ formation d’oxyde nitrique (NO) ⇒ NO diffuse dans le muscle lisse vasculaire ⇒ augmente le GMPc ⇒ **cause vasodilatation**

Question 52

Y a-t-il une différence d'efficacité entre les anti-H1 de 1ère génération VS 2e ?

Answer 52

NON