NCS SP 1.2 - TBL Flashcards
Em relação à sustentação da sinalização proliferativa, assinale a alternativa correta:
a) as células cancerígenas podem enviar sinais para estimular as células normais dentro do estroma de suporte associado ao tumor, que retribuem fornecendo vários fatores de crescimento;
b) A sinalização do receptor não fica desregulada, pois os níveis de proteínas receptoras exibidas na superfície da célula cancerígena são normais, tornando-as pouco responsivas a quantidade de ligante do fator de crescimento;
c) Mutações germinativas em certos tumores humanos predizem maior ativação constitutiva de circuitos de sinalização geralmente desencadeados por receptores de fatores de crescimento ativados;
d) Mutações nos oncogenes Ras, PTEN e PIK3CA causam atenuação na sinalização proliferativa.
Correta -> a); as células cancerígenas sozinhas não conseguem manter o ambiente tumoral favorável;
b) A sinalização do receptor é desregulada, os níveis de proteínas de superfície não são normais e elas são bastante responsivas aos fatores de crescimento;
c) O correto seria mutações somáticas;
d) Ras é protooncogene e PTEN e PIK3CA são supressores de tumor e quando mutados estimulam a sinalização profilerativa.
Em relação à evasão dos supressores de crescimento, assinale a alternativa verdadeira.
A) Os dois proto-oncogenes mais conhecidos são o RB e TP53; eles operam dois circuitos reguladores celulares que governam as decisões das células de proliferar ou, alternativamente, ativar programas de senescência e apoptose.
B) As células cancerígenas com disfunção na via RB já apresentam problemas na progressão do ciclo celular, o que permite a proliferação persistente.
C) Enquanto o RB transduz sinais inibidores do crescimento, o TP53 recebe informações de sensores de estresse e anormalidades dos sistemas operacionais intracelulares.
D) Se o grau de dano ao genoma for excessivo ou os sinais de promoção do crescimento, a glicose ou a oxigenação são subótimos, o RB pode interromper a progressão do ciclo celular até que essas condições sejam normalizadas.
Correta -> c) RB regula a proliferação celular, tanto inibindo-a, quanto ativando-a (ocorre que no câncer ele nao consegue inibir e o processo de proliferação sempre fica ativo; p53 está relacionada com os processos de dano ao DNA, hipóxia, nível de glicose.
a) RB é um protooncogene e TP53 é um gene supressor de tumor. O resto está correto (RB está relacionado com a decisão da célula de proliferar e P53 ativação de programas de senescência e apoptose, assim como também pode regular a decisão da célula de proliferar);
b) apesar de células cancerígenas com disfunção na via RB já apresentarem problemas na progressão do ciclo celular, isso não é suficiente para proliferação persistente, porque é necessário mais mutações e o acúmulo dessas mutações, principalmente em outros protooncongenes, genes supressores tumorais, reguladores de apoptose ou de reparo do DNA;
d) O correto seria p53 e não RB. RB pode interromper o ciclo celular quando percebe que a célula está crescendo muito, mas não por hipóxia ou falta de glicose
Qual a relação do protooncogene RAS com a proliferação celular normal e a formação de tumores?
Para uma célula poder proliferar, ela precisa de fatores de crescimento. Quando eles se ligam aos seus receptores em uma célula, é gerada uma cascata de reação, na qual uma proteína vai ativando a outra. O Ras é um protooncogene essencial para formação de tumor. Numa célula não neoplásica, o Ras pode ser ativado ou inativado a depender das condições da célula para a regulação do crescimento celular. No câncer, o Ras é mutado, e independentemente da ligação dos fatores de crescimento ao receptor da célula, ele sempre ficará ativo, então a imortalidade replicativa será ativada.
OBS: a imagem abaixo ilustra um processo normal
Qual a relação do protooncogene RB com a proliferação celular normal e a formação de tumores?
RB também é um protooncogene que pode inibir ou estimular a proliferação celular. Em uma situação na qual a célula está proliferando demais e precisa parar, inibidores do crescimento como TGF-beta e p53 estimulam outros inibidores que inativam algumas ciclinas. A diminuição de ciclinas ativas deixa o RB hipofosforilado e, dessa forma, a ligação dele ao gene que produziria as proteínas necessárias à proliferação celular é ineficaz. Assim, pelo chamado bloqueio transcricional, a proliferação é inibida. Por outro lado, quando as células do microambiente tumoral produzem diversos fatores de crescimento, eles irão ativar as ciclinas que promoverão a hiperfosforilação de RB. Nesse sentido, RB hiperfosforilado é mutado e é traduzido em uma oncoproteina que irá promover uma ativação transcricional contínua, estimulando o ciclo celular.
Considerando o processo de resistência à morte celular, marque a alternativa correta.
A) No câncer, os estresses indutores de apoptose são os desequilíbrios de sinalização resultantes de níveis elevados de sinalização oncogênica e dano ao DNA associado à hipoproliferação.
B) Os reguladores apoptóticos são divididos em sinais extracelulares indutores de morte e variedade de sinais de origem intracelular. Cada um culmina na ativação das caspases 8 e 9, que inicia uma cascata de proteólise responsáveis pela fase de execução da apoptose.
C) Dentre os sensores de anormalidades que desempenham papeis importantes no desenvolvimento do tumor, o mais notável é um sensor de danos ao RNA que funciona através do supressor de tumor RB, quando está mutado.
D) As células tumorais desenvolvem uma variedade de estratégias para limitar ou contornar a apoptose. O mais comum é o ganho de função do supressor de tumor TP53, que ativa esse sensor de dano crítico do circuito indutor de apoptose.
Correta B) -> Independente da via de regulação apoptótica (sinais extra ou intracelulares) sempre terá ativação de caspases, principalmente as caspases 8 e 9.
A) Hiperproliferação
C) Danos ao DNA que funciona através do supressor de tumor p53, quando está mutado
D) Perda de função do supressor de tumor
Caracterize as vias da apoptose
A apoptose tem duas vias: via extrínseca (sinais extracelulares), na qual uma proteína FasL se liga ao receptor Fas, por dano na membrana ou quando o ambiente celular não é favorável, que ativa a caspase 8, depois a 3 e, por fim, desencadeia a apoptose. A via intrínseca inicia com estresse, radiação ou substâncias químicas que danificam o DNA e, a partir disso, caso não seja possível o reparo, p53 ativa proteínas que estimulam o Citocromo C sair da mitocôndria e a célula entende que há um problema. O citocromo c ativa a caspase 9, que ativa a 3 e, por fim, desencadeia a apoptose.
Sobre o processo de autofagia, é correto afirmar que:
A) A via de sinalização envolvendo as quinases PI3-quinase, AKT e mTOR, que é estimulada por sinais de sobrevivência para estimular a apoptose, estimula de forma semelhante a autofagia.
B) A inativação da autofagia pode servir como uma barreira à tumorigênese que pode operar independentemente ou em conjunto com a apoptose.
C) A desregulação da autofagia parece representar a única barreira que precisa ser contornada durante o desenvolvimento do tumor.
D) Células cancerígenas severamente estressadas encolhem por autofagia para um estado de dormência reversível. Esta resposta de sobrevivência pode permitir a persistência e eventual novo crescimento de alguns tumores em estágio avançado após tratamento com potente agente anticancerígeno.
Correta -> D); A autofagia pode gerar um estado de dormência reversível para voltar novamente quando as condições estiverem boas. Muitos tumores entram nesse estado para não morrerem.
A) Inibem a apoptose e a autofagia
B) Ativação
C) Tanto a desregulação da autofagia quanto da apoptose
V ou F
a maior parte da células mutadas num câncer evitam autofagia e apoptose, mas como o tecido da neoplasia maligna é heterogêneo, algumas morrem
Verdadeiro
Marque V (verdadeiro) ou F (falso) para as alternativas que falam sobre a habilitação da imortalidade replicativa.
( ) As células possuem um número limitado de ciclos sucessivos de crescimento e divisão celular. Esta limitação está associada à senescência, uma entrada tipicamente irreversível num estado não proliferativo mas viável, e à crise, que envolve a morte celular.
( ) Quando as células emergem de uma população em crise e exibem potencial replicativo ilimitado, elas passam pelo processo de transição chamada de imortalização, uma característica que a maioria das linhagens celulares estabelecidas possui em virtude de sua capacidade de proliferar em cultura sem evidência de senescência ou crise.
( ) Os telômeros, compostos de múltiplas repetições de hexanucleotídeos em série, encurtam progressivamente em células não imortalizadas, perdendo, eventualmente, a capacidade de proteger as extremidades dos DNAs cromossômicos.
( ) Ao estender o DNA telomérico, a telomerase é capaz de combater a erosão progressiva dos telômeros que, de outra forma, ocorreria na sua ausência. Sua atividade está correlacionada com uma resistência à indução de senescência e crise/apoptose.
( ) A imortalização celular que prossegue para formar tumores tem sido atribuída à sua capacidade de manter o DNA telomérico em comprimentos suficientes para evitar o desencadeamento da senescência ou apoptose, conseguida mais comumente pela regulação positiva da expressão da telomerase.
Todas são verdadeiras.
(1) Esse número limitado de ciclos é controlado pela senescênia e pela crise;
(2) Naquela população de células cancerígenas algumas células morreram e outras continuam se proliferando pois conseguiram fugir do processo de morte. Se não há evidência de senescência ou crise, a célula está imortalizada;
(3) A cada divisão celular, a célula encurta o telômero. No câncer, o processo de encurtamento do telômero não vai acontecer;
(4) e (5) Cada vez que a célula divide, o DNA telomérico encurta, até que chega um momento em que ela não tem mais telomero e, então é induzida à senescência ou apoptose. No processo cancerígeno o DNA telomérico se mantém estendido pela ação da telomerase.
Sobre o processo de indução da angiogênese, assinale a alternativa correta:
A) No adulto, como parte dos processos fisiológicos, a angiogênese é ativada, mas apenas transitoriamente. Em contraste, durante a progressão do tumor, um “interruptor angiogênico” é quase sempre inativado, fazendo com que a vasculatura normalmente quiescente brote controladamente novos vasos que ajudam a sustentar o crescimento neoplásico em expansão.
B) Alguns dos reguladores angiogênicos são proteínas sinalizadoras que se ligam a receptores estimuladores ou inibitórios da superfície celular exibidos pelas células endoteliais vasculares. A expressão do gene VEGF pode ser regulada positivamente tanto pela hipóxia quanto pela sinalização oncogênica.
C) Assim como a VEGF, a TSP-1 também se liga aos receptores transmembranares exibidos pelas células endoteliais e, assim, evoca sinais estimulatórios com efeitos pró-angiogênicos.
D) A angiogênese é considerada importante apenas para o desenvolvimento de tumores macroscópicos de crescimento rápido, pois dificilmente contribui para a fase pré-maligna microscópica da progressão neoplásica.
Correta -> B). Em um processo de falta de oxigênio, o tecido precisa de mais vaso para chegar mais oxigênio. Além disso, o tecido tumoral precisa ser bastante nutrido devido a sua alta taxa metabólica. A estimulação desse crescimento é feita pelo fator de crescimento endotelial VEGF.
A) Em processos de lesão tecidual e vascular, a angiogênese é ativada para regeneração do tecido do tecido afetado. Isso é feito transitoriamente, até a necessidade do tecido ser suprida. No câncer o “interruptor angiogênico” (que ativa a angiogenese) é quase sempre ATIVADO. Além disso, o brotamento dos vasos é DESCONTROLADO.
C) VEGF estimula e TPS-1 inibe a angiogênese.
D) A angiogênese é considerada importante para o processo de pré-carcinogênese, tumores microscópicos e macroscópicos.
Sobre o microambiente tumoral, assinale a informação como CORRETA ou ERRADA.
Um conjunto de tipos celulares distintos constitui a maioria dos tumores sólidos. Tanto o parênquima quanto o estroma dos tumores contêm tipos e subtipos celulares distintos que, coletivamente, permitem o crescimento e a progressão do tumor. Notavelmente, as células inflamatórias presentes nos tumores podem incluir subclasses promotoras de tumores e também subclasses que matam tumores.
CORRETA.
O tecido cancerígeno é heterogêneo. O parênquima envia sinais para o estroma e o estroma para o parêquina para permitir que o tumor cresça. A inflamação indutora de tumores é uma das marcas do câncer, mas como o tecido é formado por células diferentes, nem toda célula ali presente vai ser imortalizada, algumas células serão mortas pela inflamação promovida sistema imune (Ex:TCD8)
Caracterize os processos que estão ocorrendo na imagem a seguir
Uma rede de conexões entre as células cancerígenas e outras células e tecidos, que promovem a proliferação celular, uma vez que o microambiente tumoral não se nutre por si só. Observa-se envio de fatores de crescimento de células inflamatórias e de fibroblastos para as células do câncer, bem como essas últimas podem sequestrar esses fatores da medula óssea.
V ou F
As células inflamatórias que são recrutadas para o ambiente tumoral podem destruir algumas células ou induzir ainda mais a proliferação.
Verdadeiro. Algumas células cancerígenas utilizam a inflamação - que teoricamente seria contra elas - a seu favor.
Liste algumas células presentes no microambiente tumoral
- Células do câncer;
- Células invasivas do câncer;
- Células-tronco cancerígenas (com capacidade replicativa muito maior que as células do próprio parêquima, inclusive);
- Células endoteliais para favorecer o processo de angiogênese;
- Fibroblastos associados ao câncer (fazem parte do parênquima);
- Células inflamatórias.
Sobre ativação de invasão e metástase, assinale a alternativa correta:
A) A diminuição da expressão da E-caderina foi bem estabelecida como antagonista da invasão e metástase, enquanto o aumento de sua expressão era conhecido por potencializar esses fenótipos.
B) O processo de múltiplas etapas de invasão e metástase começa com a invasão local, intravasamento e trânsito nos vasos sanguíneos e linfáticos próximos, extravasamento desses vasos para o parênquima de tecidos distantes, formação de micrometástases e, finalmente, o crescimento de lesões micrometastáticas em tumores macroscópicos, sendo esta última etapa denominada “colonização”.
C) Um programa regulador do desenvolvimento, referido como “transição epitelial-mesenquimal” (EMT), pode ser um meio pelo qual as células mesenquimais transformadas podem adquirir a capacidade de invadir, resistir à apoptose e disseminar.
D) A metástase pode ser dividida em duas fases principais: a disseminação física das células cancerosas do tumor secundário para tecidos adjacentes e a adaptação dessas células a microambientes de tecidos estranhos que resulta em uma colonização bem-sucedida.
Correta -> B)
A) E-caderina é uma proteína de adesão celular que permite que uma célula se ligue a outra. No processo de invasão e metástase, a célula produz fatores que destroem a E-caderina, permitindo que a célula se solte do tecido. A diminuição da expressão da E-caderina é então agonista da invasão e metástase, enquanto o aumento de sua expressão dificulta esses processos.
C) O processo de “transição epitelial-mesenquimal” normalmente acontece em carcinomas, que começam a se transformar, perdendo sua característica de tecido epitelial e ganhando características de tecido mesenquimal, que tem maior capacidade de invadir e causar metástases. O erro está em dizer que são “células mesenquimais transformadas”, quando na verdade é o tecido epitelial que se transforma.
D) A metástase deriva de um tumor primário.
Caracterize o processo de invasão e metástase
A célula cancerígena desenvolve um subclone metastático que destrói a E-caderina permitindo que tal célula se desprenda das outras. Após isso ela se adere e invade a membrana basal, provocando seu rompimento e alcançando tecidos adjacentes. Então, a célula cancerígena passa através da matriz extracelular e intravasa para um vaso sanguíneo ou linfático, onde poderá extravasar para tecidos distantes, gerando um depósito metastático, que passará pelo processo de angiogênese e crescimento.
Sobre o microambiente tumoral, assinale a informação como CORRETA ou ERRADA.
A montagem e as contribuições coletivas dos diversos tipos de células que constituem o microambiente tumoral são orquestradas e mantidas por interações recíprocas de sinalização homotípica.
Falso. As sinalizações são heterotípicas, uma vez que são diferentes tipos celulares sinalizando para o desenvolvimento do tumor.
