Kronisk myeloproliferativ sygdom Flashcards

1
Q

Myeloproliferative…. hvad for noget? hvad er det?

A

For mange af de myeloide celler:

  • Erytrocytose.
  • Leukocytose.
  • Trombocytose
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Ph kromosom + MPN?

A

CML

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Ph kromosom - MPN?

A

Polycytemia Vera

Essentiel trombocytose.

Idiopatisk myelofibrose.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Udstyr for diagnose for myeloproliferative sygdomme?

A

Symptomer

  • Hos lægen
  • På hospitalet.

Flowcytrometri.

Cytogenetik.

Morfologi/IHC

Multidisciplinær!

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Hvordan stilles diagnosen CML?

A
  1. Knoglemarvsundersøgelse.
  2. Cytogenetisk undersøgelse er obligatorisk:
    - Altid philadelphia
    kromosom.
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Typiske fund ved de forskellige leukæmier?

A

ALL: Neutropeni.

CLL: Leukocytose

AML: Neutropeni

CML: Leukocytose

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Første stamceller for myeloide celler?

A

CMP

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Første stamceller for lymfoide celler?

A

CLP

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Vigtige stamceller ifm. CML?

A

CMP.
- GM-CFC
- G-CFC.
- Neutrofile.
- M-CFC.
- Monocytter, makrofager, kuppfer, dendriske, langerhans celler
- Meg-CFC
- Megakaryocyt
- Mast-CFC.
- Mastcelle,
basofile.
- Eo-CFC.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

Klonal proliferation ved AML, MDS og CML

Beskriv hvilken modning som ses

A

Stamcelle → mutation → klonale celler →MDS og CML → AML.

MDS: Proliferation med defekt modning og øget apoptose

AML: Proliferation uden modning

CML: Proliferation med modning

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

CML, karakteristik?

A

Leukocytose med mange modne neutrofile celler.

Forekomst af alle myeloide udviklingstrin.

Øget antal basofile og eosinofile

Ofte trombocytose

Ofte anæmi

Ofte udtalt splenomegali

• Altid Philadelphiakromosom

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

CML

klinisk præsentation

A

Ofte almensymptomer nogle mdr:
- Træthed.
- Svedtendens.
- Vægttab.

Evt. arthritis urica (Høj P-urat)
(høj celle omsætning).

Ofte tryksymptomer fra en stor milt (mange celler)

Evt. leukostasesymptomer:
- Øjensymptomer.
- Hovedpine.
- Svimmelhed.
- Koncentrations
besvær.
~~~

Hos ca. 1/3: tilfældigt fund af skæve blodprøver.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Leukostase?

Definition og symptomer

A

Leukostase = symptomatisk leukocytose
Mange leukocytter i blod → dårlig cirkulation.
- Især problem hvis cellerne er myeloide (de er store og umodne)

Lungepåvirkning:
- Dyspnø og hypoxi.
- Med/uden diffuse interstitielle
infiltrater.

Neurologiske symptomer:
- Hovedpine.
- Svimmelhed.
- Tinnitus.
- Konfusion,
somnolens/koma.
- Synspåvirkning.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

CML

Epidemiologi

A

Incidens ca 75 år i DK
Flere mænd

  • Medianalder ved debut er ca 50 årMen sygdom ses i alle aldre
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

CML, naturhistorie?

Inddelingen i faser og procentstats af blaster

A

Kronisk fase (median varighed 3-5 år):
- Mindre end 10% blaster/blod.

Accelereret fase (median varighed 3-18 mdr):
- Ca. 10-19% blaster i marven/blod.

Blastkrise (median overlevelse 3-6 mdr):
- ca. >20% blaster i marven/blod.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

CML, blastkrise. Definition? Transformation til? Behandling?

A

Definition:
> 20% blaster i marven, d.v.s sygdommen er progredieret til en akut leukæmi

Transformation til:

  • AML (2/3).
  • ALL (1/3).

Behandling:
Kombinations kemoterapi samt efterfølgende transplantation.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
17
Q

Forventet restlevetid gennem årene?

A

For mænd og kvinder gennemsnitligt 55 år, så har man set stor forbedring af restlevetid sammenlignet med general population. Fra ca. 2010 og opefter er det nærmest identisk.

Skyldes primært bedre behandlinger som er specifikke og virkelig effektive.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
18
Q

Hvordan kunne man udvikle en behandling, der er så specifik og så effektiv ??

A

Nøje beskrevet cytogenetisk forandring
–Philadelphia-
kromosomet

Man udnyttede den viden til udviklingen af Glivec

For første gang gik man bort fra kemoterapi, der rammer bredt til en målrettet (targetteret) behandling

Markedsført fra 1998 i USA.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
19
Q

Fusionsprotein?

A

Translokation fra kromosom 9 til kromosom 22 (eller omvendt).

Fusionsproteinet BCR-ABL dannes og medfører CML.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
20
Q

CML. Hvor ligger genetisk problem? Hvordan påvirker det organismen? Og hvilken behandling er effektiv og målrettet denne genetiske problem?

A

Mutation i Philadelipia kromosomet t(9,22).
BCR-ABL fusionsprotein som giver konstant aktiveret tyrosinkinase (TK).

Behandling:
- Imatinib (Glivec).
- specifik TKI.
- Har ændret prognosen markant.
- Tablet.
- Standard
behabdling.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
21
Q

Normal Bcr-Abl Signaling

A
  • The kinase domain activates a substrate protein, eg, PI3 kinase, by phosphorylation.
  • This activated substrate initiates a signaling cascade culminating in cell proliferation and survival.
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
22
Q

Imatinib Mesylate: Mechanism of Action

A
  • Imatinib mesylate occupies the ATP binding pocket of the Abl kinase domain.
  • This prevents substrate phosphorylation and signaling.
  • A lack of signaling inhibits proliferation and survival.
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
23
Q

Problemet med imatinib (glivec)

A

Nogle patienter responderer ikke på behandlingen.

Andre tåler heller ikke behandlingen.
- Bivirkninger.
- Primær resistens.
- Resistens udvikling, bl.a. grundet mutationer (T315l).

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
24
Q

CML, andre behandlinger end glivec?

A

• 2. generations tyrosinkinasehæmmere
–Nilotinib (Tasigna)
–Dasatinib (Sprycel)
–Bosutinib (Bosulif)

• De ”gamle” behandlinger”
–(IFN, AraC, Myleran, Hydrea…..)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
25
Q

Hvad med allogen transplantation? Er det fortsat den eneste kurative behandling?

A

CML er en kronisk leukæmi karakteriseret ved leukocytose (myeloide celler)

Ved CML findes en specifik kromosomabnormitet (Philadelphia-kromosomet), der medfører en konstant aktiveret tyrosinkinase

Den ubehandlede mediane overlevelse er 3 år stigende til 5 år med IFN og allogen knoglemarvstransplantation

Glivec er en specifik tyrosinkinasehæmmer, der har øget medianoverlevelsen markant

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
26
Q

PV

Epidemlogi

A

Mand/kvinde: ratio: 1.2 – 2.2
Incidens 50 til 75 nye tilfælde pr. år i DK

Alder:
– Oftest debut i 60 års alderen
– Sjældent debut < 40 år

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
27
Q

PV

Hvordan stilles diagnosen

A

Der er ikke én sikker, diagnostisk test, der siger, at pt. har PV

Når det er tilfældet har man som oftest en række diagnostiske kriterier….

WHO kriterier

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
28
Q

PV, klinik

A

Kronisk sygdom, initialt asymptomatisk

Tilfældigt fund af:
–høj hæmatokrit
–højt trombocyttal eller højt leukocyttal
–splenomegali

Progredierende sygdom

Klinikken har baggrund i:
–Hyperviskositet
–Hypervolæmi
–Hypermetabolisme

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
29
Q

PV

Beskriv hvorfor der ses Hyperviskositet

A

Blodet er ”for tykt”

Mange celler i blodet…

Hovedpine, dårlig blodcirkulation perifert, blodpropper

30
Q

PV
Hvad er de kliniske symptomer ved hypervolæmi?

A

Stort blodvolumen = hypertension

Blussende ansigtskulør

31
Q

PV, klinik = Hypermetabolisme?

A

Stor celleomsætning

LDH + se-Urat stiger

Svedtendens

Vægttab

32
Q

PV, klinik.. Risiko for???

A
  • Øget risiko for blodpropper (arterielt 2/3, venøst 1/3)
  • Blødningskomplikationer
  • Pletorisk udseende

____

  • Erytromelalgi
  • Hudkløe (aquagen pruritus)
  • Hovedpine/synsforstyrrelser/svimmelhed
  • Hypertension
  • Urinsyregigt
  • Splenomegali (2/3 af ptt. ved diagnosetidspunktet)
33
Q

PV, diagnose.

Andre årsager til høj hæmatokrit

A

–hjerte/lungesygdom med iltmangel i blodet

–væskemangel/behandling med vanddrivende medicin

–Epo-producerende tumor i nyre eller lever

–Stress polycytæmi med nedsat plasmavolumen

–Cykelryttere (!!!)

–OBS: rygere har øget antal hvide blodlegemer og nedsat plasmavolumen!!

34
Q

PV

Hvordan stilles diagnosen, hvilke test?
Hvad mistænker man også?

A

Der findes ikke en sikker test til at diagnosticere PV. Man vil gerne udelukke andre maligne hæmatologiske sygdomme.

– Anamnese (rygning, andre sygdomme,
søvnapnø)
– A-gas

Andre undersøgelser
– Knoglemarvs undersøgelse m. flow + cytogenetik
– JAK-2 bestemmelse (PCR)

Paraklinisk
– Se-cobalamin (forhøjet ved myeloproliferative sygdomme)
– Urat (forhøjet ved myelo- og lymfoproliferative sygdomme)
– Se-EPO (vil ligge normalt/lavt)

Billeddiagnostisk
– UL/CT af abdomen
* Er der splenomegali
* Nyretumor

– Erytrocyt- og
plasmavolumen-
bestemmelse

35
Q

JAK-2? Hvornår beskrevet? Hvilken slags mutation? og hvilke sygdomme er den positiv ved?

A

–beskrevet i 2005

–4 grupper samtidigt, forskellige metoder

–Somatisk mutation, V617F

____

–Positiv ved ca. 95 - 100% af PV

–Positiv ved ca. 50% af IMF

–Positiv ved ca. 50% af ET

–Positiv hos få % af de andre myeloprolif. sygdomme

36
Q

JAK-2 mutation medfører…?

A

– konstant aktivering af JAK-2

– øget respons på EPO (flere erytrocytter)

– også øget respons på GM-CSF (hvide blodlegemer)

– og øget respons på Tpo (flere trombocytter)

37
Q

PV, prognose

A

Efter 10-15 år vil 10 -15% udvikle postpolycytæmisk myelofibrose (spent phase):
– tiltagende splenomegali
– knoglemarvsfibrose
– Anæmi
– Evt. progression
til AML

38
Q

PV, behandlingsmål?

A

Der findes ingen kurativ behandlig for PV

Behandlingsmål er at minimere risiko for tromboser via normalisering af hæmatokrit og trombocyttal

Hæmme progressionen tilmyelofribrose via behandling af megakaryiocyt hyperplasien.

Hæmme symptomerne fra hypervolæmi og viskositet og hyper metabolisme

39
Q

PV, behandling.. Cytoreduktiv behandling ved:

A

Alder >60 år.

Tidligere trombosetilfælde.

Højt venesectio behov.

Tiltagende trombocytose

Tiltagende splenomegali.

Svær hudkløe.

Hypermetabole gener.

40
Q

PV, behandling

A

Hydrea

IFN-alfa

Agrylin

Myleran

41
Q

PV

Beskriv behandling med hydrea

A

Hydrea
- Tabletbehandling kemoterapi.
- Antimetabolit, hæmmer DNA syntesen.
- Risiko for terapirelateret
leukæmi.

42
Q

PV, behandling, IFN-alfa?

A

IFN-alfa:

  • Subkutane injektioner x 1/uge.
  • Hæmmer proliferationen af hæmatopoietiske forstadier.
  • Effekt på hudkløe i 75% tilfældene.
  • Bivirkninger: Feber, influenzalignende symptomer.
  • Evt. Normalisering af JAK-2.
43
Q

PV, behandling, agrylin?

A

Agrylin

–Tabletbehandling: Hæmmer megakaryocytternes modning

44
Q

PV, behandling, myleran?

A

Myleran

–Ældre/gamle patienter, tablet, kemoterapi, leukæmogent.

45
Q

PV, behandling

Tromboseprofylakse:

A

ECLAP studiet:

  • Lav dosis ASA (100 mg/dag).
  • RR 0.41 for tromboemboliske komplikationer
  • Mortalitet uændret.
  • Lille stigning i blødningskomplikationer, men ikke signifikant.

• Ikke til patienter med trc > 12-1500

46
Q

Hvad er ET? Modsætning til PV?

A
  • Involverer primært megakaryocytterne
  • Vedvarende højt trombocyttal

•Normal hæmatokrit og leukocyttal
– (i modsætning til
PV).

47
Q

ET, diagnose

A

Reaktiv trombocytose ses ved:
– Jernmangel (hyppig årsag)
– Splenektomi
– Infektion
– Inflammation
• Kirurgi
• Bindevævssygdom
– Metastatserende cancersygdom (kan give udtalt reaktiv trombocytose)

48
Q

ET, epidemiologi

A

Incidens: 50-125 pr. år i DK (mange udiagnosticeret)

Oftest debut i 50-60 års alderen
-Lige mange blandt hvert køn
Incidens

En del debuterer allerede i 30 års alderen
–Hos de unge er der flest kvinder

49
Q

ET, klinik

A

Ofte et tilfældigt fund (ingen symptomer).

Men 20-50% debuterer med tromboser: 
   –mikrotromber 
     med iskæmi af 
     finger/tæer
   –trombose i 
     større blodkar
   –apopleksi
   –Nekrose
eller blødning
   –oftest fra 
     slimhinder
   –(erhvervet von 
     Willebrand faktor 
     mangel ved 
     svært forhøjet 
    trombocyttal)
50
Q

ET, klinik

Hvad truer patienten med ET:

A

Blodpropper

Mikrovaskulære forstyrrelser

Blødninger

Posttrombocytæmisk myelofibrose

Sekundær AML (sjældent)

51
Q

ET, prognose

A

Overlevelsen for ET patienter er som for baggrundsbefolkningen de første 10 år

Men på længere sigt
    –risiko for død som 
      flg. af større tromber 
      (10-25%)
    –risiko for død som 
      flg. af blødninger (ca 
      10%)
    –risiko for 
      transformation til 
      myelofibrose/AML

Ved valg af behandling skal der tages hensyn til, at sygdommen er relativt benign og til risikoen for komplikationer som flg. af behandlingen (terapirelateret leukæmi ?)

52
Q

ET

behandling. Hvad bør man forholde sig til?

A

Man bør (som ved PV) forholde sig til øvrige risikofaktorer for blodpropper:
*Forhøjet
blodtryk
*Diabetes
*Overvægt
*Forhøjet
kolesteroltal
*Rygning…..

53
Q

ET, behandling hos høj risiko?

A
  • Tidl. trombose
  • Alder >60 år
  • Trombocytter
    >1000-1500
    • Cytoreduktion
54
Q

ET, behandling hos middel risiko?

A
  • Alder <60 år.
  • Ingen høj
    risikofaktorer
    • Overvej
      cytoreduktion
      ved
      kardiovaskulære
      risikofaktorer
55
Q

ET, behandling hos lav risiko?

A
  • Alder <60 år uden risikofaktorer

- Kun magnyl.

56
Q

Hvem gives magnyl til ifm. ET behandling?

A
Til alle som profylakse
 - Dog ikke ved 
   trombocyttal 
   over 1200-1500 
   (risiko 
   for blødning). 
 - Dog ikke til pr. 
   der ikke kan 
   tåle magnyl 
   (allergi eller 
   mavesår).
57
Q

Hvad består cytoreduktion behandling af?

A

– Hydrea
– Anagrelid
– Interferon
– Myleran

58
Q

Hvad er myelofibrose?

A

“Arvæv” i knoglemarven..

Produktion af blodceller uden for marven.

Stor milt + stor lever.

Øget antal CD34+ celler (stamceller) i blodet.

Evt. “knoglemarvsarvæv andre steder:
- Lymfeknuder,
binyrer, huden,
tarmen..

59
Q

Myelofibrose, epidemiologi

A

0.5-1.5/100.000/år.
50-75/år i DK.

Oftest debut i 70 års alderen
–men ca. 20 %
af patienterne
< 55 år

Lige hyppig hos mænd og kvinder

60
Q

Myelofibrose, klinik

A
Ca. 30 % har ingen symptomer på diagnosetidspunktet
   –tilfældigt fund af 
     stor milt
   –tilfældigt fund af 
     ”skæve” 
     blodprøver

Ca. 90 % har en stor milt, når diagnosen stilles.

Symptomer kan være: 
- Træthed.
- Vægttab. 
- Nattesved. 
- Feber. 
- Urinsyregigt (Urat 
  højt)
- LDH højt.
61
Q

Myelofibrose, blodprøver

A
"skæve blodprøver"
 - Anæmi
 - Hvide 
   blodlegemer:ofte 
   høje i starten
    - Falder når 
      sygdommen 
      progredierer. 
- Blodpladder: Ofte 
  høje i starten
    - Falder når 
      sygdommen 
      progredierer. 

Dvs. i senstadiet udvikles marvinsufficiens hvilket ellers ikke hører til de myeloproliferative sygdomme…

Blodprøver i tidlig fase kan ligne ET blodprøver.

Initialt: Ofte anæmi + trombocytose + leukocytose med umodne røde blodlegemer og leukocytter
= Leukoerytroblastisk blodbillede.

62
Q

Leukoerytroblastisk blodbillede?

A

ofte anæmi + trombocytose + leukocytose med umodne røde blodlegemer og leukocytter

63
Q

Myelofibrose, klinik

A
Progression:
 – Milten vokser
     • Miltinfarkt 
       kan 
       forekomme
 – Tiltagende 
     anæmi
 – Tiltagende 
     leukopeni
 – Tiltagende 
    trombocytopeni
     • = marv 
          insufficiens
 – Stigende LDH

Tiltagende almensymptomer:
– Vægttab,
svedtendens

64
Q

Myelofibrose, behandling af anæmi ved IMF?

A

Som altid ved anæmi: er der behov for substitution af byggestene?
– jern
– B12
– folinsyre

Erytropoietin (EPO)

Danazol (syntetisk androgen)

Thalidomid + Prednisolon

65
Q

Myelofibrose, behandling af myeloproliferation ved IMF?

A
Ved: 
- Tiltagende 
  miltstørrelse. 
- Tiltagende 
 almensymptomer.  
- Høj LDH. 

Behandling (cytoreduktion):

  • Hydrea.
  • Anagrelid.
  • Interferon
  • Myleran.
66
Q

Myelofibrose, behandling af tryksymptonerne fra en stor milt?

A

Milten skulle helst aftage i størrelse ved cytoreduktiv behandling.

Miltbestråling? 
 - Kort effekt. 
 - Medfører 
   yderligere 
   tendens til 
   anæmi. 
Splenektomi? 
 - Forlænger 
   ikke 
   overlevelsen. 
 - Operation kan 
   være risikabel. 
 - Efter 
   operation: 
   Tiltagende 
   leverstørrelse.
67
Q

Myelofibrose, prognose?

A
IMF kan ikke helbredes: 
– fraset de få, 
   yngre patienter, 
   der kan 
   transplanteres..
Samlet set: 
– Median 
   overlevelse 3.5 
   - 5 år, men der 
   er stor variation! 
Dårlige prognostika: 
– Svær anæmi
– Svære 
   almensymptomer
– Ældre patienter
– JAK-2 positiv
– Leukocytose 
   eller leukopeni
– Højt CD34 tal
– Abnorm 
   karyotype
68
Q

Pilotstudie viser lovende resultater ifm. behandling til IMF… Nævn behandling.

A

Mini allogen stamcelletransplantation.

21 IMF patienter:
- Median 52 (32-63)år

  • 84% 3 års overlevelse
    Med fint plateau
  • 8 søskende
    Donor
    13 MUD donor
  • Terapirelateret
    mortalitet 0 efter 100
    dage!
69
Q

Ny behandling til myelofibrose?

A
JAK-2 hæmmere (Ruxolitinib): 
 - Effekt på 
   splenomegali. 
 - Effekt på 
   almensymptomer. 
 - Indregistreret i 
   EU.
70
Q

Overbliks slide for PV

A

– Karakteriseret
ved et øget totalt
erytrocytvolumen.

– Ofte også 
   leukocytose og 
   trombocytose 
   (men mindre 
   udtalt).

– Risiko for
tromboemboliske
episoder.

– God prognose
ved adækvat
behandling.

– JAK-2 positiv hos
95-99%.

71
Q

Overbliks slide for ET

A

– Karakteriseret ved
trombocytose.

– Risiko for
tromboemboliske
episoder.

– God prognose
ved adækvat
behandling.

– JAK-2 positiv hos
50%.

72
Q

Overbliks slide for IMF

A

– Karakteriseret ved
marvfibrose og
ekstramedullær
hæmopoiese.

– Stor milt, evt.
miltinfarkt.

– Initialt anæmi samt 
   trombocytose og 
   leukocytose med 
   umodne celler = 
   leukoerytroblastisk 
   blodbillede.

– Teardrop celler i
blodudstrygning.

– Terminalt 
    marvinsufficiens 
    med anæmi, 
    trombocytopeni 
    og leukopeni: 
      • Blodprøver 
        ligner akut 
        leukæmi eller 
        aplastisk anæmi

– Relativt dårlig
prognose.

– JAK-2 positiv hos
50%.