Kronisk lymfocytær leukæmi (CLL)

Question 1

CLL

Definion og forekomst

Answer 1

Kronisk klonal B-celle sygdom med B-lymfocytose

Forekomst
* Hyppigste leukæmi i DK (ca 300 pr. år)
* Overvægt af mænd
* Kvinde mand ratio (1;1.5)
* Medianalder ca. 67 år

Question 2

CLL

Patogense

Answer 2

Dysregulering af B-celle receptor (BCR)
-øget aktivering → øget proliferation og mindsket apoptose

Question 3

CLL

Symptomer og kliniske fund

Answer 3

Opdages tilfældigt i blodprøver
Lymfocytose er ofte asymptomatisk (>5 mia/L)

Et mindretal vil have B-symp. på diagnose tidspunktet

Evt lymfeknudersvulster
Hævet lymfer i hals, svælg og axil.

Question 4

CLL

Arvelighed

Answer 4

CLL er den hæmatologiske sygdom, der udviser størst arvelighed

Familiær forekomst kan findes hos 2-10% af patienter med CLL (familiært = 2 eller flere tilfælde hos 1. grads slægtninge)

Overall risiko for at få CLL er øget x 2-7 hos førstegradsslægtninge

Question 5

CLL

Patologisk anatomi og markører

Answer 5

Proliferation af små lymfocytter → Modent udseende (smugde celler)

Man bruger flowcyt. af blod:
+ B-celle markør
(CD19, CD20).

+ CD23, + CD5.

> 5 mia/l CLL
celler i blodet (<5
mia/L = Klonal B-
lymfocytose).

Diagnosen CLL fodrer IKKE knoglemarvsundersøgelse.

Question 6

Infiltrationsmønsteret i knoglemarven (CLL)?

Answer 6

Fokalt (pletvis).

Diffust (udbredt)
  Diffus 
  infiltration 
  medfører 
  marv 
  insufficiens   
  (dvs. der   
  udvikles 
  anæmi, 
  trombo 
  cytopeni og   
  neutropeni).

Question 7

Hvilke typer leukæmier findes der?

Answer 7

Lymfatiske, akutte og kroniske: 
- ALL
  Lymfoblaster i 
  knoglemarv, ofte i 
  blod. Anæmi, 
  thrombocytopeni, 
  evt pancytopeni
  (aleukæmisk   
  leukæmi)

- CLL 
  Modne lymfocytter  
  i blod, vekslende 
  anæmi, 
  lymfocytose og 
  trombocytopeni, 
  ofte ingen. 

Myeloide, akutte og kroniske: 
- AML
  Myeloblaster i 
  knoglemarv, evt. i 
  blod, ofte 
  pancytopeni 
  (aleukæmisk 
  leukæmi). 

- CML
  Modne myeloide 
  celler i blod, ofte 
  trombocytose, 
  vekslende anæmi.

Question 8

CLL, symptomer

Answer 8

Infektioner:
- Hypogammaglobulinæmi.
- Neutropeni ved svær marvinsufficiens.

Anæmi
- Marvfortrængning ved fremskreden sygdom.
- Autoimmun
hæmolyse (AIHA).

Blødninger:
- Trombocytopeni svær marvinsufficiens.
- ITP

Sjælendt leukostasesymptomer trods højt celletal:
- I modsætning til CML og AML. Hvorfor? Husk små modne celler vs de myeloide celler (store celler)

Question 9

CLL, komplikationer

Answer 9

Autoimmune cytopenier: 
 - Hæmolytisk 
   anæmi:   
   Coombs/DAT 
   pos. Nyopstået 
   anæmi hos 
   pt. med CLL!! 
 - Immuntrombo-  
    cytopeni, ITP. 
 - Andre 
   autoimmune 
   sygdomme  
   f.eks. hepatit 
   (sjælden). 

Transformation: 
 - Storcellet diffust 
   B lymfom 
   (=Richters 
   transformation, 
   2-8%, dårlig 
   prognose).

Question 10

CLL, differentialdiagnoser

Answer 10

CLL: Kronisk lymfatisk leukæmi: Varierende lymfomer, relativt høje lymfocyttal i blod, ofte normal Hb og trombocyttal.

HCL: Hårcelleleukæmi: Dominerende splenomegali, ofte pancytopeni. Særdeles langvarige remissioner på behandling med 2CdA (helbredelse)

PLL: Prolymfocytleukæmi: Stor splenomegali og meget høje lymfocyttal i blod. Aggressiv med dårlig prognose

LCL: Leukæmiseret lymfom: Store dominerende lymfommanifestationer. Ofte leukæmiseret Mantle celle lymfom, marginalzone lymfom, spleniske lymfomer

Question 11

CLL, immnunfænotype

Hvilken betydning har det for behandling?

Answer 11

Diagnostisk og terapeutisk betydning

CD20 +
- B cellemarkør.
- Svagt positiv på CLL celler.

• Kraftigt positivt ved forskellige B celle
  lymfomer.
• Rituximab (anti CD20). har en rolle i kombinations behandlig
• Obinutuzumab og ofatumumab er andre nyere, mere potente anti-CD20 antistoffer registreret til behandling af CLL - evt. som monoterapi.

Question 12

CLL prognostiske markører

Answer 12

IgVH mutationsstatus:
 - Lav risiko:
    Hypermuteret
 - Høj risiko:	
     Ikke-muteret 

Kromosomabnormiteter (FISH):
 - Lav risiko:
    Normal, del13
 - Høj risiko:	
     del11, del17

Lymfocytfordoblingstid:	
 - Lav risiko:
    >6 mdr.
 - Høj risiko:	
     <6 mdr.

Question 13

CLL, stadiebestemmelse

Answer 13

Stadium A:

• Involveret
  regioner: <3
• Hgb
  (mmol/l):
  normal.
• Trc. (mia/l):
  normal.
• % ved
  diagnose:
  60

Stadium B:

• Involveret
  regioner: >3
• Hgb
  (mmol/l):
  normal.
• Trc. (mia/l):
  normal.
• % ved
  diagnose:
  30

Stadium C:

• Involveret
  regioner: 0.5
• Hgb
  (mmol/l):
  <6,2
• Trc. (mia/l):
  <100
• % ved
  diagnose:
  10

5 regioner: Hals bilat., axiller, lysker, milt og lever

Question 14

B-lymfocyt differentiering

Answer 14

Ingen mutationer i V regionerne:
- B-CLL, non-
muteret = 40%.

Muterede V regioner:
- B-CLL, hypermuteret = 60%.

Question 15

CLL, prognostiske faktorer

Answer 15

Mutation.

Hyper-muteret har højere overlevelses procent end non-muteret.

Question 16

CLL, behandlingsmål

Answer 16

Ikke alle CLL patienter skal behandles

”Watch and wait” ved asymptomatiske patienter

Behandlingsmål:
 - Livsforlængende. 
 - Sygdoms 
   kontrollerende 
   (forbedre 
   livskvalitet).  
 - Allogen 
   transplantation 
   kan være 
   kurativ.

Question 17

CLL, indikationer for behandling

Answer 17

B-symptomer (vægttab, feber, nattesved, træthed)

Massiv lymfadenopati og/eller splenomegali

Betydende knoglemarvsinsufficiens (stadium C)

Steroidresistente autoimmune komplikationer

Tiltagende lymfocytose (lymfocytfordoblingstid < 6 mdr.)

Question 18

CLL, behandling

Answer 18

Watch & wait

Klorambucil (Leukeran) + Rituximab/obinutuzumab (anti-CD20)

Bendamustin + Rituximab/obinutuzumab (anti-CD20)

Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FC-R)

Ibrutinib (ved 17p-)

Ofatumumab (anti-CD20)

Venetoclax (anti BCL-2)

Allogen hæmatopoietisk stamcelle transplantation

Question 19

Nye terapeutika under implementering til CLL

Answer 19

Hæmmere af B-celle receptor (BCR) signaleringsvejen:
- Ibrutinib og Idelasilib ved relaps af CLL

• Ibrutinib første-linje ved del17p

Hæmmer af bcl-2:
- Venetoclax

Ellers inhibitorer af:
SYK:
- Fostamatinib

PI3K:
- Idelasilib

Btk:
- Ibrutinib

Question 20

CLL, supplerende behandling

Answer 20

Infektionsbehandling:
- Antibiotika.

Hypogammaglobulinæmi:
- I.v. eller S.c.
immunglobulin
(infektions-profylakse).

Behandling af autoimmunitet:
- Prednisolon.

Strålebehandling;
- Store tumorer
(sjælden).

Question 21

Take home messages

Answer 21

CLL er en lavproliferativ, ikke kurabel kronisk B-lymfocyt leukæmi

Behandlingsmål – længst mulig overlevelse med bedst mulig livskvalitet

Prognosen variabel, 2 – 20 år.

Overlevelsen forbedret ved nye targeterede behandlinger

Høj prævalens – husk CLL patienter er immundefekte – behov for tidlig indsat empirisk antibiotika, specielt mod G+ coccer/pneumococcer

Autoimmune fænomener hyppige – AIHA / ITP