HT9 - Linfomas Hodgkin e Não Hodgkin (1) Flashcards
Neoplasia Células B?
► A neoplasia de celulas B corresponde aos vários estadios de maturação do linfócito B normal.
► O precursor da cel B amadurece na MO, podendo entrar em apoptose ou evoluir para linfócito B naive que após a exposição a um antigénio se transforma em plasmócito de semivida curta, ou então entra no centro germinativo, onde sofrerá hipermutações somaticas e o switch das cadeias pesadas das imunoglobulinas.
► Este centroblastos evolui depois para centrócito.
► As células pós-CG incluem os plasmócitos de longa duração, já produtores de Igs, e o linfócito B de memória ou da zona marginal.
► Um linfócito é B porque tem um recetor de céls B que se origina após o rearranjo das cadeias de Igs, inicialmente intracitoplasmáticas e posteriormente, com as Igs de cadeias leves e pesadas à superfície da célula.
► Este recetor de cels B, após ativação antigénica, vai desencadear uma resposta de toda a maquinaria citoplasmática, com estimulação tirosinases, especialmente das Ig alfa e beta também conhecidas como CD79A e CD79B, originando a ativação dos sistemas LYN, SYK e BTK e posteriormente NFK beta.
► Muitos dos novos fármacos são inibidores da CD79 e são anticorpos conjugados como polatuzumab, ibrutinib (inib BTK) ou bortezomib (inibidor do mTOR).
Lymphoma arise at Different Stages B-Cell Differentiation?
► O linfoma tem origem nos vários estadios da diferenciação da cel B
► Há eventos específicos como as alterações cromossómicas t(14,18) e t(11,14) próprias do linfoma folicular e do linfoma de cels do manto, que têm origem na recombinação ativa de gene 1 e gene 2 na MO e que vão representar aspetos críticos na génese destes dois tipos de linfoma
► Este linfoma clonal migra para o gânglio, especificamente para o centro germinativo, após a regulação ativa do bcl6. No CG, há ativação da citidina desaminase, a hipermutação somática, o switch das classes das Igs - critérios muito importantes para a evolução clínica dos linfomas
► A reação do CG termina com a diferenciação da cel B em plasmócito, especial// através do Blimp 1 e do XBP1
Identidades e Classificação WHO?
► Entidades morfológicas, fenotípicas e moleculares, enquadramento clínico
► O linf do Manto inicialmente era descrito morfologicamente como um linfoma difuso de pequenas cels intermédias/grandes, depois caraterizadas como cels CD5+, CD10-, CD23-, expressão deste fenótipo em linfomas foliculares leucemizados na Leucemia Linfocítica Crónica ou linfoma da zona Marginal
► Caraterização pela expressão da ciclina D1, foi enquadrado o linfoma do Manto como esta entidade.
► Subdivida por uma base clínica e depois por um padrão molecular.
► Formas mais agressivas de linf do Manto quando existe expressão da SOX11, com rearranjo de cadeias de Igs não mutadas, muitas das vezes com expressão de p53, uma forma blastóide de uma outra variante clínica muito mais lenta que tem a expresão de SOX11 negativo, rearranjo de Igs hipermutadas, em que muitas das vezes a atitude será observar, sem tratar.
Classificação WHO - Classificação das Neoplasias Linfóides - Neoplasias de celulas B?
► B Percursoras
* Leucemia/linfomas linfoblástico (LLA )
► Neoplasias B maduras ( periféricas)
* LLC/SLL
* etc
* etc
Classificação WHO - Classificação das Neoplasias Linfóides - Neoplasias de celulas T e NK?
► T Percursoras
* Leucemia/linfomas linfoblástico ( LLA)
► Neoplasias T maduras ( periféricas)
* Linf.angioimunoblástico
* etc
* etc
Classificação WHO - Classificação das Neoplasias Linfóides - Linfoma Hodgkin?
► Nodular de predominio linfocitico
► Classico
– Esclerose nodular
– Rico linfocitos
– Celularidade mista
– Depleção linfocitica
Linfomas Malignos - Caracterização Diagnóstica?
► Morfologia ( ganglio, sangue periférico, medula óssea )
► Imunofenotipagem / Imunohistoquímica
► Citogenética e genética molecular
Linfomas Malignos - Morfologia?
► Bioópsia excisional
► Core biopsy /Biopsia Aspirativa
– Pode aceitar-se para gânglios com massas de difícil acesso (ex. retroperitoneais, e algumas mediastínicas. em que a avaliação pode ser bem feita pela radiologia de intervenção)
► Imunohistoquímica
► Anatomia Patológica - padrões de doença linfomatosa como padrão nodular/ difuso, caraterísticas celulares
Linfomas Malignos - Imunofenotipagem?
► Ajuda na caraterização histológica
► Diagnóstico baseado no aumento de expressão de certos marcadores
► Neoplasias B,restrição de clonalidade de cadeias leves (k ou l )
– Coexpressão de marcadores de superfície pan-B
. CD19,CD20, e CD22
– Outros marcadores úteis para diagnóstico diferencial
. CD5,CD10,CD23
► Neoplasia T, menos conclusivas ( porque não há o equivalente à restrição de cadeias leves )
– Expressão ou falta de expressão CD4 ou CD8, CD4/CD8
– Rearranjo do gene TCR (a-ß ¶-d )
Linfomas Malignos - Genética Molecular / Citogenética?
► Translocações cromossómicas
– t(14;18) - L. folicular
– t(11;14) - L. Manto
– t(8;14) - L. Burkit
► PCR (Polymerase chain reaction ) rearranjo de Ig´s ou TCR
– dividir em agrupamentos de Ig mutadas e não mutadas
► FISH: c-myc;bcl2:bcl6
– muito importante para definir a expressão oncogénica
► Expressão genética : Linfochip / microrray
► Plataformas de Sequenciação (NGS)
Linfomas Malignos - Avaliação Clínica?
► História clínica dirigida para sinais e sintomas gerais (1) e ou relacionados com orgãos (2) , aparelhos ou sistemas e ……
► EO caracterização de adenomegalias (3), organomegalias (4) e ou tumefações; número de áreas ganglionares e extranodais; e ….
► Avaliação de Co-morbilidades….
- Queixas B - febre, perda de peso, sudação.
- Compressão de órgãos p.e. massas mediastínicas que possam dar dispneia; dores gástricas - infiltração gástrica; cólicas abdominais - por compressão; cólica renal por compressão do ureter.
- Importante saber o padrão das áreas ganglionares. Caraterizar os gânglios quanto ao tamanho, elasticidade, se estão em conglomerados. Importante para pensar em biópsia dirigida.
- Espleno e Hepatomegalia
Linfomas Malignos - Avaliação Imagiologia : TAC : PET : PET/CT?
► Visualizar massas, gânglios, órgãos e compressões.
► Usamos muito o PET/CT.
► O PET faz marcação metabólica de gânglios vs órgãos, e permite definir estadiamento.
► Os SUVs são importantes para definição prognóstica e ajuda na avaliação das atitudes terapêuticas, numa fase inicial ou PETs interinos/intermédios para ajustar a terapêutica.
Malignant Lymphoma - Staging?
► Revised Staging System for Primary Nodal Lymphomas
► Atualmente utiliza-se a Classificação de Lugano (antes era a de Ann Arbor)
Malignant Lymphoma - Response Criteria?
► Avaliação de resposta após uma terapêutica de QT fazemos um re-estadiamento e vamos enquadrar os doentes em:
– resposta completa
– resposta parcial
– doença estável
– progressão da doença
► O estadiamento de Lugano tornou-se importante porque inclui a positividade/negatividade do PET como critério de resposta- informação muito importante para orientar terapêutica seguinte: pode ser de intensificação, RT adjuvante, etc.
Distribution of NHL subtypes?
► Estima-se uma incidência geral de Linfoma na Europa de cerca de 14 casos por cada 100mil habitantes.
► O subtipo mais frequente dentro dos Linfomas Não Hodgkin é o Linfoma B difuso de grandes células, seguido do Linfoma Folicular - representam cerca de 50% de todos os linfomas.
