HT7 - Neoplasias Mieloproliferativas (1) Flashcards
Tecido Hematopoiético?
■ Mielo – medula
■ Proliferação – aumento do número de elementos
■ Displasia – anomalias da morfologia celular/tecidular
■ O tecido hematopoiético é um tecido muito proliferativo, que produz uma grande variedade de células que são morfologica e funcionalmente muito diferentes. 2 grandes tipos de doenças:
– Um em que temos proliferação aumentada, com preservação da diferenciação = Neoplasias mieloproliferativas
– Ou pode haver um bloqueio mais ou menos grave da diferenciação.
– No limite, temos um défice de células maduras funcionais e temos acumulação de células imaturas (blastos), como acontece nas leucemias agudas.
– Se a diferenciação mielóide não for assim tão marcada, temos as síndromes mielodisplásicas, em que há uma falência hematopoiética mais ou menos grave, com um > ou < défice de células maduras funcionais e há alterações displásicas/morfológicas das células sanguíneas
NMP e SMD?
■ Doenças clonais da célula estaminal hematopoiética
■ Expansão de células “filhas” de uma célula hematopoiética “estaminal” ou precursora precoce que adquiriu mutações somáticas
■ Nós próprios somos um clone.
■ As neoplasias são outro clone e dentro destas há diversidade clonal - um dos mecanismos que explica a resistência à terapia anti-neoplásica.
Neoplasias Mieloproliferativas?
■ Leucemia Mielóide Crónica
■ Policitemia Vera
■ Trombocitemia Essencial
■ Mielofibrose Primária
Leucemia Mielóide Crónica?
■ 1.3/100.000 indivíduos / ano
■ ↑ com a idade, pico na 6ª década
■ 15 – 20% das leucemias
■ Bi- ou trifásica, se a doença seguir o seu curso natural
Leucemia Mielóide Crónica (2)?
■ Maioria dos doentes apresenta-se em fase crónica, num estado indolente, muitas vezes assintomáticos (também se aplica à LLC)
■ Fase crónica – indolente, maturação preservada
■ Leucocitose – WBC>25x10^9/L
■ Células precursoras no SP (esp. mielócitos) mas sem excesso de blastos
■ Anemia; PLT normais ou ↑
■ Esplenomegalia ± hepatomegalia
■ Na fase crónica, o clone leucémico mantém capacidade de maturação, de diferenciação, até aos estadios terminais de diferenciação granulocítica.
Leucemia Mielóide Crónica - Fases?
■ Fase Crónica
– Vai progredindo ao longo de um intervalo de tempo variável
■ Fase Acelerada
– por vezes é identificada esta fase intermédia, dura pouco tempo, em que a doença está a progredir para a crise blástica
■ Crise Blástica (50% M; 25% L)
– Forma agressiva e de tratamento difícil da LMA.
– M = fenótipo mielóide; F = fenótipo linfóide;
– Outros podem ser p.e. fenótipo misto.
■ 2 a 6 anos
Cromossoma Filadélfia?
■ Foi na LMC que se descobriu a primeira alteração citogenética associada a uma neoplasia humana - o cromossoma Filadélfia
■ Identificaram nos granulócitos de doentes com LMC um cromossoma pequenino, anormal - cromossoma Filadélfia
BCR-ABL Oncogene?
■ É a aquisição do rearranjo BCR-ABL com a produção de uma oncoproteína de fusão BCR-ABL na célula estaminal hematopoiética que leva à expansão granulocítica, que é caraterística da fase crónica da LMC.
■ No curso natural da doença, a acumulação de mutações adicionais, acaba por levar à progressão para crise blástica que pode ter um fenótipo mielóide ou linfóide.
Cromossoma Ph?
■ LMC - 95% (ou variantes deste cromossoma ph)
– Há uma pequena percentagem destas doenças em que o rearranjo bcr-abl (que define a LMC) ocorre de uma forma citogeneticamente críptica, isto é, há um rearranjo molecular mas que é demasiado pequeno para ter tradução citogenética.
– Portanto, mesmo os doentes que são cromossoma Ph negativos são Bcr-abl positivos.
■ LLA – 25% adultos; 5% criancas
– O cromossoma Ph, o rearranjo bcr-abl e a proteína não são exclusivos da LMC.
– Encontra-se numa % variável de leucemias linfoblásticas agudas.
– A % de LLA que são cromossomas Ph + ou bcr-abl + , aumenta com a idade.
– É mais raro nas crianças e acima dos 70 anos ocorre em mais de 1/4 dos casos de leucemia linfoblástica.
Proteína BCR-ABL?
■ Tirosina quínase que tem muitos substratos- proteínas do citoesqueleto, regulando a relação das células com o estroma da MO;
■ Substratos que regulam a proliferação das células; substratos que regulam a resposta a estímulos apoptóticos.
■ Toda esta complexidade está a jusante de uma única lesão oncogénica - a proteína bcr-abl. LMC é vista como modelo para tratar com terapia dirigida molecularmente
Imatinib?
■ Bcr-abl a fosforilar um substrato num resíduo de tirosina, usando ATP como dador de fosfatos. Havendo fosforilação do substrato, há transdução do sinal a jusante.
■ O imatinib é um inibidor competitivo da proteína bcr-abl, compete com o ATP pela ligação ao sítio ativo da enzima
■ Quando imatinib se liga ao sítio ativo da enzima, não há ATP logo não há fosforilação dos substratos.
CHR?
■ Massa tumoral ao diagnóstico e a forma como esta diminui à medida que tratamos a doença.
■ Estes doentes apresentam-se com leucocitose. Estima-se que ao dx, o clone leucémico terá entre 10^12 e 10^13 células.
■ Quando começamos a tratar estes doentes, a primeira coisa que vemos é uma normalização do sangue periférico - Remissão Hematológica completa (CHR).
■ Isto resultará de uma diminuição no tamanho do clone por um fator de 10 ou 100. Estes doentes com CHR, têm ainda o Cromossoma Ph detetável em citogenética de aspirados de MO.
■ Com a continuação do tx, acabamos por obter uma Remissão Citogenética completa.
■ Deixamos de ver metafases Filadélfia e vemos apenas metafases normais.
Neoplasias hematológicas - Resposta à terapêutica?
■ Como temos um marcador citogenético e um marcador molecular podemos medir o tamanho da doença e a quantidade de doença residual, à medida que tratamos.
■ Hematológica – morfologia
■ Citogenética – alteracões cromossómicas
■ Molecular – PCR Quantitativo em tempo real
■ Níveis progressivamente mais pequenos de doença residual.
Melhor Resposta Hematológica/Citogenética?
■ O complete CyR é atualmente o objetivo mínimo no tratamento desta doença.
■ No caso o IFN+ARA-C era inferior a 15% e com o Imatinib era superior a 80% (estes resultados são preliminares).
■ A maioria dos doentes com LMC atualmente têm uma esperança de vida próxima à dos indivíduos sem doença, com recurso a fármacos ativos por via oral e muito bem tolerados.
Mutações do domínio tirosina-quinase do Bcr-Abl em doentes resistentes ao Imatinib?
■ Perceber mecanismos de resistência a terapias moleculares dirigidas.
■ Alguns doentes que inicialmente respondiam bem ao Imatinib, a doença depois voltava a crescer, ou seja, desenvolviam resistência ao Imatinib
■ O mecanismo de resistência melhor caraterizado está relacionado com o crescimento de clones que têm mutações pontuais no domínio tirosina quínase do bcr-abl que conferem resistência ao Imatinib.
■ Dentro destas, a primeira identificada foi a T315 mas já existe um número grande de mutações identificadas, todas localizadas num pequeno fragmento do domínio tirosina quínase de uma única proteína.
