HT10 - Leucemia Linfocítica Crónica Flashcards
Leucemia?
🡪 Aguda: há um bloqueio de maturação tão grave que há uma acumulação de células imaturas - blastos: mieloblastos ou linfoblastos.
🡪 Crónicas: curso clínico mais indolente e em que o clone leucémica mantém, pelo menos durante uma parte da doença a capacidade de se diferenciar até estadios relativamente maduros.
Leucemia linfocítica crónica - Epidemiologia?
🡪 4-5/100.000 indivíduos / ano (>30/100.000 >80 anos)
🡪 Idade mediana dx 72 (10% <55anos) - sobretudo idosos
🡪 2♂:1♀ - maiornos homens
🡪 10% com Hx familiar - sem que haja uma clara identificação de fatores genéticos simples
🡪 Tipo de leucemia mais frequente nos adultos, no Ocidente.
🡪 É notoriamente menos frequente na Índia, na China, no Japão (países asiáticos).
CLL - Smudge cells?
🡪 Na maioria das doenças hematológicas indolentes e nas leucemias crónicas (mieloides / linfoides), o diagnóstico tende a ocorrer cada vez mais numa fase mais precoce da doença, em doentes que estão assintomáticos e que são diagnosticados apenas por alterações do hemograma.
🡪 Na LLC, a manifestação mais frequente é uma linfocitose em que no ESP, as células têm este aspeto que vemos na imagem.
🡪 Linfócitos com aspeto maduro e “borrões” chamados Smudge cells - células que foram fisicamente destruídas.
🡪 Estes restos celulares são manchas de Gumprest. Alterações muito caraterísticas de LLC.
CLL - Diagnosis?
🡪 O diagnóstico baseia-se essencialmente na caraterização imunofenotípica destas células no SP.
🡪 Na LLC temos expressão baixa de CD20, quando comparada com linfócitos B normais e com outras neoplasias linfoproliferativas B.
🡪 Expressão caraterística do CD5 e do CD23.
🡪 Padrão imunofenotípico caraterístico, que nos permite fazer o diagnóstico desta doença.
LLC - Genética?
🡪 Lesões genéticas e cromossómicas encontradas na LLC.
🡪 80% das LLC tem pelo menos 1 de 4:
– deleção braço longo c13
– deleção 11q
– deleção 17p ou mutação p53
– trissomia 12
🡪 A ordem representa a sua frequência relativa.
LLC - Divisão Lesões Genéticas?
🡪 Podemos dividir estas lesões em:
– Early drivers: lesões que tendem a ocorrer mais precocemente - del 13q, del 11q e trissomia 12
– Late drivers: lesões que surgem mais tarde na história natural da doença - mut p53 ou del 17p
LLC e LinfB monoclonais?
🡪 Esta relação é análoga há que existe entre gamapatia monoclonal de significado indeterminado e mieloma múltiplo.
🡪 Para dx de LLC temos de ter contagem de linf B monoclonais, com fenótipo de LLC superior a 5000 por mm3 ou microlitro.
🡪 Assintomáticos, pop B monoclonal, com este tipo de fenótipo mas com <5000/m3, têm linfocitose B monoclonal.
LLC - Curso Clínico?
🡪 O curso clínico da LLC é muito variável, desde doenças muito indolentes até doenças com uma progressão relativamente rápida e até agressiva
🡪 Os métodos usados para estadiamento clínico são estes: Rai e Binet
🡪 Baseiam-se apenas em achados do hemograma e exame físico - palpação de territórios linfoides, adenopatias e hepatoesplenomegalia
🡪 Este estadiamento bastante simples tem um impacto claro na sobrevida mediana destes doentes
LLC - Fatores de Prognóstico?
🡪 Atualmente, acrescenta-se ao sistema de Rai e Binet outros fatores de prognóstico - idade, níveis de B2 microglobulina (marcador de massa/ quantidade tumoral), presença de anomalias moleculares como região variável das cadeias pesadas das Igs não mutada, anomalias da p53 sejam mutações ou deleções
🡪 Com este score de risco conseguimos diferenciar muito bem grupos de risco, com sobrevidas a 5 anos muito diferentes.
LLC - Critérios para tratar?
🡪 A LLC continua a ser uma doença incurável e com um curso crónico em que vamos tratando e retratanto várias vezes, de acordo com as necessidades.
🡪 Não tratamos ao dx, tratamos quando há sintomas, quando há uma grande massa tumoral ou quando há um crescimento muito rápido.
🡪 Evidence of bone marrow failure with symptomatic anemia (hemo<10 g/dL) or a platelet count <100x10^9/L
🡪 Podem ocorrer manifestações autoimunes - tx imunossupressor com CT. Só se estas não resolverem assim é que passamos para tx dirigida à LLC.
LLC - Tratamento p53?
Lesão da p53?
🡪 Se tiver, as mut da p53 tornam a doença muito resistente à quimioimunoterapia clássica.
🡪 As novas moléculas tornaram-se especialmente importantes - Inibidores das tirosinas quínases que estão na via de sinalização do recetor da célula B e o antagonista da bcl2 o venetoclax
🡪 Se não tiver, tx é quimioimunoterapia que inclui um anticorpo monoclonal anti-CD20 - Rituximab (apesar da expressão de CD20 na LLC ser inferior à dos linf B normais, ainda assim é eficaz).
🡪 A QT é +/- intensa consoante a idade e as comorbilidades do doente. Se doente for fit e <60 / 65 anos, o esquema é RFC ( rituximab + fludarabina + ciclofosfamida).
🡪 Doentes menos capazes ou +idosos, + frágeis faz-se rituximab + QT oral menos tóxica com Clorambucil.
LLC - Incurável?
🡪 Doença incurável, vai necessitando de retratamentos
🡪 A necessidade de retratamento pode ser muito precoce (<2 anos após o início do 1º tratamento) ou mais tarde (>2/3 anos do 1º tx)
🡪 De novo é importante verificar se existe ou não lesão da p53 (que pode surgir de novo num doente que não tinha)
🡪 Se existir, os doentes serão muito resistentes à quimioimunoterapia clássica
Schematic representation of the BCR signaling pathway and small molecule–kinase inhibitors used to interfere with BCR signaling?
🡪 Nos doentes com lesão da p53 foi especialmente relevante o desenvolvimento de novas terapias que têm como alvo a transdução de sinal que é mediada pelo recetor da célula B, entre os quais:
– Ibrutinib inibe BTK
– Idelalisib inibe PI3Kdelta
Célula de LLC com alvos terapêuticos?
🡪 Célula de LLC com alvos terapêuticos bem estabelecidos, em uso e outros experimentais.
🡪 Anti-CD20
🡪 Drogas citotóxicas que lesam o DNA
🡪 Interesse em CAR-T cells (Chimeric antigen receptor T cells)
Divisão no tratamento?
🡪 O tx da LLC está a mudar rapidamente.
🡪 Faz-se a divisão entre doentes com e sem lesão da p53 e entre doentes jovens/fit vs doentes idosos/frágeis
🡪 Grande destaque para os novos agentes nos doentes como lesão da p53 como Ibrutinib, Venetoclax e Idelalisib.
