HT18 - Trombose e Trombofilia Flashcards
Thrombosis & Thrombophilia - Definitions?
★ Thrombosis
– Formation, from constituents of the blood, of a mass (clot) within the venous or arterial vasculature
– Formação de um coágulo que pode ser venoso ou arterial
★ Thrombophilia
– Pre-thrombotic states, thrombogenic states, hypercoagulable states (estado pró-trombótico)
Overview of Hemostasis?
★ 4 etapas que importa relembrar quando falamos de coagulação e hemostase:
– A. Vasoconstrição reflexa no local da lesão
– B. Hemostase primária - formação do trombo plaquetário.
– C. Hemostase secundária - ativação de fatores de coagulação e formação do coágulo de fibrina.
– D. Fibrinólise e bloqueio de cascata de coagulação.
Pro-Coagulable Systems?
★ Os sistemas pro-coagulantes podem dividir-se em 3 partes:
– Parte 1: lesão do vaso com exposição do fator tecidual que se liga ao fator VIIa ou VII (levando à conversão em VIIa); O complexo fator VIIa- fator tecidual ativa o fator IX e o fator X. O fator X liga-se ao fator Va na superfície da célula.
– Parte 2: o complexo Fator Xa- Fator Va converte pequenas quantidade de Pró-trombina em Trombina. Essa pequena quantidade de Trombina gerada ativa o Fator VIII, V e XI assim como as plaquetas localmente. O fator XIa converte o fator IX em fator IXa.
– Parte 3: o complexo fator VIIIa - fator IXa ativa o fator X da superfície das plaquetas ativadas. O fator Xa em associação com o fator Va converte grandes quantidade de Protrombina em Trombina, levando a uma explosão de Trombina.
Anti-Coagulable Systems?
★ Os sistemas anticoagulantes naturais são fundamentais para se restabelecer o equilíbrio hemostático. Duas grandes vias:
– Via Antitrombótica: objetivo é diminuir a formação de Trombina ou levar à sua destruição. Nesta via intervém a Antitrombina, inibidor do fator tecidual e proteína C
– Via Fibrinolítica: objetivo é desorganizar e levar à destruição do coágulo, de modo a se poder restaurar a patência dos vasos. Aqui intervém a Plasmina, ativador do plasminogénio tecidual e a Uroquinase.
★ Antithrombotic pathways
1)Tissue factor pathway inhibitor
2) Antithrombin, heparina, heparan
3) Activated protein C and S
★ Fibrinolytic pathways
1) Plasmin
2) Tissue-type plasminogen activator
3) Urokinase
Anti-Coagulable Systems?
★ Os sistemas anticoagulantes naturais são fundamentais para se restabelecer o equilíbrio hemostático. Duas grandes vias:
– Via Antitrombótica: objetivo é diminuir a formação de Trombina ou levar à sua destruição. Nesta via intervém a Antitrombina, inibidor do fator tecidual e proteína C
– Via Fibrinolítica: objetivo é desorganizar e levar à destruição do coágulo, de modo a se poder restaurar a patência dos vasos. Aqui intervém a Plasmina, ativador do plasminogénio tecidual e a Uroquinase.
★ Antithrombotic pathways
1)Tissue factor pathway inhibitor
2) Antithrombin, heparin, heparan
3) Activated proteins C and S
★ Fibrinolytic pathways
1) Plasmin
2) Tissue-type plasminogen activator
3) Urokinase
Pathofisiology of Thrombosis?
★ A Hemostase atinge um equilíbrio entre os sistema pro-coagulantes e anti- coagulantes.
★ Quando temos um desequilíbrio a favor do sistema anti-coagulante, nomeadamente com erros na antitrombina, plasmina ou proteína C/S, temos um aumento do risco trombótico.
★ Para a patofisiologia dos eventos trombóticos concorrem 3 fatores (Tríade de Virchow).
– Vascular endothelial injury
– Abnormal blood flows (stasis)
– Hyper coagulability (inherited or acquired)
Arterial and Venoous Thrombosis?
★ A trombose arterial envolve a formação de coágulos ricos em plaquetas - coágulo branco - que se forma após a rutura de placas ateroscleróticas e exposição a material pro-coagulante: macrófagos ricos em lípidos, colagénio ou fator tecidual.
★ A trombose venosa envolve a formação de coágulos ricos em fibrina - coágulos vermelhos - que resultam da exposição a atividade pro-coagulante, endotélio intacto, associada a alterações de hipercoagulabilidade em vasos com diminuição do fluxo (estase).
Pathofisiology of Thrombosis? (2)
★ Doenças que cursam com trombose arterial: aterosclerose, neoplasias mieloproliferativas, trombocitopenia associada à heparina, púrpura trombocitopénica trombótica.
★ Doenças que cursam com trombose venosa: mutação do fator V de Leiden, alterações nos inibidores anticoagulantes naturais como deficiência de antitrombina ou proteína C/S e alguns estadios que contribuam com estase venosa como p.e. hipotonia na gravidez.
Risk Factors / Causes for Development of Thrombosis - Acquired?
★ Malignancy
★ Presence of a central venous catheter
★ Surgery, especially orthopedic
★ Trauma
★ Immobilization
★ Congestive failure
★ Pregnancy
★ Oral contraceptives
★ Hormone replacement therapy
★ Antiphospholipid antibody syndrome
★ Myeloproliferative disorders
★ Polycythemia vera
★ Essential thrombocythemia
★ Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
★ Tamoxifen, Thalidomide, Lenalidomide
★ Inflammatory bowel disease
★ Nephrotic syndrome
Acquired Deficiency of Natural Anticoagulants?
★ Que levam ao aumento do risco trombótico
★ Nestas situações:
– Neonatal period
– Liver disease
– Nephrotic syndrome
– DIC
★ ACQUIRED AT DEFICIENCY
– pregnancy, nephrotic syndrome, major surgery, treatment with L-asparaginase, heparin or estrogens
★ ACQUIRED PROTEIN C DEFICIENCY
– chemotherapy, inflammation, treatment with warfarin or L-asparaginase
★ ACQUIRED PROTEIN S DEFICIENCY
– pregnancy,treatment with warfarin, L-asparaginase or estrogens
Inherited Thrombophilia?
★ a deficiency of natural anticoagulant
– (such as protein C, protein S or antithrombin)
★ mutation in a clotting factor, making it resistant to inhibition
– or resistant to fibrinolysis
Factor V Leiden Mutation?
★ Ocorre na posição 506 do gene do fator V, levando à substituição de arginina por glutamina.
★ Mutation in Factor V (arginina > glutamine), abolished a cleavage site of APC
★ The most common hereditary hypercoagulable state
– é a trombofilia mais frequente, é a mais frequente no norte da Europa
★ 5-11% of white Europeans (more common in. The north), the defect is almost absent in other ethnic groups
★ Heterozygous, autosomal dominant
★ Homozygous rare
★ A prevalência de doentes com trombofilia pode chegar aos 20-50%.
Factor V Leiden Mutation? (2)
★ Normalmente, o fator V é inativo pela proteína C ativada (APC).
★ O fator V mutado torna este fator resistente à inativação pela APC, de modo a que esta ocorre lentamente, cerca de 10x mais lenta
★ Aumento da formação de trombina e risco potencial de trombose.
★ O fator V não ativado, juntamento com a proteína S, serve de co-fator da APC na degradação do fator VIIIa.
★ O fator V mutado leva à perda desta função de co-fator e deste modo, teremos um aumento da formação de fator Xa, essencial para a formação de Trombina e aumento do risco trombótico.
Prothrombin Gene Mutation G20210A?
★ Substituição de uma guanina por adenina
★ A G-to-A mutation at nucleotide position 20210 in the 3′ untranslated region of the prothrombin gene
★ 150-200% increase in prothrombin levels
★ 2-3% of Europeans, the second most commom inherited thrombophilia (more common in the southern)
★ Heterozygous, autosomal dominant.
★ Homozygous similar to Factor V
Homocysteine & Methyltetrahydrofolato Reductase?
★ A homocisteína é um AA altamente reativo.
★ Normalmente, é derivada da metionina por transmetilação ou então é re-metilada a metionina ou convertida a cisteína.
★ Quando existe um erro no metabolismo da homocisteína teremos uma hiperhomocisteinemia moderada ou ligeira.
★ Severe – homozygous 1 in 200,000-355,000
– Cystathionine synthase
★ Mild to moderate – Heterozygotes for Cystathionine synthase
– Homozygous for 667C-T MTHFR (30%)
★ O defeito na via de re-utilização é geralmente causado pela mutação termolábil da enzima MTHFR, cuja atividade reduz para 50% do normal.
★ A prevalência heterozigótica pode chegar aos 30% e homozigótica aos 10%.
