HT8 - Síndrome Mielodisplásico e Síndromes de Falência Medular Flashcards
Mielo e Displasia?
➢ Mielo = na medula do osso.
➢ Displasia = dificuldade na formação ou dismorfias das células que compõem a medula óssea desde os seus precursores até às células mais maduras.
Sdr. Mielodisplásico?
➢ Nos estadios precoces da hematopoiese existe a formação de um progenitor mielóide comum
➢ Este progenitor pode dar origem aos mieloblastos, aos eritroblastos (células precursoras dos eritrócitos) e aos megacariócitos (precursores das plaquetas
➢ Pode acontecer a displasia em qualquer um dos estadios, de qualquer uma das linhagens da hematopoiese
➢ Por isso, este termo não representa apenas uma doença mas um conjnnto de entidades que podem afetar qualquer uma destas linhagens ou todas, conforme a célula de origem da doença seja hierarquicamente superior ou inferior neste desenvolvimento
Síndrome Mielodisplásico – Manifestações Clínicas?
➢ Invariavelmente ocorre algum tipo de insuficiência medular.
➢ Inibição da hematopoiese normal, manifestada por:
1) Anemia – Astenia
2) Neutropenia - Infecções (aumento do risco de infeções)
3) Trombocitopenia - Hemorragia (decorrentes da gravidade desta)
Different terminology of MDS?
- anemia refratária aos vários tipos de tratamentos e de suplementos vitamínicos e que não era correlacionável com hemorragia crónica
- muitos destes doentes com anemia refratária evoluiam para leucemia aguda
➢ Engloba um conjunto de várias entidades com caraterísticas displásicas/mielodisplásicas, com fenótipos e prognósticos bastante diferentes.
➢ Desde anemia refratária indolente com um curso de vários anos até um curso clínico rápido, com deterioração para leucemia aguda.
MDS Epidemiology?
➢ SMD é relativamente raro, com incidência 4-10 casos por 100 mil habitantes.
➢ Bastante raro em crianças e adultos jovens. Incidência aumenta exponencialmente com a idade, sobretudo a partir dos 65 anos
➢ Nos doentes mais idosos, parece haver uma predisposição para afetar mais os homens do que mulheres, não por predisposição genética mas sim relacionado com fatores de risco ambientais.
Diagnóstico de SMD?
➢ 1. perceber se se trata de uma displasia com predomínio de insuficiência medular por ausência de células ou se é uma anemia hiperproliferativa mas com deseritropoiese, e as células não são funcionais ou não duram o tempo que deviam durar.
➢ 2. tentar identificar displasia nas células terminais que estão em circulação
➢ 3. exame histológico para avaliar pelo menos o grau de celularidade
➢ 4. exclusão de outras causas de citopenias que podem cursar com mielodisplasias
Citopenia(s) - Suspeita de SMD
➢ História Clínica & Exame Físico
➢ Hemograma c/plaquetas, diferencial, reticulócitos
➢ Observação de esfregaço de sangue periférico
➢ Mielograma – morfologia (Pearls), citogenética +
➢ Biopsia óssea
➢ Vit. B12, Ac. Fólico
➢ Ferritina, ferro e capacidade total de fixação do ferro
➢ História transfusional
➢ TSH, EPO*
Diagnóstico de SMD? (2)
➢ Citopenia(s) - Suspeita de SMD
– Inexplicável e com pelo menos 6 meses de evolução
– Esfregaço de sp (Buffy-coat?)
➢ Mielograma e Biopsia óssea – Morfologia, Citogenética, (IFT e FISH)
➢ Citogenética – Em todos os doentes. 50% dos SMD apresentam alterações citogenéticas
➢ Se menos de 20 metáfases analisadas – cariotipo inconclusivo
➢ Considerar FISH para 5q, 7q, região centromérica do cr. 8 e 20q.
➢ Algumas alterações citogenéticas são bastante caraterísticas de SMD.
➢ Em casos duvidosos, a identificação de uma alteração clonal que com a hematopoiese possa ser considerada clonal ajuda a firmar o diagnóstico.
Diagnóstico de SMD? (3)
➢ 1 of 3 Major Criteria:
– Morphological dysplasia > 10% Uni/Multi lineage (numa linhagem hematopoiética ou em várias)
– Typical cytogenetic abnormality**
– Constant blast count 5-19% (um aumento >20% seria para considerar Leucemia Aguda)
➢ Co-criteria:
– +/- “Abnormal BM phenotype compatible with MDS according to ELN criteria based on flow cytometry”
Diagnóstico de SMD - Histologia?
➢ A identificação da displasia através da morfologia é essencial para o diagnóstico de SMD.
➢ Porém a distinção entre o que é um diferente estadio de maturação do que é anormal/ displásico é díficil
➢ A técnica é muito dependente do observador e do local da MO onde se observa na lâmina ao microscópio.
➢ Por isso importa definir algumas alterações que conferem algum grau de displasia.
➢ Alterações que até podem ser observadas no SP como anomalia de Pseudo-Pelger em que há uma hipogranulação no citoplasma dos neutrófilos, acompanhada de hiposegmentação em que forma uma espécia de haste de óculos/ máscara - o núcleo em vez de ter 3-5 segmentos tem apenas 2 e muito unidos.
Diagnóstico de SMD - Histologia? (2)
➢ Uma linhagem em que é mais fácil identificar as alterações de displasia é nos megacariócitos.
➢ “the most striking abnormality concerned the megakaryocytes and especially their nuclei, which were generally small, round or oval, and non-lobulated”
➢ >10% dysplastic megakaryocytes based on evaluation of at least 30 megakaryocytes in BM smears or sections
➢ Há uma correlação entre uma alteração citogenética - deleção do braço longo do c5 - e um aspeto típico dos megacariócitos em que são pequenos, ovalados, com núcleo pouco lobulado (aspeto de ovo estrelado)
SMD – Diagnóstico Diferencial?
➢ Na dependência do grau de celularidade da medula.
➢ Perante uma hipocelularidade muito marcada, numa situação de insuficiência medular muitas vezes é difícil de distinguir nas poucas células que restam se se trata de uma mielodisplasia, de uma aplasia medular ou mesmo de uma crise aplástica no contexto de uma Hemoglobinúria Paroxística Noturna
➢ Nestas 2 entidades também há um certo grau de agressão à medula que pode cursar com um ligeira displasia.
➢ Quando se tem poucas células é difícil distinguir se essas alterações ligeiras são relativamente benignas e decorrem do stress a que a medula está sujeita ou se são verdadeiras alterações displásicas e conferem um diagnóstico de SMD
SMD – Diagnóstico Diferencial? (2)
➢ Por outro lado, quando há um aumento grande da celularidade, é muitas vezes dificil distinguir SMD de alguns tipos de S. mieloproliferativos, dos quais o principal é leucemia mielomonocítica crónica que apresenta uma grande expressão de displasia da linhagem mielóide/mielomonocitóide
➢ Quando há um excesso de blastos torna-se difícil distinguir se estamos já perante uma fase de leucemia ou se ainda estamos num SMD com excesso de blastos, fronteira díficil a partir dos 15-20% de blastos
Cytogenetic abnormalities are very common in patients with MDS?
➢ Importante para diagnóstico, prognóstico e com implicações terapêuticas
➢ del(5q) present in 15% – deleção do braço longo do c5 é a alteração mais freq.// associada a SMD e com caraterísticas clínicas muito próprias
➢ Alterações mais frequentes: braço longo c5, alterações do c7, trissomia do c8, deleção braço longo c20
Sdr. Mielodisplásico – Mutações Frequentes?
➢ Importante a caraterização molecular deste tipo de doenças.
➢ Ainda não está totalmente definido o papel prognóstico de cada tipo de alteração mutacional, até porque muitas vezes há associação de várias mutações no mesmo doente, o que torna ainda mais difícil a análise e a pesquisa intensiva das mutações
➢ Nos SMD existem sobretudo dois grandes grupos:
– Splicing factor
– Epigenetic regulators (fatores de regulação da epigenética)
➢ Conferem diferentes prognóstico e diferentes fenótipos de doença.
Sdr. Mielodisplásico – Mutações Frequentes? (2)
➢ É através da identificação deste perfil mutacional que muitas vezes conseguimos compreender melhor o desenvolvimento da doença
➢ O SMD é muitas vezes o modelo de uma doença epigenética em que ocorrem primariamente mutações ao nível de genes que regulam a epigenética, o que muitas vezes associado a alterações estromais ou do sistema imune acabam por levar a uma hematopoiese ineficaz ou a um aumento da apoptose
➢ Posteriormente, há a aquisição de mutações adicionais que levam a uma evolução clonal e posteriormente a uma transformação leucémica
