Carcinogênese, Marcadores tumorais e Sistema TNM Flashcards
O que é um câncer?
Células que perdem a diferenciação e especialização (capacidade funcional) e iniciam um processo de multiplicação celular clonal, desorganizado, contínuo e ilimitado.
Quais os dois principais grupos de cânceres? Qual a diferença entre eles?
Cite outros 3 tipos.
- Carcinomas → derivados das células epiteliais
- Sarcomas → derivados do tecido conjuntivo (das células mesenquimais = precursores do conjuntivo)
outros:
* tumores de SNC
* linfomas e leucemias
* tumores hematopoiéticos
Defina carcinogênese.
sequência de mutações e eventos que levam a transformação de uma célula normal em maligna com crescimento clonal (= câncer)
Quais são os 3 estágios da carcinogênese?
defina-os
1º estágio: Iniciação
* agentes carcinógenos iniciadores provocam uma ou mais mutações iniciais em um ou mais genes.
* apoptose (maioria) x vantagem proliferativa
2º estágio: Promoção
* Agentes carcinogênicos promotores = acúmulo de mutações = transformação lenta e gradual
3º estágio: Progressão
* acúmulo das mutações e modificações epigenéticas se tornam irreversíveis (TRSNFORMAÇÃO).
* células tornam-se cancerosas
* tumor → primeiras manifestações clínicas da doença
Mutações são acumulativas e uma facilita a outra.
Toda célula iniciada vira câncer?
A Iniciação é reversível?
Maioria entra em apoptose.
NÃO é reversível (cél. iniciada é sempe iniciada)
Células iniciadas são cancerosas?
NÃO são cancerosas, mas têm a predisposição para novas mutações, sobretudo, por:
* alteração dos mecanismos de reparo do DNA’
=
* ↑ propensão da multiplicação
* ↓ controle da parada da clonagem
Cessar o estímulo estímulo carcinogênico pode parar ou regredir o processo?
se ainda no 2º estágio = Promoção
* Cessação do estímulo promotor (hormônio, tabagismo, alimentação)→ pode interromper/regredir o processo
* O efeito das substâncias promotoras não é genotóxico (promotor estimula a divisão celular das células já iniciadas, mas NÃO CAUSA DANOS AO DNA das células como os iniciadores causam)
hormônios podem ser só promotores
Quais são os dois mecanismos que controlam a expressão gênica (define quais genes serão traduzidos em uma célula)?
- Histonas (mantem enoveladas as partes do DNA que não devem ser transcritas)
- Metilação (impede acoplamento do RNAm com determinada parte do DNA)
Diferencie (proto)oncogenes de genes supressores de tumor. Eles são dominantes ou recessivos?
(Proto)oncogenes
* Desencadeiam a mitose: promovem crescimento e proliferação
* Mutação de “ganho de função” = hiperexpressão = proliferação excessiva
* Dominante → basta 1 dos 2 alelos mutado/hiperfuncionante
Genes supressores de tumor
* Controlam o crescimento e preservam a integridade genômica (reparos)
* caráter recessivo → precisa perder os 2 genes
Qual o principal exemplo de gene supressor de tumor?
Explique seu mecanismo de ação.
p53 (gene/proteina “guardiã do genoma”)
* ativada por: danos ao DNA ou telômero, ativação de oncogenes, depleção de ribonucleotídeos, estresse oxidativo por hipóxia
* ação: paralisa ciclo celular → reparo/reinício OU apoptose
Cite fatores extrínsecos (4) e intrínsecos (3) que levam a ativação dos oncogenes e inativação dos genes supressores de tumor.
Fatores extrínsecos → tabaco, radiação UV, radiação ionizante, vírus
Fatores intrínsecos → inflamação crônica, mutações herdadas, alterações no
mecanismo de reparo do DNA.
Por que as células cancerosas possuem a chamada instabilidade genética?
Ignoram os checkpoints do ciclo celular + defeitos nos mecanismo de reparo (ex: p53) = 10-20x mais mutações
Quais são os 6 tipos de mutação?
- Pontuais (1 nucleotídeo) -
- Amplificação (mais cópias = hiperexpressão)
- Deleção (perda de uma região do cromossomo)
- Translocação (rearranjo de cromossomos)
- Perda ao ganho de cromossomos
- Alterações epigenéticas
A […] (rearranjo de cromossomos) é um mecanismo comum de ativação de […]. O exemplo mais notável é o chamado cromossomo […], que ocorre nos casos de […]. Nele há a [………]
A translocação (rearranjo de cromossomos) é um mecanismo comum de ativação de oncogenes. O exemplo mais notável é o chamado cromossomo filadélfia, que ocorre nos casos de leucemia (LMC). Nele há a translocação cromossômica recíproca envolvendo os braços longos dos cromossomos 9 e 22 (fusão do oncogene ABL com o gene BCR = crescimento celular independente de sinalização
O que são as alterações epigenéticas?
alteração na ativação ou desativação dos genes de acordo com mudanças no meio (sem mutação no gene em si)
* 2 mecanismos principais: metilação e modificações nas histonas
* muito importante na embriologia
* ex: envelhecimento, inflamação crônica
As alterações epigenéticas ocorrem […] (precocemente/tardiamente) na carcinogênese
As alterações epigenéticas ocorrem precocemente na carcinogênese
As alterações epigenéticas são hereditárias?
Alterações epigenéticas não são hereditárias, mas uma célula transmite estas alterações de forma clonal
?
Por que a perda ou ganho de cromossomos e tão importante para a oncogênese?
Cromossomos “perdidos” tem mais instabilidade (+ mutações) e predisposição a translocações, deleções ou amplificações
* Podem causar hiperexpressão de oncogenes ou inativação dos GST
Cite 5 substâncias carcinogênicas.
- Tabaco
- Radiação Ionizante
- Luz ultravioleta
- Vírus
- Inflamação
Por que o tabaco é considerado uma substância carcinogênica completa?
Atua nas 3 etapas da carcinogênese (iniciação, promoção e progressão)
E É VICIANTE
Qual a diferença entre a ação carcinogênica da radiação ionizante e da luz ultravioleta?
Radiação Ionizante: raio X, gama, nêutrons, prótons
* Faz elétrons saltarem de orbital até ionizar o átomo (íon faz reações químicas)
* Causa lesão em base, quebra de uma ou 2 hélices
Luz ultravioleta
* Causa distorções na hélice do DNA
* Interfere no processo de replicação e transcrição
Como um vírus pode ser carcinogênico? Cite exemplos.
Inibição de GST ou ativação de oncogenes por:
* introdução de genes externos ao DNA
HPV, HBV, HCV, HIV
Como a inflamação pode levar a carcinogênese?
Estresse oxidativo, alteração de pH e outras alterações, quando crônicas, podem danificar o DNA
infecção crônica, autoimune, obesidade
Qual o tumor com maior % de hereditariedade?
- Ovário
- Estômago
- Mama
- Prostata
Cite 2 síndromes hereditárias que aumentam a chance de câncer
- Retinoblastoma
- Neurofibromatose tipo I
O que é a Teoria da dupla lesão em relação aos tumores hereditários?
Principal teoria que explica a hereditariedade dos cânceres:
* GST: um alelo funcionate já protege (precisa desativar os 2 genes) - se herdar 1 gene alterado, precisa somente de mutação em um deles
Cite 8 mecanismos necessários a uma célula para que ela se torne um câncer.
- Sinalização proliferativa sustentada
- Permitir imortalidade replicativa → não tem telomerase
- Evasão dos supressores de crescimento
- Resistir à apoptose
- Evasão do Sistema Imune
- Desregulação da energética celular → recebem maisglicose e fazem anaerobiose
- Indução da angiogênese
- Capacidade de invasão e metastática
Explique como a célula cancerosa tem sua sinalização proliferativa sustentada?
Célula normal:
* fatores de crescimento externos (ligam-se a receptores transmembrana)
* para quando ocorre contato com outras células
Célula cancerosa possuem mecanismos
* Autócrino: produção de fatores de crescimento pela própria célula
* Parácrino: fatores que estimulam células vizinhas a produzir fatores de crescimento para ela;
* ↑receptores transmembrana
* mutação dos receptores a via de crescimento sem estar ligado a fatores de crescimento)
A evasão dos supressores de crescimento, comum às células cancerigenas, estão relacionadas a disfunção dos dois principais genes supressores de tumor […] e […].
A evasão dos supressores de crescimento, comum às células cancerigenas, estão relacionadas a disfunção dos dois principais genes supressores de tumor p53 e gene do retinoblastoma.
Como as células cancerosas resistem a apoptose?
Elas fazem isso desde o início?
inicalmente, sofrem mais apoptose pelo dano ao DNA, oncogenes e etc, mas vão perdendo as proteínas pró-apoptóticas (p-53 e BLC-2):
Como as células cancerosas ativam sua “imortalidade replicativa”?
Célula normal:
* telômero (sequência repetitiva de DNA na extremidade do cromossomo que, a cada divisão, perde um pouco do material e fica menor - quando acaba ocorre, ela não consegue mais se dividir)
Célula cancerosa
* gene da telomerase volta a ser ativado (sintetizam e levam ao crescimento contínuo = imortalidade replicativa)
* DNA telomérico longo = instabilidade cariotípica - amplificação e perda de segmentos de DNA.
Por que consideramos que as células cancerosas apresentam desregulação energética celular?
- aumento dos transportadores de glicose
- preferência pela respiração anaeróbica
- intermediários da glicólise anaeróbica para síntese de macromoléculas necessárias ao crescimento descontrolado
essas células compensam a menor eficiência do processo anaeróbio aumentando o influxo e o consumo de glicose.
Quais as etapas necessárias para a invasão e metástase de células cancerosas?
4
- Transição epitélio-mesenquimal (comum no periodo embionário/ pode ser ativado por sinais externos): cél. epitelial perde adesividade, converte-se de forma poligonal para espiculada e secreta enzimas degradadoras de MEC/metaloproteinases para migrar
- Intravasamento: ganha mobilidade e alcança vaso linfático ou sanguíneo
- Extravazamento: se sobreviver a circulação, pode impactar-se em capilares distantes e entrar no parênquima
- Colonização: crescimento do tumor no órgão distante. Podem formar pequenos nódulos e devem ativar a angiogênese, senão entram num período dormente.
Qual o principal fator angiogênico? Como ele atua?
Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) = células endoteliais secretam enzimas que degradam a lâmina basal. Novas células endoteliais proliferam, gerando ramos vasculares e por fim novos capilares.
Qual o principal exemplo de carcinomatose? Qual o tumor de origem?
Pseudomixoma peritonei
1. Adenocarcinoma mucinoso (ovário e apêndice)
2. Implantes metastáticos no omento e peritônio secretores de muco
Não é comum
Prognóstico é ruim
Causa morte por obstrução do TGI.
O que está sendo representado na imagem?
Tumor renal fazendo um “trombo tumoral” → tumor cresce dentro do vaso, e vai acometendo v renal e cava e pode ir até o tórax.
* Se não invadir a parede do vaso, o prognóstico é bom → não é uma disseminação, mas é um
crescimento dentro do vaso como se fosse um espaço vazio.
Como definimos o risco de CA de prostata?
3 fatores
PSA, Gleason (biópsia) e toque retal
Como definimos o risco de CA de prostata?
3 fatores
PSA, Gleason (biópsia) e toque retal
Qual a peculiaridade da biópsia em lesão suspeita de melanoma?
sempre excisional com margem mínima (1-2 mm)
* não prejudicar pesquisa de linfonodo sentinela
* evitar elipse (melhor estética)
* incluir todas camadas da pela (para espessura de Breslow)
