Carcinogênese, Marcadores tumorais e Sistema TNM Flashcards
O que é um câncer?
Células que perdem a diferenciação e especialização (capacidade funcional) e iniciam um processo de multiplicação celular clonal, desorganizado, contínuo e ilimitado.
Quais os dois principais grupos de cânceres? Qual a diferença entre eles?
Cite outros 3 tipos.
- Carcinomas → derivados das células epiteliais
- Sarcomas → derivados do tecido conjuntivo (das células mesenquimais = precursores do conjuntivo)
outros:
* tumores de SNC
* linfomas e leucemias
* tumores hematopoiéticos
Defina carcinogênese.
sequência de mutações e eventos que levam a transformação de uma célula normal em maligna com crescimento clonal (= câncer)
Quais são os 3 estágios da carcinogênese?
defina-os
1º estágio: Iniciação
* agentes carcinógenos iniciadores provocam uma ou mais mutações iniciais em um ou mais genes.
* apoptose (maioria) x vantagem proliferativa
2º estágio: Promoção
* Agentes carcinogênicos promotores = acúmulo de mutações = transformação lenta e gradual
3º estágio: Progressão
* acúmulo das mutações e modificações epigenéticas se tornam irreversíveis (TRSNFORMAÇÃO).
* células tornam-se cancerosas
* tumor → primeiras manifestações clínicas da doença
Mutações são acumulativas e uma facilita a outra.
Toda célula iniciada vira câncer?
A Iniciação é reversível?
Maioria entra em apoptose.
NÃO é reversível (cél. iniciada é sempe iniciada)
Células iniciadas são cancerosas?
NÃO são cancerosas, mas têm a predisposição para novas mutações, sobretudo, por:
* alteração dos mecanismos de reparo do DNA’
=
* ↑ propensão da multiplicação
* ↓ controle da parada da clonagem
Cessar o estímulo estímulo carcinogênico pode parar ou regredir o processo?
se ainda no 2º estágio = Promoção
* Cessação do estímulo promotor (hormônio, tabagismo, alimentação)→ pode interromper/regredir o processo
* O efeito das substâncias promotoras não é genotóxico (promotor estimula a divisão celular das células já iniciadas, mas NÃO CAUSA DANOS AO DNA das células como os iniciadores causam)
hormônios podem ser só promotores
Quais são os dois mecanismos que controlam a expressão gênica (define quais genes serão traduzidos em uma célula)?
- Histonas (mantem enoveladas as partes do DNA que não devem ser transcritas)
- Metilação (impede acoplamento do RNAm com determinada parte do DNA)
Diferencie (proto)oncogenes de genes supressores de tumor. Eles são dominantes ou recessivos?
(Proto)oncogenes
* Desencadeiam a mitose: promovem crescimento e proliferação
* Mutação de “ganho de função” = hiperexpressão = proliferação excessiva
* Dominante → basta 1 dos 2 alelos mutado/hiperfuncionante
Genes supressores de tumor
* Controlam o crescimento e preservam a integridade genômica (reparos)
* caráter recessivo → precisa perder os 2 genes
Qual o principal exemplo de gene supressor de tumor?
Explique seu mecanismo de ação.
p53 (gene/proteina “guardiã do genoma”)
* ativada por: danos ao DNA ou telômero, ativação de oncogenes, depleção de ribonucleotídeos, estresse oxidativo por hipóxia
* ação: paralisa ciclo celular → reparo/reinício OU apoptose
Cite fatores extrínsecos (4) e intrínsecos (3) que levam a ativação dos oncogenes e inativação dos genes supressores de tumor.
Fatores extrínsecos → tabaco, radiação UV, radiação ionizante, vírus
Fatores intrínsecos → inflamação crônica, mutações herdadas, alterações no
mecanismo de reparo do DNA.
Por que as células cancerosas possuem a chamada instabilidade genética?
Ignoram os checkpoints do ciclo celular + defeitos nos mecanismo de reparo (ex: p53) = 10-20x mais mutações
Quais são os 6 tipos de mutação?
- Pontuais (1 nucleotídeo) -
- Amplificação (mais cópias = hiperexpressão)
- Deleção (perda de uma região do cromossomo)
- Translocação (rearranjo de cromossomos)
- Perda ao ganho de cromossomos
- Alterações epigenéticas
A […] (rearranjo de cromossomos) é um mecanismo comum de ativação de […]. O exemplo mais notável é o chamado cromossomo […], que ocorre nos casos de […]. Nele há a [………]
A translocação (rearranjo de cromossomos) é um mecanismo comum de ativação de oncogenes. O exemplo mais notável é o chamado cromossomo filadélfia, que ocorre nos casos de leucemia (LMC). Nele há a translocação cromossômica recíproca envolvendo os braços longos dos cromossomos 9 e 22 (fusão do oncogene ABL com o gene BCR = crescimento celular independente de sinalização
O que são as alterações epigenéticas?
alteração na ativação ou desativação dos genes de acordo com mudanças no meio (sem mutação no gene em si)
* 2 mecanismos principais: metilação e modificações nas histonas
* muito importante na embriologia
* ex: envelhecimento, inflamação crônica
As alterações epigenéticas ocorrem […] (precocemente/tardiamente) na carcinogênese
As alterações epigenéticas ocorrem precocemente na carcinogênese
As alterações epigenéticas são hereditárias?
Alterações epigenéticas não são hereditárias, mas uma célula transmite estas alterações de forma clonal
?
Por que a perda ou ganho de cromossomos e tão importante para a oncogênese?
Cromossomos “perdidos” tem mais instabilidade (+ mutações) e predisposição a translocações, deleções ou amplificações
* Podem causar hiperexpressão de oncogenes ou inativação dos GST
Cite 5 substâncias carcinogênicas.
- Tabaco
- Radiação Ionizante
- Luz ultravioleta
- Vírus
- Inflamação
Por que o tabaco é considerado uma substância carcinogênica completa?
Atua nas 3 etapas da carcinogênese (iniciação, promoção e progressão)
E É VICIANTE
Qual a diferença entre a ação carcinogênica da radiação ionizante e da luz ultravioleta?
Radiação Ionizante: raio X, gama, nêutrons, prótons
* Faz elétrons saltarem de orbital até ionizar o átomo (íon faz reações químicas)
* Causa lesão em base, quebra de uma ou 2 hélices
Luz ultravioleta
* Causa distorções na hélice do DNA
* Interfere no processo de replicação e transcrição
Como um vírus pode ser carcinogênico? Cite exemplos.
Inibição de GST ou ativação de oncogenes por:
* introdução de genes externos ao DNA
HPV, HBV, HCV, HIV
Como a inflamação pode levar a carcinogênese?
Estresse oxidativo, alteração de pH e outras alterações, quando crônicas, podem danificar o DNA
infecção crônica, autoimune, obesidade
Qual o tumor com maior % de hereditariedade?
- Ovário
- Estômago
- Mama
- Prostata
Cite 2 síndromes hereditárias que aumentam a chance de câncer
- Retinoblastoma
- Neurofibromatose tipo I
O que é a Teoria da dupla lesão em relação aos tumores hereditários?
Principal teoria que explica a hereditariedade dos cânceres:
* GST: um alelo funcionate já protege (precisa desativar os 2 genes) - se herdar 1 gene alterado, precisa somente de mutação em um deles
Cite 8 mecanismos necessários a uma célula para que ela se torne um câncer.
- Sinalização proliferativa sustentada
- Permitir imortalidade replicativa → não tem telomerase
- Evasão dos supressores de crescimento
- Resistir à apoptose
- Evasão do Sistema Imune
- Desregulação da energética celular → recebem maisglicose e fazem anaerobiose
- Indução da angiogênese
- Capacidade de invasão e metastática
Explique como a célula cancerosa tem sua sinalização proliferativa sustentada?
Célula normal:
* fatores de crescimento externos (ligam-se a receptores transmembrana)
* para quando ocorre contato com outras células
Célula cancerosa possuem mecanismos
* Autócrino: produção de fatores de crescimento pela própria célula
* Parácrino: fatores que estimulam células vizinhas a produzir fatores de crescimento para ela;
* ↑receptores transmembrana
* mutação dos receptores a via de crescimento sem estar ligado a fatores de crescimento)
A evasão dos supressores de crescimento, comum às células cancerigenas, estão relacionadas a disfunção dos dois principais genes supressores de tumor […] e […].
A evasão dos supressores de crescimento, comum às células cancerigenas, estão relacionadas a disfunção dos dois principais genes supressores de tumor p53 e gene do retinoblastoma.
Como as células cancerosas resistem a apoptose?
Elas fazem isso desde o início?
inicalmente, sofrem mais apoptose pelo dano ao DNA, oncogenes e etc, mas vão perdendo as proteínas pró-apoptóticas (p-53 e BLC-2):
Como as células cancerosas ativam sua “imortalidade replicativa”?
Célula normal:
* telômero (sequência repetitiva de DNA na extremidade do cromossomo que, a cada divisão, perde um pouco do material e fica menor - quando acaba ocorre, ela não consegue mais se dividir)
Célula cancerosa
* gene da telomerase volta a ser ativado (sintetizam e levam ao crescimento contínuo = imortalidade replicativa)
* DNA telomérico longo = instabilidade cariotípica - amplificação e perda de segmentos de DNA.
Por que consideramos que as células cancerosas apresentam desregulação energética celular?
- aumento dos transportadores de glicose
- preferência pela respiração anaeróbica
- intermediários da glicólise anaeróbica para síntese de macromoléculas necessárias ao crescimento descontrolado
essas células compensam a menor eficiência do processo anaeróbio aumentando o influxo e o consumo de glicose.
Quais as etapas necessárias para a invasão e metástase de células cancerosas?
4
- Transição epitélio-mesenquimal (comum no periodo embionário/ pode ser ativado por sinais externos): cél. epitelial perde adesividade, converte-se de forma poligonal para espiculada e secreta enzimas degradadoras de MEC/metaloproteinases para migrar
- Intravasamento: ganha mobilidade e alcança vaso linfático ou sanguíneo
- Extravazamento: se sobreviver a circulação, pode impactar-se em capilares distantes e entrar no parênquima
- Colonização: crescimento do tumor no órgão distante. Podem formar pequenos nódulos e devem ativar a angiogênese, senão entram num período dormente.
Qual o principal fator angiogênico? Como ele atua?
Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) = células endoteliais secretam enzimas que degradam a lâmina basal. Novas células endoteliais proliferam, gerando ramos vasculares e por fim novos capilares.
Quais os 3 principais mecanismos de evasão imunológica das células cancerígenas?
- Falha na produção de antígenos tumorais (sistema imune não consegue identificar as células tumorais)
- Mutações nos genes de processamento e apresentação (não consegue conectar)
- Produção de proteínas que inibem a ativação das células T
Todas as células tumorais são iguais?
Cada célula de uma massa pode possuir diferentes mutações.
Quais as três vias de dosseminação tumoral?
- Implante direto nas cavidades corporais ou superfícies
- Disseminação linfática
- Disseminação hematogênica
Explique como ocorre o Implante direto de células tumorais nas cavidades corporais.
Em qual tipo de tumor essa via é mais comum?
Ocorre quando o tumor encontra um campo/cavidade aberto (Peritônio, pleura, pericárdio, espaço
subaracnóide, espaço intra articular e vagina)
* Todos esses espaços têm líquidos
Normalmente ocorre nos CARCINOMAS (CARCINOMATOSE)
Qual o principal exemplo de carcinomatose? Qual o tumor de origem?
Pseudomixoma peritonei
1. Adenocarcinoma mucinoso (ovário e apêndice)
2. Implantes metastáticos no omento e peritônio secretores de muco
Não é comum
Prognóstico é ruim
Causa morte por obstrução do TGI.
Tumores estimulam da neoformação de vasos linfáticos?
NÃO, somente de vasos sanguíneos
Explique como ocorre a disseminação linfática de células tumorais.
- Célula adentra (intravazamento) nos vasos linfáticos ao redor do tumor.
- Linfonodo sentinela (primeiro linfonodo que recebe a linfa drenada de uma região)
- Segue pela circulação e pode ocorrer extravazamento e colonização
Explique como ocorre a disseminação hematogênica de células tumorais.
A via de disseminação hematogênica, na maioria das vezes, ocorrer por via arterial ou venosa?
Venosa
Cite qual vaso é mais comumente responsável para disseminação nas metastases para:
* fígado
* pulmão
* vertebral
Metástases no fígado → sistema porta
Metástases no pulmão → veia cava
Metástase vertebral → plexo paravertebral.
Qual o nome dado ao fenomeno em que tumores crescem dentro dos vasos? Isso indica, necessariamente, doença disseminada/metástase?
Cite um exemplo em que isso pode ocorrer.
Invasão venosa: Alguns tumores podem crescer *dentro (não invade parede) das veias, como se fosse um espaço vazio
* NÃO significa, necessariamente, uma doença disseminada.
raízes das vv. porta e hepática
CA renal e hepatocelulares: penetram nas
se invadir parede do vaso = disseminação
O que está sendo representado na imagem?
Tumor renal fazendo um “trombo tumoral” → tumor cresce dentro do vaso, e vai acometendo v renal e cava e pode ir até o tórax.
* Se não invadir a parede do vaso, o prognóstico é bom → não é uma disseminação, mas é um
crescimento dentro do vaso como se fosse um espaço vazio.
Qual a via de disseminação mais comum dos:
* Carcinomas:
* Sarcomas:
?
- Linfática: carcinomas
- Hematogênica: sarcomas
O que é o sistema TNM? O que ele avalia em geral?
Padrão global de estadiamento de cânceres, classificando a extensão anatômica da doença.
↑ extensão = pior prognóstico
após a definição do TNM podemos classificar em estagio clínico (depende do tumor)
Quais as vantagens do sistema TNM?
- Ajuda na definição do TTO e Prognóstico
- Avaliação de resultados
- Trocas de informações e pesquisas
O que é avaliado no sistema TNM?
* T:
* N:
* M:
- T: tumor primário
- N: presença de metástase nos linfonodos regionais
- M: presença de metástase à distância.
Qual a diferença entre o cTNM e o pTNM?
Clínico: cTNM:
* Evidências colhidas antes do tratamento
* Exame físico, exames de imagem, biópsia
Patológico: pTNM
* Evidências pré-tratamento, complementadas pela cirurgia e avaliação histológica das peças cirúrgicas.
Quando há dúvida no estadiamento clínico ou TNM devemos escolher o mais ou menos avançado?
MENOS
Quais as classificações do TNM em relação ao tumor primário (T)?
Tx → tumor primário não pode ser avaliado
T0 → não há evidência de tumor primário
Tis → tumor primário in situ
T1, T2, T3, T4 → tamanho ou extensão crescente. (T4 invadiu por continuidade)
Como realizamos a classificação “T” quando há vários tumores?
Considera o de maior estágio e quantifica na frente.
* ex: T2 (5)
Como devem ser classificados tumores primários em ambos órgão bilaterais?
Classificá-los de forma independente
Como classificamos um tumor quanto ao resíduo pós retirada e anatomopatológico?
Esse fator é prognóstico?
- RX → tumor residual não pode ser avaliado
- R0 → ausência de tumor residual.
- R1 → tumor residual microscópico.
- R2 → tumor residual macroscópico.
É um **forte preditor **de prognóstico.
Acometimento linfonodal (regional) é metástase?
NÃO (mas indica alta capacidade de metastatizar)
Quais as classificações do TNM em relação aos linfonodos regionais (N)?
- NX → linfonodos regionais não podem ser avaliados
- N0 → ausência de metástase em linfonodos
- N1, N2, N3 → comprometimento crescente dos linfonodos regionais
Quais as classificações do TNM em relação a metástase (M)?
- MX - presença de metástase à distância não pode ser avaliada
- M0 - ausência de metástase à distância
- M1, M2 - aumento crescente do número ou gravidade das metástases à distância
Alem do T, N e M, podemos classificar os tumores de acordo com outras duas categorias. Quais são elas?
Graduação histopatológica (biópsia ou ressecção do tumor - que é mais confiável)
* GX → o grau de diferenciação não pode ser feito
* G1 → bem diferenciado
* G2 → moderadamente diferenciado
* G3 → pouco diferenciado
* G4 → indiferenciado
Marcadores séricos tumorais
* S1, S2 ou S3
maior a indiferenciação, pior
O que são os marcadores tumorais?
substâncias produzidas por um tumor ou pela resposta do organismo a ele,
* Podem ser medidos na urina, sangue, fezes ou amostras de tecidos
Quais as características ideias de um marcador tumoral?
6
- Produzido exclusivamente pelo tumor maligno
- Alta sensibilidade e especificadade.
- Correlação com o volume tumoral e ter valor prognóstico
- Capaz de detectar recidiva precocemente
- Ser de fácil mensuração
- Baixo custo.
Cite 3 tipos de marcadores tumorais.
- proteínas
- mutações
- alterações epidegenéticas
Marcadores podem ser usados (sozinhos) para diagnóstico ou rastreamento de câncer?
NÃO!
pode auxiliar no diagnóstico e rastreamento (não podem ser usados sozinhos)
* são mais usados para verificar eficácia do TTO e recidivas
O que o PSA? Ele é um marcador específico de um câncer?
PSA: antígeno prostático esfecífico
* produzido pelas células epiteliais do tecido prostático (mesmo normais)
* maior parte é eleminado exogenamente na secreção prostática / minoria liberado na corrente
* marcador de lesão prostática (aumenta)
* NÃO É UM mCARCADOR DE CA ESPCÍFICO
obs: é produzido por outras células mas só é detectavel quando é produzido pela prostata
Cite 8 situações que elevam o PSA.
- Adenocarcinoma
- HPB
- Prostatite
- Retenção urinária
- Trauma e ejaculação
- Massagem prostática vigorosa
- Biópsia prostática
- IDADE > 60 ANOS (HPB)
toque retal, citoscopia, sonda e USG normalm. não elevam PSA
O PSA é usado paea screening de CA de próstata?
SIM!
PSA o único marcador usado para screening
Qual o VR de PSA?
Não há VR que indique CA, porem quando ↑PSA = ↑ risco de CA e matástase
(↑ risco de que o Gleason seja > 7- sistema que avalia o grau histológico do câncer de próstata)
diagnóstico = PSA (screening) + Clínica + Biópsia
Quando devemos biopsiar a prostata?
mesmo se assintomático
- PSA > 10 (exceto se suspeita de prostatite ou outra causa provável de elevação)
- nódulo (indep de PSA)
Cite 3 drogas que podem falsear (para menos) o valor do PSA.
Medicações para HPB:
* Finasterida e dutasterida (inibidores 5-alfa redutase) - 6 meses de uso = ↓ 50% PSA (considerar o valor como o dobro)
* Inibidores de testosterona (agonistas ou antag. de LHRH) = ↓ testoterona = ↓↓↓ PSA (indetectável)
* ↑ testosterona = ↑ leve PSA
Bloqueadores alfa-adrenérgicos (doxazosina e tanzulosina) não alteram PSA.
Qual a importância da relação PSA livre/ PSA total?
qual valor indica necessidade de biópsia?
CA de próstata: aumenta o ligado e reduz o livre
PSA livre/total:
* ↑ = benigno
* ↓ = maligno
< 15 = altamente sugestivo de tumor (biópsia)
A dúvida entre HPB e CA d próstata é maior quando o PSA esta entre […] . Nesses casos, devemos […].
A dúvida entre HPB e CA de próstata é maior quando o PSA esta entre 4 -10 . Nesses casos, devemos pedir as frações de PSA (relação livre/total).
Além do screening, o PSA é usado para […] e […] de CA de próstata.
Além do screening, o PSA é usado para prognóstico e acompanhamento de CA de próstata.
Como definimos o risco de CA de prostata?
3 fatores
PSA, Gleason (biópsia) e toque retal
Como definimos o risco de CA de prostata?
3 fatores
PSA, Gleason (biópsia) e toque retal
O PSA pode levar a indicação direta de algum exame?
> 10 = biópsia
20 = cintilografia óssea (metastatização)
Como o PSA é usado para acompanhemnto pós retirada de próstata e pós radioterapia?
Após cir deve ser zero: se > 0,2 = recidiva bioquímica
Pós radioterapia: ↑ 2 acima do menor (nadir) valor registrado = recidiva
Quando devemos iniciar o rastreio de CA de próstata?
o que compôe esse rastreio?
- > 50 anos
- > 45 anos se negro ou com HF + (pai ou irmãos)
(> 75 anos com < 10 anos de expectativa de vida = ponderar necessidade)
TOQUE + PSA
Cite outros marcadores e para que são usados.
- Antígeno carcinoembrionário (CEA): só para prognóstico e acompanhamento de tumores TGI
- Alfa-fetoproteína: screening (+ USG), prognóstico e acompanhamento de carcinoma hepatocelular em pacintes com hepatite C
- CA 19-9: prognóstico e acompanhemento de CA de pâncreas
- CA 125: prognóstico e acompanhemento de CA de ovário
O que é uma biópsia? Qual seu principal objetico na oncologia?
retirada de células ou tecidos vivos para estudo anatomopatológico com objetivo diagnóstico quanto a natureza de determina lesão
- principal método para o diagnóstico do câncer, que é sempre histológico
Sempre devemos retirar uma maostra significativa das lesões. O que seria isso em:
* Biópsia por punção:
* Lesões pequenas:
* Lesões grandes:
* Linfonodos e pequenos tumores:
- Punção → aspirar em mais de um local.
- Lesões pequenas → realizar biópsia excisional com margem de tecido sadio.
- Lesões grandes → se biópsia incisional, retirar amostra de tecido doente e sadio.
- Linfonodos e pequenos tumores subcutâneos devem ser removidos inteiros e de preferência com a cápsula.
Como deve ser feita a fixação do material de biópsia?
cite 3 fixadores
- fixado rapidamente
- (peças maiores devem ser divididas ao meio → garantir melhor a interação com o fixador
Usar o fixador adequado:
* Formol 10% → considerar o fixador universal
* Álcool 95% → para punção aspirativa ou materiais de citodiagnóstico.
* Congelação em solução fisiológica (transportar rápido) → Utilizada para avaliar se as margens estão livres ou não/ Muito utilizada na cirurgia de Mohs e em tumores retais
Quais os tipos de biópsia?
1-PAAF (histológico)
2-Agulha de biópsia
* manual (Vim Silverman)
* automático (Tre Cut) - para biópsia profunda (↓ chance de disseminação) - guiado por USG
3- Biopsia Cope: pleural (asbesto)
4- Incisional ou excisional
Qual a peculiaridade da biópsia em lesão suspeita de melanoma?
sempre excisional com margem mínima (1-2 mm)
* não prejudicar pesquisa de linfonodo sentinela
* evitar elipse (melhor estética)
* incluir todas camadas da pela (para espessura de Breslow)
Quando podemos realizar biópsia aberta de cavidade?
exceção:
* Se não for possível fazer a punção biópsia guiada por imagem
* Nos casos em que a irresecabilidade do tumor foi definida no intraoperatório.
