Autakoidy gazowe i peptydowe Flashcards
NO (powstawanie i mechanizm działania)
-powstaje w procesie utlenienia argininy przez NOS ( z udziałem kofaktorów NADPH, FAD, BH4) do cytruliny i NO.
- drobnocząsteczkowy, więc dyfunduje do komórek mięśni głądkich i aktywuje tam cyklazę guanylanową zwiększając ilość cGMP w cytoplazmie
- wzrost ilości cGMP powoduje:
1. defosforylację łańcuchów lekkich miozyny (aktywuje fosforylazę)
2. blokowanie receptorów dla IP3, co sprawia, że ca2+ pozostaje w ER
3. aktywację usuwania Ca2+ z komórki na zewnątrz.
To wszystko prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych
Choroby przebiegające z nadmiarem NO:
- wstrząs endotoksyczny
- padaczka
- pourazowe uszkodzenie OUN
- reumatyczne zapalenie stawów
- degeneracja siatkówki
Choroby przebiegające z niedoborem NO:
- nadciśnienie tętnicze i płucne
- rzucawka okołoporodowa
- zaburzenia erekcji
- miażdżyca
Działanie statyn:
Statyny hamują prenylację kaweoliny 1, uniemożliwiając jej wiązanie (a więć blokowanie eNOS), dlatego zwiększając aktywność eNOS i zwiększają ilość NO –> stąd ich działanie protekcyjne na śródbłonek.
Co wpływa na aktywację eNOS:
wzrost poziomu Ca2+, bradykinina, serotonina, trombina, histamina, substancja P, acetylocholina, siła ścinająca, kalmodulina (która odszczepia eNOS od kaweoliny ) —> AKTYWUJĄ eNOS
kaweolina 1 (wiążąc się z eNOS), ADMA (kompetycyjnie) —> hamują eNOS
nNOS:
- NOS-1, neuronalna
- w neuronach nitrergicznych (np. tych unerwiających ciała jamiste)
- konstytutywna
- aktywacja zależna od wzrostu Ca2+ śródkomórkowo
- neurotransmisja w OUN
iNOS:
- NOS-2, indukowalna
- w makrofagach i mięśniach gładkich
- jej aktywność jest zależna od cytokin prozapalnych (np. TNFalfa, IL-1) oraz endotoksyn bakteryjnych (LPS)
- duże ilości NO
- aktywacja procesu zapalnego
eNOS:
- NOS-3, konstytutywna
- śródbłonek naczyń
- aktywacja zależna od Ca2+ (więć także od bradykininy, serotoniny, histaminy, acetylocholiny, substancji P i trombiny, które zwiększają jego stężenie) , stresu ścinającego i obecności kalmoduliny
- ADMA i kaweolina 1 hamują aktywacje
- determinuje czynność naczyniorozkurczową
Substancje produkowane fizjologicznie przez śródbłonek:
- PGI2
- NO
- tkankowy aktywator plazminogenu
- trombomodulina (zamienia prozakrzepową trombinę w substancję przeciwzakrzepową aktywującą białko C)
- ADP-aza
- inhibitor ścieżki krzepnięcia, aktywowanej przez czynnik tkankowy (TFPI)
NITROGLICERYNA
- pośredni donor NO
- enzymatyczna redukcja do S-nitrozotiolu, który jest donorem NO
- rozszerzenie naczyń
- w dusznicy bolesnej, chorobie wieńcowej, itp.
Uwaga: AUROTIOJABŁCZAN SODU działa podobnie do NITROGLICERYNY i w nadmiarze może powodować:
- bóle głowy
- zmiany naczynioruchowe
- nadmierną potliwość
MOLSYDOMINA
- bezpośredni donor NO (bez udziału enzymów i kofaktorów)
- odszczepienie 3-morfolinosydnoniminy, następnie otwarcie pierścienia i odszczepienie NO
- w zapobieganiu bólom wieńcowym w czasie przerwy w terapii azotanami (to ma zapobiegać tachyfilaksji)
NITROPRUSYDEK SODU
- bezpośredni donor NO
- ulega rozkładowi w świetle
- szybkie obniżanie ciśnienia krwi w przełomie nadciśnieniowym
- niepożądane: kurcze mięśni, nudności, wymioty, ZATRUCIA CYJANKAMI I TIOCYJANKAMI
Inhibitory fosfodiesterazy:
Zapobiegają rozkłądowi cGMP, którego powstawanie jest indukowane przez NO, używane w leczeniu zaburzeń erekcji (inhibitory PDE5 - SYLDENAFIL, TADALAFIL, WARDENAFIL) oraz w leceniu nadciśnienia płucnego
NO
wziewnie podawany w celu terapii nadciśnienia płucnego (szczególnie u dzieci) oraz ARDS
Arginina
jako prekursor NO podawana w leczeniu chromania przestankowego i objawów rzucawki okołoporodowej
CO (powstawanie)
Powstaje w wyniku rozkładu hemu:
Hem –> biliwerdyna +Fe2+ + CO
biliwerdyna szybko przekształcana do bilirubiny (ma właścwości antyoksydacyjne_
W jego powstawaniu biorą udział dwie izoformy enzymu HO-1 i HO-2
HO-1 ( oksygenaza hemowa 1)
- indukowalna (przez stres komórkowy –> cytokiny prozapalne, uszkodzenie, reaktywne formy tlenu, endotoksynę bakteryjną)
- fizjologicznie stale znajduje się tam, gdzie metabolizowane są krwinki (śledziona, układ śródbłonkowo-siateczkowy wątroby oraz szpik kostny)
Działanie:
- zapobiega stresowi komórkowego
- moduluje aktywność enzymów
- hamuje powstawanie cytokin prozapalnych
- reguluje funkcje komórek zapalnych, mięśni gładkich i tkanki łącznej
Wzó® dla potencjalnych leków przeciwzapalnych, przeciwmiażdżycowych i cytoprotekcyjnych
HO-2 (oksygenaza hemowa 2)
- Jądra, mózg, jelita, naczynia krwionośne
- konstytutywna
Działanie: - regulacja osi podwzgórze-przysadka
- udział w termoregulacji
- udział w uczeniu się i zapamiętywaniu
- ejakulacja, regulacja perystaltyki przewodu pokarmowego
- kontrola rytmu dobowego
- przewodzenie bodźców bólowych
- naczyniorozkurczowo (aktywacja cyklazy guanylanowej)
H2S (siarkowodór)
Powstaje na dwóch szlakach:
- z cystationiny z mózgu za posrednictwem B-syntazy cystationiny –> tu bierze udział w neuromodulacji np. sygnałów za pośrednictwem rec. NMDA) także w procesie uczenia się i plastyczności mózgu
- z cystyny za pośrednictwem g-liazy cystationiny w naczyniach krwionośnych gdzie działa naczyniorozkurczowo i wzmaga efekt NO na mięśnie gładkie naczyń
BRADYKININA (powstawanie i działanie)
- w stanach patologicznych –> uraz, oparzenie, zapalenie, wstrząs, reakcje alergiczne) produkowana przez działanie kalikrein (proteaz serynowych) na alfa globuliny osocza
- długi, powolny skurcz naczyń i narządów gładkomięśniowych
- pobudzanie bólowe zakończeń nerwów czuciowych
Receptor dla BRADYKININY B1:
- syntetyzowany de novo w tkankach objętych procesem zapalnym
- działa przez białko G –> zwiększa stężenie Ca2+ w cytoplazmie
- ostra lub przewlekła odpowiedź zapalna tkanek
Receptor dla BRADYKININY B2:
- działa przez białko Gq i Gi (jednocześnie wzrost Ca2+ i spadek cAMP)
- znajduje się na śródbłonku naczyniowym
- pobudzenie powoduje: aktywację eNOS –> wzrost NO, także wzrost PGI2 (przeciwpłytkowe działanie) oraz działanie fibrynolityczne
selektywny antagonista: IKATYBANT –> stosowany w leczeniu ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego Quinckego
IKATYBANT
- selektywny antagonista receptora B2 dla BRADYKININY
- stosowany w leczeniu ostrych napadów obrzęki naczynioruchowego Quinckego (podobnie jak EKALANTYD)
EKALANTYD
- inhibitor kalikreiny (hamuje powstawanie BRADYKININY z alfa2-globulin osoczowych)
- w leczeniu ostrych napadów obrzęku aczynioruchowego Quinckego
APROTYNINA
- inhibitor proteaz serynowych - blokuje plazminę (hamuje ukłąd fibrynolityczny) oraz kalikreinę (blokuje układ kininogenów)
- stosowany dawniej z hamowaniu krwawień pooperacyjnych
Rozkład BRADYKININY:
Za pośrednictwem kininazy I i II, przy czym:
kininaza II = ACE!!!
Stąd efekty plejotropowe inhibitorów ACE (ACEI) = np. KAPTOPRYL, ENALAPRYL, CYZAPRYL, BENAZEPRYL, bo jednocześnie zmniejszają stężenie ANG II i zwiększają stężenie BRADYKININY –> pobudzenie B2 rec –> produkcja PGI2, NO i subst fibrynolitycznych.
Tłumaczy to też obecność uporczywego duchego kaszlu jako działania niepożądanego ACEI
ANGIOTENSYNA powstawanie:
RENINA ( bloker: ALSKIREN) trawi ANGITENSYNOGEN to ANGIOTENSYNY I, która za pośrednictwem ACE zostaje przekształcona do ANGIOTENSYNY II.
ANGIOTENSYNA I może też ulegać transformacji przez NEP do AT- (1-7) lub przez ACE2 to AT(1-9) a ta przez NEP do AT(1-7)
rec. AT1:
- “klasyczny” receptor dla ANGIOTENSYNY
- działa przez Gq
selektywne blokery : SARTANY!
Klasyczne działanie ANGIOTENSYNY
rec. AT2:
- dzialanie przeciwstawne do AT1 : hipotensyjne, antyproliferacyjne i natriuretyczne
- mało w tkankach dojrzałych, powstaje w życiu płodowym
- powoduje uwalnianie : PGI2, NO, BRADYKININY
- otwiera kanały potasowe
- hamuje otwieranie kanałów Ca2+ typu T
Działanie ANGIOTENSYNY:
- bezpośredni skurcz naczyń ( bo wzrost Ca2+, działa 40 razy silniej niż NA)
- hamuje uwalnianie RENINY (sprzężenie zwrotne)
- stymuluje uwalnianie ADH i ALDOSTERONU
- stymuluje ośrodek pragnienia
- powoduje zwrotne wchłanianie sodu (i wymianę za potas i H+ –> aldosteron powstający w linii RAA prowadzi do alkalozy hipokaliemicznej!)
- kurczy tętniczkę doprowadzającą nerki (obniża GFR)
- w niedokrwionej nerce kurczy bardziej tętniczkę odprowadzającą niż doprowadzającą - utrzymanie GFR i pracy nerek (uwaga przy pacjentach z niewydolnością nerek/zwężeniem t. nerkowych)
- działanie prozapalne
- działanie aterogenne (synteza VCAM, wzrost ilości rodników tlenowych, IL-6, oksydatywnej modyfikacji LDL)
- stymuluje remodeling serca (jeden z najsilniejszych peptydowych czynników wzrostowych)
- uwalnianie NA do synapsy współczulnej
- działanie prozakrzepowe
- działanie arytmogenne
Inhibitory ACE (podział):
bezpośrednio działające: KAPTOPRYL, MOWELTYPRYL, ALACEPRYL
proleki: ENALAPRYL, BENAZEPRYL, CYLAZAPRYL, CHINAPRYL, FOZYNOPRYL, PERYNDOPRYL, TRANDOLAPRYL, RAMIPRYL
z tego inhibitory osoczowej ACE - wskazania klasyczne (nadciśnienie, niewydolność serca): KAPTOPRYL, ENALAPRYL, CYLAZAPRYL, BENAZEPRYL
inhibitory tkankowej ACE - wskazania “nowe” (nefropatia cukrzycowa, choroba niedokrwienna serca, zapobieganie powikłaniom zatorowo-zakrzepowym, zapobieganie udarom niedokrwiennym mózgu) : CHINAPRYl, RAMIPRYL, FOZYNOPRYL, PERYNDOPRYL, TRANDOLAPRYL
Wskazania do stosowania inhibitorów ACE:
- nadciśnienie (monoterapia i terapia skojarzona)
- niewydolność serca (bo zmniejszają afterload, chronią przed nadmiarem katecholamin przez hamowanie układu RAA, działają antyarytmogennie)
- zawał serca (razem z KWASEM ACETYLOSALICYLOWYM, a przy wypisie też z B-blokerami i statynami)
- zapobieganie nefropatii cukrzycowej (zmniejsza albuminurię, utrzymuje GFR i zwiększa tolerancję węglowodanów)
- leczenie stabilnej choroby wieńcowej - stabilizuje blaszkę miażdżycową
Przeciwwskazania do stosowania inhibitorów ACE:
- ciąża (teratogenne!)
- zwężenie tętnicy nerkowej do jedynej nerki, lub obu
- choroby nerek na podłożu autoimmunologicznym
- neutropenia
- niewydolność nerek
- ostrożnie w niedoborze sodu
Zasady dawkowania inhibitorów ACE:
- nigdy nie stosujemy ich łącznie z solami potasu i diuretykami oszczędzającymi potas
- zaczynamy od małej dawki i stopniowo zwiększamy
- należy kontrolować stężenie kreatyniny we krwi oraz klirens kreatyniny
- przed zapisaniem należy skontrolować funkcje nerek oraz ciśnienie tętnicze krwi
Działanie niepożądane inhibitorów ACE:
- neutropenia
- teratogenne
- duży spadek ciśnienia po pierwszej dawce
- hiperkaliemia
- niewydolność nerek z białkomoczem
- obrzęk Quinckego, pokrzywka
- suchy kaszel (przez wzrost ilości BRADYKININY)
- zaburzenia smaku
Antagoniści receptora AT1:
- SARTANY : LOSARTAN, WALSARTAN, OLMESARTAN, KANDESARTAN, IRBESARTAN, EPROSARTAN, TELMISARTAN
Wskazania do stosowania inhibitorów rec. AT1:
Analogiczne jak do stosowania ACEI:
- nadciśnienie
- niewydolność krążenia
- choroba niedokrwienna serca
- prewencja udarów niedokrwiennych mózgu (tu lepsze)
- hamują poszerzenie aorty w zespole Marfana
- zapobieganie powikłaniom cukrzycy (nefropatii, itd.)
- ZESPÓŁ METABOLICZNY
Działanie blokerów receptora AT1:
- zmniejszają insulinooporność
- neutralny wpływ na gospodarkę lipidową i węglowodanową
- nefroprotekcyjnie
- cerebroprotekcyjnie
- oddziałują na receptor PPARg (jak PGI2 i INDOMETACYNA) więc mają działanie przeciwzapalne
- zmniejszają afterload
- nie wpływają na ilość bradykininy
- zmniejszają ilość nowych przypadków cukrzycy
Skąd działanie cerebroprotekcyjne blokerów receptora AT1?
Blokują pętlę sprzężenia zwrotnego między ANGIOTENSYNĄ II i RENINĄ, więc zwiększają stężenie ANG II w osoczu –> przy blokowaniu rec. AT1 powoduje to stymulacje rec. AT2, który działa:
- hipotensyjnie
- antyproliferacyjnie
- natriuretycznie
Zwiększa się produkcja NO, PGI2, zapobiega skurczowi dużych naczyń mózgowych
Receptor ETa:
- działa przez Gq
- w komórkach mięśni gładkich naczyń
- NACZYNIOKURCZĄCO
Receptor ETb:
- działa przez Gq
- w komórkach śródbłonka –> działanie wazodylatacyjne
- podtypy znajdujące się w mięśniach gładkich naczyń płucnych, wieńcowych i krezki –> powodują ich skurcz
ENDOTELINA:
Udział w etipatogenezie choroby neidokrwiennej serca, nadciśnienia płucnego
Blokery receptorów dla ENDOTELINY:
AMBRYZENTAN, BOZENTAN, SYTAKSENTAN
leki stosowane w leczeniu nadciśnienia płucnego
