Återbilda/regenerera lever Flashcards
levercellsregeneration normalt, hur lång tid?
vid borttagning av leverdelar, hur lång tid?
en levercell regenererar sig var 5:e månad, tar man dock bort en del av levern så kommer den vara återskapad efter 5-7 dagar. Det kommer dock ej växa några nya lober utan kvarvarande lober växer till.
Levern anpassars efter den fysiologiska storleken den bör ha hos en individ.
reolikation av vilka celler sker efter en leverlobsectomi?
Replikation av
- hepatocyter,
- gallgångsceller,
- Kupffer och
- Stella celler,
- endotel
uppdelnin av en leverlob
hexagonala prisman med 6 st periportala fält. Portaven i mitten
Sinnesoider uppbyggnad
hepatocyter på rad som har borstbrem på ena sidan för att öka ytan. Endocyter kring blodkärlen som är som en bläckfisk, täcker ej helt på sidorna (fenestrerat utseende), blodet går ut genom sinesoiderna och stöter på kupferceller som fagocyterar då det finns mkt material från tarmen och bakterier. Bildar extracellulärt matrix som har kontakt med fagocyterna.
Tidsförlopp
Differentierade hepatocyter replikerar, 1:sta
vågen inom 24 timmar, nästa 2-3 dagar. Mogen hepatocyt går in i cellcykel. varje ursprungscell delas 1,7 gånger
• Gallgångsceller och Kupffer/Stella celler ett
dygn senare
• Endotelceller 4-7 dagar.
Förändringar vid partiell
hepatektomi
Vi tar bort 2/3 delar av ett organ. Blod som finns i vena portae ska pressas in i den kvarvarande leverresten
• Ökat portaflöde som gör att:
• Lokala trycket går upp. samtidigt som man tar bort leverloberna så kommer man ligera de artärgrenar som går till leverlober som man tar bort. Därför kommer själva artärflödet vara rätt oförändrat och därmed kommer venösa flödet att stiga upp.
• Mer tarmprodukter per leverrest. Relevanta är Vita blodkroppar, cellrester, bakterier, LPS och komplimentfaktorer.
• Relativ hypoxi, mer venöst blod till leverresten.
• Minskad elimination av tillväxtfaktorer, levern kommer inte kunna eliminera de tillväxtfaktorer de brukar eliminera i vanliga fall. Den som stiger först är HGF
vad gör det ökade trycket i levern
Det pressar på hepatocyterna, dessa kommer reagera med att translokera urokinasreceptorn som fångar upp urokinas (proteolytisk enzym)
• Urokinase aktiverar
extracellulärmatrixnedbrytande proteaser
- fört plasmin –> plasminogen –> HGF som verkar på hepatocyterna.
• Ökar då den lokala mängden mitogener
det ökade trycket kommer leda till att hepatocyter translokerar urokinasreceptorer som i sin tur fångar upp urokinas vilket gör att mitogener ökar i mängd lokalt, vilka mitogener ökar först?
• HGF/c-Met (minskad elimination, ökat mRNA) • TNFa och IL-6 från Kupffer celler • EGF från Brunners körtlar genom portakrettsloppet in i levern • TGFa (bildas senare i hepocyten)
HGFreceptorns signalering
aktiverar via Gab1
- Crk/CrkL
- PLC-y
- PI3K
signalvägar som är viktiga när hepatocytens cellcykel aktiveras
• MAPK • Src • PI3K • Fosfolipas C gamma • STAT3 (aktivering av transkribtionsfaktor) • Early response genes (Fos, Jun, Myc, IGFBP1, NFkB)
G1 fas
G1 cyklin CDK
S fas och tidig G2 fas
CDC25 hålls inaktivt genom att ATR kinas uppmerksammar att allt DNA inte replikerats. Detta fosforylerar CHK som fosfolyrerar CDC 25 så att det hämmas.
etanol i levern
är levertoxiskt och hämmar cellcykeln i levern. Så ej störda hepatocyter skapas
S-cyklin CDK kan ej starta S fas.
Etanol hur häämar det cellcykeln?
Fysiologiskt finns 2 hämmningsställen
- vid start av S fas (kring restriktion point) via CKI tas bort
- Vid start av M-fas, hämmar borttagning av inhibitoriska fosforyleringar av CDC25
Hur sker leverskada av etanol
vid kroniskt intag kommer hepatocyten aldrig kunnas att regenereras eftersom cellcykeln ständigt blir hämmad av etanolen. Då skadas levern
Hepatocytens cellcykel
- vad gör alkohol?
• Stimuleras av tillväxtfaktorerna och störs vid
skador, ex alkohol
• Alkohol ger en minskning av G1-cykliner och
ökade Cdk-inhibitorer, p21
• Konsekvensen av båda dessa blir att cellcykeln
stannar i G1-checkpoint
• För att gå in i M-fas måste inhibitoriska
fosforyleringar av cdk1 tas bort med aktivt
Cdc25c
• Alkohol ger minskad övergång in i M-fas genom
att Cdc25c hålls inaktivt med Chk1/2 och därmed
kan inhibitoriska fosforyleringar inte tas bort
cytokiner som bildas av kupffer celler
TNFa och IL6
de stimulerar hepatocyterna genom att aktivera STAT 3 och NFkB
KGF stimulerade också dessa, så det blir starkare stimulering av hepatocyten via KGF och kupfferceller via TNFa och IL6.
TGF alfa
relevans för hepatocyten
krävs för cellcykelns förskridande
TGFb
stiger med ökad leverstorlek, bildas av celler som anser att det börjar bli lite trångt.
stamceller i levern
Mogna differencierade celler som finns kvar i levern efter hepatoectomi kommer gå genom hypoxi.
• Ovalceller kan vara mellanstadie mellan differencierad hepatocyt och en replikerande hepatocyt, men ej i samband med det akuta förloppet utan bara vid kronisk tillväxtförlopp. Då spelar de roll. De anses vara en leverstamcell som kan differentieras till hepatocyt eller
gallgångscell.
• Eventuellt mellansteg mellan differentierad
hepatocyt och replikerande hepatocyt
• Regenererar, har till slut (eventually) betydelse för
uppkomst av levercancer
vilka celler kan spela roll vid levercancer
ovalcellerna, kronisk regeneration av leverceller
varför sker leverskador?
- vad kan orsaka?
-
gifter, virus, gallstas,
alkohol kan leda till att vi förlorar en del av levern.
vilka celler kan ta bort de döda levercellerna? akut skede
döda celler kan snabbt tas bort av kupfferceller, vilket medför att hepatocyter regenereras (cellcykeln i hepatocyterna startar) och levern läks.
vad sker om de döda celler i levern ej tas bort?
de startar en inflammatorisk reaktion och är inflammationen för långdragen då får vi en leversjukdom
akut vs kronisk infallmation
akut: hepatocyter får en boost för att snabbt gå in i cellcykeln och dela sig, regenerera det som dog av levern.
Kronisk: ökad tillväxt av extracellulära matrix (påverkar trycket och interaktioner mellan de närliggande cellerna vilket gör att utbyte av nutrienter fungerar sämre likaså kommunikation mellan celler), det sker även inflammation och hepatocyter regenererar sig inte då cellcykeln blir hämmad av olika cytokiner.
vad tillverkas vid en kronisk inflammation i levern?
• Hepatocyter bildar cytokiner och kemokiner
(IL-8, MIP osv)
• Endotelceller bildar motsvarande
(RANTES, MCP, MIP osv)
Kronisk inflammation är farlig då den hämmar cellcykeln, akut inflammation med TGFa är bra då den boostar för att cellcykeln ska förskrida.
