1.2 Pathogenese van longfibrose

Question 1

Wat zijn de oorzaken voor longfibrose?

Answer 1

• Afwijkende surfactant
• Afwijkende telomeren

Question 2

Wat betekent een afwijkende surfactant?

Answer 2

Een afwijkende pneumocyt type II

Question 3

Wat gebeurt er als de pneumocyt type II afwijkend is?

Answer 3

Als de pneumocyt type I kapot gaat dan kan pneumocyt type II niet meer repareren door erin te veranderen

Geen productie surfactant -> Grote oppervlaktespanning -> Bij contractie gaan de alveoli helemaal dicht en dan weer open

Question 4

Wat zijn telomeren en wat is de functie?

Answer 4

• Het is herhalend niet-coderend DNA op het uiteinde om het DNA te beschermen
• Ze beschermen het DNA
• Progressieve verkorting (Bij iedere celdeling wordt het DNA korter)
• Kan zorgen voor longfibrose, maar het verkorten van telomeren zorgen voor meerdere ziektes op meerdere gebieden:
  - Ogen
  - Hersenen
  - Botten
  - Metabolisme
  - Nieren
  - Longen

Question 5

Wat doet telomerase?

Answer 5

Verlengt de telomeren (Is belangrijk voor de stamcellen)

Question 6

Waar zit TGF-ß1?

Answer 6

Tussen de cellen en matrix

Question 7

Wat gebeurt er bij fibrose bij contractie door in- en uitademing?

Answer 7

TGF-ß1 komt vrij -> Bindt aan receptor op de cel -> Meer fibrose

Question 8

Waarom komt bij fibrose TGF-ß1 vrij en bij een normale long niet?

Answer 8

Bij een long met fibrose is de long al stijver

Bij een afwijkende pneumocyt type II is er geen productie van surfactant waardoor de alveoli helemaal dichtklappen bij contractie en de TGF-ß1 dus ook makkelijker vrijkomt

Question 9

Waar zit fibrose vooral in de long en waarom?

Answer 9

Basaal & subpleuraal:
- Daar is de meeste contractie op het weefsel

Question 10

Welke 2 fibroseremmers zijn er en waar werken ze op?

Answer 10

• Nintedanib -> IPF en progressieve longfibrose
• Pirfenidon -> IPF

Question 11

Wat is er bij longfibrose precies gestoord?

Answer 11

Wondgenezing -> Er is sprake van een te grote hoeveelheid verlittekening

Question 12

Waardoor kunnen wonden/epitheel schade in de longen ontstaan?

Answer 12

• Roken
• Expositie aan schadelijke stoffen (werk gerelateerd/luchtvervuiling)
• Reflux
• Microaspiratie
• Microbioom
• Anti-immuun inflammatie, anti gen
• Medicatie
• Virale infecties
• Mechanisch?

Question 13

In welke fases geneest een verwonding normaal?

Answer 13

1) Hemostase
2) Ontsteking of inflammatie tijdens wondgenezing
3) Proliferatie (wond moet dicht)
4) Herstel en remodellering

Question 14

Wat gebeurt er precies bij fase 1 van wondgenezing?

Answer 14

Lekkage van plasma (oedeem) -> Plaatjesaggregatie + stollingscascade -> Trombine + Fibrine -> Hyaliene membraan + Vasoconstrictie

Question 15

Wat gebeurt er precies bij fase 2 van wondgenezing?

Answer 15

Vasodilatatie + Toename vaatpermeabiliteit + Chemotaxie + Cellulair respons

Question 16

Wat gebeurt er precies bij fase 3 van wondgenezing?

Answer 16

Epitheelcellen migreren naar de randen + endotheelcellen zorgen voor angiogenesis en fibroblasten voor ECM -> Door afgegeven ontstekingsmediatoren -> Myofibroblasten + Fibroblasten met myofilamenten komen in het interstitium -> Myofibroblasten contraheren en trekken zo de wondranden naar elkaar toe

Question 17

Wat gebeurt er precies bij fase 4 van wondgenezing?

Answer 17

De ophoping van fibroblasten en depositie van collageen worden beëindigd

Question 18

Welke fase gaat er fout bij fibrose en wat gaat er dan precies mis?

Answer 18

• Fase 4
• Myofibroblasten verdwijnen niet en zorgen voor contractie en het blijven produceren van matrix -> De longen worden kleiner (restrictie)

Question 19

Wat is de functie van surfactant?

Answer 19

• Dun laagje lipide/eiwitten en verlaagt de oppervlakte spanning
• Zorgt ervoor dat de longen niet inklappen, maar altijd openblijven
• Bij beschadiging klapt de alveoli makkelijk in elkaar

Question 20

Welke rol speelt genetica bij longfibrose?

Answer 20

• 10/20% van de families waar het voorkomt heeft ook fibrose
• Andere genen spelen een rol bij verschillende soorten fibrose
• 30% heeft een genafwijking:
  - DNA repair & telomeren
  - Surfactant misfolding
  - Host defence
  - Spindle assembly
  - Desmosomen (De cellen zitten los van elkaar en niet meer vast aan elkaar)
  - Mitochondrial dysfunction & metabolism

Question 21

Welke verschillende fibrose aandoeningen zijn er?

Answer 21

• Idiopathische longfibrose (3-9/100.000): Littekens in de longen, ernstigste vorm en zeldzaam
• Auto-immuunziektes: Reuma en Systemische sclerose
• Sarcoïdosis: Door het inademen van iets
• Mijnwerkerslongen (Sylica): Verlittekening, veel wit op de CT-scan
• EAA (Duivenmelkerslong): Niet veel wit op de CT-scan
• Systemische sclerose: Verlittekening, strakke huid en verbindweefseling

Question 22

Wat is de functie van Type II pneumocyt?

Answer 22

• Surfactant productie
• Proliferatie van cellen
• Epitheliale regeneratie (stamcel functie), kan type I cel worden

Question 23

Wat is de functie van Type I pneumocyt?

Answer 23

• Gasdoorlaatbaarheid
• 97% van de alveolus oppervlakte
• Kan zichzelf niet repareren

Question 24

Waar zorgen SP-C en SP-A2 mutaties voor?

Answer 24

SP-C en SP-A2 zijn een surfactant proteïne en spelen een rol bij de type II pneumocyt

• Cel moet nog worden gevouwen voordat het in orde is en gebruikt kan worden, anders zorgt het voor celstres of apoptose
• ER-stress
• Cell-senescence: Vervroegd oude cellen, ze functioneren niet meer

Question 25

In welke stappen verloopt het diagnosticeren van fibrose?

Answer 25

1) Diagnose
2) Genetica en WGS: Checken van de verschillende genen
3) Counseling
4) Familie screening: 15% heeft vaak een defect

Fibrotic match: Hoe hoger de leeftijd, hoe meer kans op IPF (Aanleg qua leeftijd, maar ook qua beschadiging)

Question 26

Wat gebeurt er als er zowel aanleg voor longfibrose is en ook nog eens een beschadiging van het epitheel?

Answer 26

• Netwerk van fibrose: Veel cellen bij elkaar
• Fibroblast kan myofibroblast worden: Trekt samen
• Longen worden stijver en kleiner door de myofibroblast: Zuurstofopname wordt minder en ademen ook moeilijker

Question 27

Waar bevindt het fibrose zich meestal in de longen?

Answer 27

Achter de pleura, vaak onderin

Trekken aan de fibrotische long zorgt voor productie van cytokines en zorgen voor het effect van de fibrose

Doorbloeding en ventilatie is het grootst onderin, dus hierdoor ondervinden ze daar het meeste trekkracht

Question 28

Wat is de pathogenese van longfibrose?

Answer 28

• Type II pneumocyten zijn beschadigd (senescent) en kunnen niet goed repareren, korte telomeren
• Beschadiging van het longepitheel (roken, auto-immuun, medicatie etc.)
• Fibroblasten worden Myofibroblasten en die hebben invloed op het Collageen/matrix
• Eenmaal fibrose: Door de tractie/pro-fibroblastische factoren ontstaat er nog meer fibrose