1.16 Corticostéroïdes Flashcards
Que signifie CRH ?
Hormone cortico-libérine
Que signifie ACTH ?
Hormone corticotrope, ou adrénocorticotrophine
Décrivez l’axe CRH-ACTH-cortisol dans la réponse au stress.
Formation de CRH par l’hypothalamus inhibé par la sécrétion d’ACTH par l’hypophyse et la formation de cortico par le CORTEX SURRÉNALIEN.
Ce dernier inhibe aussi la formation d’ACTH par l’hypophyse.
Que sécréte le CORTEX SURRÉNALIEN ?
- Corticostéroïdes
- Minéralocorticoïdes
Des taux élevés de glucocorticoïdes apportent des effets __ et diminuent de façon marquée la réponse __, tandis que des taux physiologiquement normaux n’entrainent __ ce résultat.
Des taux élevés de glucocorticoïdes apportent des effets anti-inflammatoires et diminuent de façon marquée la réponse immunitaire, tandis que des taux physiologiquement normaux n’entrainent pas ce résultat.
Les glucocorticoïdes influencent le __ de la plupart des cellules et contribuent à leur résistance aux facteurs de __.
Les glucocorticoïdes influencent le métabolisme de la plupart des cellules et contribuent à leur résistance aux facteurs de stress.
Tout stress important (hémorragie, infection, sepsis, traumatisme physique ou émotionnel) provoque une robuste __ de la sécrétion de glucocorticoïdes, lesquels aident à traverser la crise.
Cette __ est essentielle pour surmonter un stress sévère. __ ont cette propriété.
Tout stress important (hémorragie, infection, sepsis, traumatisme physique ou émotionnel) provoque une robuste augmentation de la sécrétion de glucocorticoïdes, lesquels aident à traverser la crise.
Cette augmentation est essentielle pour surmonter un stress sévère. Seuls les GC ont cette propriété.
Nommez des EXEMPLES de stress importants.
Hémorragie, infection, sepsis, traumatisme physique ou émotionnel
VF
Un stress supra-physiologique peut nécessiter des doses supraphysiologiques de cortisol pour maintenir la vie.
VRAI
La régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes répond à une __ typique.
La régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes répond à une rétroinhibition typique.
La libération du cortisol est déclenchée par l’__, laquelle est sécrétée sous l’effet de la __ hypothalamique.
La libération du cortisol est déclenchée par l’ACTH (corticotrophine), laquelle est sécrétée sous l’effet de la CRH (corticotropin-releasing hormone) (anciennement CRF : corticotropin-releasing factor) hypothalamique.
QSJ
Structure qui produit la CRF.
HYPOTHALAMUS
QSJ
Structure qui produit l’ACTH.
ADÉNOHYPOPHYSE
Quelles sont les réponses physiologiques provoquées par les MINÉRALOCORTICOÏDES ?
- Rétention de sodium et d’eau par les reins
- Augmentation du volume sanguin et de la pression artérielle
Quelles sont les réponses physiologiques provoquées par les GLUCOCORTICOÏDES ?
- Hyperglycémie
- Catabolisme des lipides et protéines pour produire de l’énergie
- Réduction de la réponse inflammatoire
Qu’est-ce que les GONADOSTÉROÏDES ?
DHEA et précurseurs des hormones sexuelles
La __ est située à l’intérieur de la surrénale, alors que la __ en recouvre la surface.
Ces structures sont toutes deux connectées en __ au système nerveux.
La médullosurrénale est située à l’intérieur de la surrénale, alors que la corticosurrénale en recouvre la surface.
Ces structures sont toutes deux connectées en permanence au système nerveux.
La médullosurrénale est la principale source corporelle des __.
CATÉCHOLAMINES (adrénaline et noradrénaline)
La corticosurrénale synthétise des hormones stéroïdiennes connues sous le nom de __.
ADÉNOCORTICOÏDES
Les ADRÉNOCORTICOÏDES comprennent les :
-
-
-
- glucocorticoïdes (cortisol) qui sont impliqués dans la régulation du métabolisme glucidique, lipidique et protéique;
- minéralocorticoïdes (aldostérone) qui sont impliqués dans l’équilibre hydro-sodique
- gonadostéroïdes (DHEA et précurseurs des hormones sexuelles)
Quels sont les EFFETS MÉTABOLIQUES systémiques des CORTICOÏDES ?
- Hyperglycémie
- Mobilisation des graisses
- Effets sur la balance hydroélectrolytique
- Perte musculaire
- Décalcification
Expliquer comment les CORTICOÏDES causent une HYPERGLYCÉMIE.
- Augmentation de la synthèse hépatique du glucose (et production de glucagon stimulée)
- Diminution de l’utilisation périphérique du glucose
Expliquer comment les CORTICOÏDES causent une MOBILISATION DES GRAISSES.
- Redistribution des graisses + stockage accru des graisses arrondissement lunaire du visage
-
Gain de poids (3-5 Kg)
- Selon dose et durée
Expliquer comment les CORTICOÏDES ont des effets sur la balance hydroélectrolytique.
- Rétention Na et fuite K (et H)
- Effet minéralocorticoïde aux reins (tubule distal et tube collecteur)
- Hypertension artérielle, oedème
Expliquer comment les CORTICOÏDES causent une PERTE MUSCULAIRE.
- Myopathies induites par les stéroïdes associées avec l’usage prolongé de corticostéroïdes.
- Les corticostéroïdes semblent exercer leurs effets néfastes à travers l’une ou les voies suivantes:
- altération de l’excitabilité électrique des fibres musculaires,
- perte des filaments plus épais, et/ou
- inhibition de la synthèse des protéines.
- Toutes ces voies sont susceptibles d‘ ↑ la vitesse de catabolisme des muscles pouvant conduire à une perte du mouvement musculaire.
Expliquer comment les CORTICOÏDES causent une DÉCALCIFICATION.
Diminution des réserves en calcium; pouvant mener à de l’ostéoporose par ↑ du métabolisme protéique dans les os ou à des fractures osseuses
Quelles sont les ACTIONS PSYCHIQUES des CORTICOÏDES ?
- Euphorie, insomnie, agitation ou anxiété
- ↑ excitabilité cérébrale
- Insuffisance surrénalienne:
- apathique, irritable, dépressif
- Hypercorticisme:
- agité, euphorique, difficulté à dormir
- Arrêt brutal des C = dépression psychique
Comment appele-t-on la condition d’HYPO de niveaux de cortisol ?
D’HYPER ?
HYPO : Maladie d’Addison
HYPER : Syndrome de Cushing
Expliquer ce qu’est la maladie d’Addison.
-
Destruction du cortex surrénalien (mécanisme autoimmun ou infectieux/infection virale)
- a) faiblesses musculaires
- b) asthénie (faiblesse générale);
- c) hypotension artérielle
- d) hyponatrémie;
- e) pigmentation brune de la peau et des muqueuses (hormone mélanotrope (melanocyte stimulating hormone; MSH) “maladie bronzée”. MSH libérée suite au mécanisme de rétroaction du cortisol (C))
-
Traitement de choix:
- remplacement avec C appropriés
-
Atrophie des glandes surrénales. Thérapie à long terme avec C
- ↓ poids des glandes
- ↓ graduelle des stéroïdes est nécessaire après Tx pour éviter une trop forte déficience surrénalienne
Expliquer ce qu’est le SYNDROME DE CUSHING.
-
Libération excessive d’ACTH de adénohypophyse et hyperfonctionnement successif des glandes surrénales
- a) arrondissement lunaire du visage
- b) accumulation de graisse abdominale et aux épaules (empâtement de la nuque et du cou)
- c) peau étendue avec des stries au niveau de l’abdomen
- d) ostéoporose
- e) troubles psychologiques
- f) faiblesse musculaire (jambes deviennent fines)
- g) aménorrhée
- h) hyperglycémie et résistance à l’insuline
- i) dégradation des protéines et des lipides pour fabrication d’énergie
- j) intensifie les effets de l’adrénaline
- ~similarités avec traitements prolongés à de fortes doses
Quelles sont les PROPRIÉTÉS générales des HORMONES STÉROÏDIENNES ?
- Elles sont biosynthétisées par des enzymes spécifiques. Par contre, elles sont généralement biotransformées par les mêmes réactions que les médicaments.
- Leur concentration sanguine est très faible (0.001-1 nM);
- Elles sont liposolubles et ont une très forte affinité pour leur récepteur;
- Elles ne sont pas stockées dans les cellules productrices, mais sécrétées immédiatement dans la circulation sanguine.
- Elles sont fortement fixées (plus de 90 %) à des protéines plasmatiques spécifiques. Or, c’est la fraction libre qui diffuse dans les cellules et interagit avec le récepteur.
Les minéralocorticoïdes sont biosynthétisés dans la __ du cortex surrénalien qui contient le __ essentiel à la synthèse de l’aldostérone.
Les minéralocorticoïdes sont biosynthétisés dans la zona glomerusa du cortex surrénalien qui contient le CYP11B2 essentiel à la synthèse de l’aldostérone.
Les corticostéroïdes sont produits dans la zona __ qui contient le __ et le __ essentiels à la synthèse du cortisol à partir du __.
Les corticostéroïdes sont produits dans la zona fasciculata qui contient le CYP17 et le CYP11B1 essentiels à la synthèse du cortisol à partir du cholestérol.
Les cellules composant les différentes zones du cortex surrénal expriment des récepteurs __ et des enzymes __ pour la biosynthèse des hormones stéroïdiennes.
Les cellules composant les différentes zones du cortex surrénal expriment des récepteurs différents et des enzymes différentes pour la biosynthèse des hormones stéroïdiennes.
Quelle est la structure GÉNÉRALE des stéroïdes ?
- Noyau cyclo-pentano-perhydro-phénanthrène
- Les 4 cycles sont désignés par A, B, C et D.
Nommez les différentes CLASSES de STÉROÏDES.
- Estradiol
- Testostérone
- Progestérone
- Aldostérone
- Cortisol
QSJ
Principal glucocorticoïde
CORTISOL
QSJ
Principal minéralcorticoïde
ALDOSTÉRONE
Le CORTISOL possède des hétérocycles à __ carbones.
La chaîne __ (COCH2OH) en 17, la __ liaison en 4 et le groupement __ en 3 se retrouvent dans tous les dérivés actifs.
L’atome d’__ en C11 est essentiel à l’activité glucocorticoïde.
Le CORTISOL possède des hétérocycles à 21 carbones.
La chaîne cétoalcool (COCH2OH) en 17, la double liaison en 4 et le groupement cétone en 3 se retrouvent dans tous les dérivés actifs.
L’atome d’oxygène en C11 est essentiel à l’activité glucocorticoïde.
L’aldostérone possède une fonction __ en C13 et existe principalement sous la forme hémi-acétale au pH __.
L’aldostérone possède une fonction aldéhyde en C13 et existe principalement sous la forme hémi-acétale au pH physiologique.
Concernant le TRANSPORT des CORTICOSTÉROÏDES :
La fraction qui se rend jusqu’en circulation est au moins à __% liée « __» à la transcortine ou __ (globuline: “ corticosteroid-binding globulin ”) (haute affinité)
Concernant le TRANSPORT des CORTICOSTÉROÏDES :
La fraction qui se rend jusqu’en circulation est au moins à 75% liée « réversiblement» à la transcortine ou CBG (globuline: “ corticosteroid-binding globulin ”) (haute affinité)
QSJ
Organe MAJEUR de la biotransformation des Corticostéroïdes.
FOIE
Le métabolisme des CORTICOSTÉROÏDES aboutit à la formation de __, excrétés principalement par les __.
Le métabolisme des CORTICOSTÉROÏDES aboutit à la formation de PRODUITS CONJUGUÉS INACTIFS, excrétés principalement par les URINES (sinon fèces).
VF
On assume que le métabolismes des autres CORTICO est similaire à celui du CORTISOL.
VRAI
- • En général, le métabolisme des hormones stéroïdiennes implique l’addition d’O et d’H suivi d’une conjugaison à des dérivés hydrosolubles*
- • La réduction de la double liaison en 4 s’effectue au foie et dans les tissus périphériques et inactive ainsi la molécule.*
- • La réduction subséquente de la cétone en 3 en hydroxyle s’effectue seulement au niveau du foie.*
- • La majorité de ces métabolites réduits sur le cycle A sont par la suite conjugués au sulfate et glucuronide dans le foie et les reins.*
- • L’excrétion biliaire est négligeable chez l’humain*
Quel pourcentage du CORTISOL est excrété dans l’URINE ?
1%
Quelles sont les CONSÉQUENCES de l’INSUFFISANCE HÉPATIQUE concernant les CORTICO ?
- ↓ métabolisme; DE PLUS
- ↓ formation des protéines de liaison ET ainsi
- ↑ fraction libre et effets secondaires
Concernant la BIOTRANSFORMATION du CORTISOL :
- Oxydation de l’__ en C11 (cycle C)
- Réduction de la __ liaison en C5 (cycle A)
- Réduction de la fonction __ en C3 (cycle A)
***
- Oxydation de l’alcool en C11 (cycle C)
- Réduction de la double liaison en C5 (cycle A)
- Réduction de la fonction cétone en C3 (cycle A)
Quels sont les 3 PRINCIPES IMPORTANTS des CORTICO ?
***
- Effets anti-inflammatoires
- Effets métaboliques/toxiques proportionnels
- Trop de cortico exogènes suppriment la libération de l’ACTH et le CORTEX SURRÉNALIEN s’atrophie
Quels sont les EFFETS les plus recherchés dans les CORTICO ?
- Effets anti-inflammatoires
- Effets immuno-supresseurs
Les principales cellules cibles pour les EFFETS ANTI-INFLAMMATOIRES sont les __, __ et __.
Les principales cellules cibles sont les neutrophiles circulants, les macrophages et les cellules fibroblastiques/endothéliales locales.
Sur quels autres mécanismes de l’inflammation (autre que cellules cibles) les CORTICO agissent-ils ?
- Réduction de la vasodilatation et de l’œdème, par inhibition de la phospholipase A2, qui est nécessaire à la production d’acide arachidonique, nécessaire à la production d’agents vasoactifs : histamine, leucotriènes, prostaglandines
- Diminution du chimiotactisme et de l’afflux des leucocytes et des monocytes au site de l’inflammation
- Augmentation de la survie des neutrophiles
- Diminution des fonctions des cellules phagocytaires (monocytes/macrophages), notamment par inhibition de la sécrétion d’interleukine-1 (IL-1), de TNF-a et d’INF-g et augmentation d’IL-10 (profil M2)
- Promotion de l’apoptose des monocytes et lymphocytes
- stabilisation des membranes lysosomales (inhibition de la libération des enzymes protéolytiques)
VF
Il existe une relation directe entre l’activité anti-inflammatoire et la capacité de bloquer l’axe HHS.
VRAI
Quels sont les EFFETS IMMUNO-SUPPRESSEURS des CORTICO ?
- Inhibition de la prolifération des lymphocytes au site d’inflammation, surtout lymphocytes T CD4+, par inhibition de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires et interférence avec la mitose (aussi valable pour effet anti-prolifératif contre les fibroblastes)
- La production d’anticorps par lymphocytes B n’est pas significativement modulée par les glucocorticoïdes chez la grande majorité des patients (si oui, IgG est plus touché que IgA, qui est plus touché que IgM) -> parfois, catabolisme des IgG par les lympho T est augmenté.
- La baisse de la synthèse d’IL-1 et d’INF-g provoque une raréfication des molécules d’histocompatibilité à la surface des cellules présentatrices d’antigènes.
Quel est le RÉCEPTEUR des glucocorticostéroïdes ?
Récepteur GR
Récepteur nucléaire issu d’un gène unique et est présent dans toutes les cellules de l’organisme.
Les corticostéroïdes exercent leurs effets en se fixant au __ dans le cytosol, qui, par activation, migre vers le __.
Les corticostéroïdes exercent leurs effets en se fixant au GR dans le cytosol, qui, par activation, migre vers le noyau cellulaire.
La forme __ du GR peut induire des gènes antiinflammatoires (ex. Annexine-1) en se liant au à l’__ et activer d’autres gènes impliqués dans ses multiples effets métaboliques et endocriniens.
La forme homodimérique du GR peut induire des gènes antiinflammatoires (ex. Annexine-1) en se liant à l’ADN et activer d’autres gènes impliqués dans ses multiples effets métaboliques et endocriniens.
Le mécanisme anti-inflammatoire majeur des corticostéroïdes est la __ de gènes inflammatoires qui sont sous le contrôle de facteurs de transcription comme la protéine __ (AP-1) et le facteur nucléique kappaB (__), qui sont très actifs durant l’inflammation.
Ce mécanisme résulte de la fixation d’un corticostéroïde à la forme __ du récepteur.
Ces effets sur l’expression des gènes prennent du __ - les médicaments contenant des glucocorticoïdes prennent donc aussi du temps à agir.
Le mécanisme anti-inflammatoire majeur des corticostéroïdes est la répression de gènes inflammatoires qui sont sous le contrôle de facteurs de transcription comme la protéine activatrice -1 (AP-1) et le facteur nucléique kappaB (NFkB), qui sont très actifs durant l’inflammation.
Ce mécanisme résulte de la fixation d’un corticostéroïde à la forme monomérique du récepteur.
Ces effets sur l’expression des gènes prennent du temps - les médicaments contenant des glucocorticoïdes prennent donc aussi du temps à agir.
Quel est le MÉCANISME d’action MAJEUR des CORTICO ?
Répression de gènes inflammatoires
Quelles sont les 2 types de GR ?
-
GRalpha:
- forte expression ubiquitaire, dans le cytoplasme sous forme inactive
- La PLUS importante
-
GRbeta:
- forme dominante-négative sans domaine de liaison au ligand; faible expression constitutive, localisé au noyau
