Week 5 HC 7: Tumor evolutie

Question 1

Tumoren:

Answer 1

Zijn genetisch instabiel
Ontstaan door mutaties in tumorsuppressorgenen en in Proto-oncogenen
Zijn clonale proliferaties
Vertonen intratumor heterogeniteit (subclones)

Question 2

Kanker is een ziekte van het DNA

Answer 2

Oorzaak: afwijkingen (mutaties) in het DNA die leiden tot afwijkingen van eiwitten (te weinig/ veel/actief/ inactief)
Kankercellen:
- Hebben afwijkingen in hun DNA
- Onttrekken zich aan regulatie van groei
- Dringen het omringende weefsel binnen en vormen uitzaaiingen op afstand

Question 3

Tumorcel vs normale cel

Answer 3

Genetische afwijkingen:
- DNA
Veranderingen op transcriptieniveau:
- mRNA
- non-coding RNAs
Epigenetische veranderingen
- DNA methylering
- Histon modificaties
Verandering in eiwitten:
- Expressie
- Activiteit

Question 4

Genomische afwijkingen in tumor cellen vs normale cellen

Answer 4

Als gevolg van genetische instabiliteit
Specifieke afwijkingen
- Drivers
- Zijn oorzakelijk betrokken bij de transformatie van een normale cel in een tumorcel
- Of spelen een rol bij de progressie van de getransformeerde cel
Niet specifieke genetische afwijkingen
- Passengers/ Hitchhikers
- Age-related genomic aberrations
- Hebben geen direct effect op het ontstaan/ progressie van een tumor

Question 5

Proto-oncogen activatie en tumorsuppressorgen inactivatie/ deletie

Answer 5

Proto-oncogen
- Dominant
- 1 van 2 alleen heeft activerende mutatie
- Voldoende om tumor fenotype tot uiting te laten komen
Tumorsuppressorgenen
- Recessief
- Deletie/ inactivatie 2x nodig: Knudsons “two hit” hypothese
- Twee afwijkende alleen wat zorgt voor tumor fenotype

Question 6

Clonale proliferaties

Answer 6

In 1 cel vind, naast een age-relaxed mutatie, een drivers mutatie plaats –> cel wordt tumor cel
Genomische instabiliteit en tumor ontstaat
In 1 cel ontstaat nog een driver mutatie en vervolgens nog een passenger mutatie –> blijft aanwezig
Hierdoor ontstaat er heterogeniteit en subklonen

Question 7

Genetisch onderzoek

Answer 7

Verwachting: TP53 mutatie (tumorsuppressorge) in combinatie met verlies van wildtype allel
DNA isolatie:
- 80% tumorcellen
- 20% normale cellen
Per 100 cellen:
- 80 tumorcellen met TP53 mutatie
- 20 normale cellen met 40 wildtype p53 allelen (20 vader en 20 moeder)
Mutant allel frequentie:
80/(80+40) = 67%
Coverage (deep sequencing)
- Aantal malen dat een base-positie (onafhankelijk) bepaald is
- Hoe hoger de coverage hoe deeper gesequenced