Week 4 HC 6: Immunotherapie van kanker

Question 1

Immunotherapie definitie

Answer 1

Manipulatue/ stimulatie van het immuunsysteem van de patient om kankercellen aan te vallen
Hallmark: Avoiding immune destruction

Question 2

Immuuncheckpoint remmers

Answer 2

Tumor geassocieerde macrofagen
- Gaan symbiose aan met tumorcellen waarbij ze tumor bevorderend kunnen werken
- Groeifactoren –> Angiogenese, tumorprogressie
- Enzymen –> metastasering
- Cytokines –> Immuunsuppressie

Question 3

Immuunrespons tegen kanker: problemen

Answer 3

Tumoromgeving is vaak immuun-suppressief:
- Door productie van cytokines (TGF-beta, IL-10) en andere mediatoren (IDO, adenosine)
- Gemaakt door immuun-regulerende cellen: M2 macrofagen, regulatoire T-cellen, Myeloid-derived suppressor cells

Tumorcellen zijn weinig immunogeen:
- In principe lichaamseigen dus tolerantie
- Geselecteerd voor survival

Question 4

Cancer immune editing

Answer 4

Editing van kanker cellen met als doel aanvallen door het immuunsysteem te ontwijken
Ontstaan van kanker:
- Cellen krijgen mutaties –> herkend door immuunsysteem –> via intrinsieke regulatie gecorrigeerd naar reparatie, apoptose of senescence (elimination)
- Wanneer cellen onvoldoende reageren –> immuunsysteem valt gemuteerde cellen aan –> evenwicht (equilibrium) –> immuunsysteem kan verliezen door niet herkenbaar zijn van tumorcellen –> of onderdrukken van immuunsysteem (escape)

Question 5

Kanker immuuncyclus

Answer 5

APC presenteert antigeen aan CD8+ cytotoxische T-cellen –> gaat tumorcel opzoeken –> na herkenning HLA-molecuul-peptide en co-stimulatie –> CD8+ valt aan –> tumorcel in apoptose

Stappen om tumor aan te vallen:
- Vrijkomen tumor antigenen (bestraling of apoptose)
- Vrijgekomen antigenen worden opgenomen en verwerkt door cellen in omgeving (APC)
- Presenteren van antigeen in lymfeklier aan CD8+ cytotoxische T-cel via HLA-1/ aan CD4+ T-helpercel via HLA-2 –> zorgt voor co-activatie
- T-cel gaat via bloed richting tumor
- T-cel infiltreert door endotheel naar tumor
- T-cel herkent tumorcel
- Tumorcel wordt gedood

Question 6

Immuunherkenning van tumorcellen, in de lymfklier (co-stimulatoren)

Answer 6

APC gaat met antigeen naar lymfeklier
- Gepresenteerd aan CD8+ cytotoxische T-cel met HLA-1
- Presenteerd aan CD4+ T-helpercel met HLA-2
Ook moet co-stimulator binden
- CD28 op T-cel
- CD80/CD86 op APC
T-cel is geactiveerd –> CTLA-4 op membraan
- Hogere affiniteit met CD80/CD86
- Zorgt samen met APC voor inhibitie van systeem
Belangrijke inhiberende factor:
- PD-1 (op T-cel) bindt aan PD-L1 (op APC)
- T-cel wordt hierdoor geïnactiveerd
- Voornamelijk in tumor

Question 7

Welke immuuncellen zijn effectorcellen in het elimineren van tumorcellen?

Answer 7

CD8+ T-lymfocyten
Macrofagen
Natural killer (NK-) cellen

Question 8

Welke cellen zorgen voor een immuunsuppressieve tumoromgeving?

Answer 8

Macrofagen
Tumorcellen
T-lymfocyten

Question 9

In welke (immunologische) kenmerken veranderen tumorcellen tijdens Kanker-immune Editing?

Answer 9

Expressie van cytokines
Expressie van HLA moleculen
Expressie van tumorantigenen
Expressie van co-stimulatie

Question 10

Waar vindt presentatie plaats van tumor-antigeen aan T-cellen?

Answer 10

Lymfeklier en tumor

Question 11

Welk signaal werkt stimulerend op een CD8+ T-cel?

Answer 11

HLA-Agp –> TcR
CD80/CD86 –> CD28

Question 12

Welk signaal werkt remmend op een CD8+ T-cel?

Answer 12

PD-L1 –> PD-1
CD80/CD86 –> CTLA-4

Question 13

Tumoren met veel mutaties;

Answer 13

Stimuleren meer respons dan afweer

Question 14

Werkzaamheid van ICIs afhankelijk van: en bijwerkingen

Answer 14

Mutatiefrequentie van tumoren (neo-Ag)
Tumorinfiltraat van leukocyten
Expressie van PD-L1 door tumoren
Bijwerkingen:
- Inflammatoire reacties in andere organen te beschouwen als proof-of-principle