Week 4 HC 6: Immunotherapie van kanker Flashcards
Immunotherapie definitie
Manipulatue/ stimulatie van het immuunsysteem van de patient om kankercellen aan te vallen
Hallmark: Avoiding immune destruction
Immuuncheckpoint remmers
Tumor geassocieerde macrofagen
- Gaan symbiose aan met tumorcellen waarbij ze tumor bevorderend kunnen werken
- Groeifactoren –> Angiogenese, tumorprogressie
- Enzymen –> metastasering
- Cytokines –> Immuunsuppressie
Immuunrespons tegen kanker: problemen
Tumoromgeving is vaak immuun-suppressief:
- Door productie van cytokines (TGF-beta, IL-10) en andere mediatoren (IDO, adenosine)
- Gemaakt door immuun-regulerende cellen: M2 macrofagen, regulatoire T-cellen, Myeloid-derived suppressor cells
Tumorcellen zijn weinig immunogeen:
- In principe lichaamseigen dus tolerantie
- Geselecteerd voor survival
Cancer immune editing
Editing van kanker cellen met als doel aanvallen door het immuunsysteem te ontwijken
Ontstaan van kanker:
- Cellen krijgen mutaties –> herkend door immuunsysteem –> via intrinsieke regulatie gecorrigeerd naar reparatie, apoptose of senescence (elimination)
- Wanneer cellen onvoldoende reageren –> immuunsysteem valt gemuteerde cellen aan –> evenwicht (equilibrium) –> immuunsysteem kan verliezen door niet herkenbaar zijn van tumorcellen –> of onderdrukken van immuunsysteem (escape)
Kanker immuuncyclus
APC presenteert antigeen aan CD8+ cytotoxische T-cellen –> gaat tumorcel opzoeken –> na herkenning HLA-molecuul-peptide en co-stimulatie –> CD8+ valt aan –> tumorcel in apoptose
Stappen om tumor aan te vallen:
- Vrijkomen tumor antigenen (bestraling of apoptose)
- Vrijgekomen antigenen worden opgenomen en verwerkt door cellen in omgeving (APC)
- Presenteren van antigeen in lymfeklier aan CD8+ cytotoxische T-cel via HLA-1/ aan CD4+ T-helpercel via HLA-2 –> zorgt voor co-activatie
- T-cel gaat via bloed richting tumor
- T-cel infiltreert door endotheel naar tumor
- T-cel herkent tumorcel
- Tumorcel wordt gedood
Immuunherkenning van tumorcellen, in de lymfklier (co-stimulatoren)
APC gaat met antigeen naar lymfeklier
- Gepresenteerd aan CD8+ cytotoxische T-cel met HLA-1
- Presenteerd aan CD4+ T-helpercel met HLA-2
Ook moet co-stimulator binden
- CD28 op T-cel
- CD80/CD86 op APC
T-cel is geactiveerd –> CTLA-4 op membraan
- Hogere affiniteit met CD80/CD86
- Zorgt samen met APC voor inhibitie van systeem
Belangrijke inhiberende factor:
- PD-1 (op T-cel) bindt aan PD-L1 (op APC)
- T-cel wordt hierdoor geïnactiveerd
- Voornamelijk in tumor
Welke immuuncellen zijn effectorcellen in het elimineren van tumorcellen?
CD8+ T-lymfocyten
Macrofagen
Natural killer (NK-) cellen
Welke cellen zorgen voor een immuunsuppressieve tumoromgeving?
Macrofagen
Tumorcellen
T-lymfocyten
In welke (immunologische) kenmerken veranderen tumorcellen tijdens Kanker-immune Editing?
Expressie van cytokines
Expressie van HLA moleculen
Expressie van tumorantigenen
Expressie van co-stimulatie
Waar vindt presentatie plaats van tumor-antigeen aan T-cellen?
Lymfeklier en tumor
Welk signaal werkt stimulerend op een CD8+ T-cel?
HLA-Agp –> TcR
CD80/CD86 –> CD28
Welk signaal werkt remmend op een CD8+ T-cel?
PD-L1 –> PD-1
CD80/CD86 –> CTLA-4
Tumoren met veel mutaties;
Stimuleren meer respons dan afweer
Werkzaamheid van ICIs afhankelijk van: en bijwerkingen
Mutatiefrequentie van tumoren (neo-Ag)
Tumorinfiltraat van leukocyten
Expressie van PD-L1 door tumoren
Bijwerkingen:
- Inflammatoire reacties in andere organen te beschouwen als proof-of-principle