Week 3 HC 4: De circadiane klok en het ontstaan en behandelen van kanker Flashcards
Circadiane klok
Interne klok
- Omlooptijd van ± 25 uur
- Dagelijks gezet door licht
Stelt lichaamsfuncties in staat te anticiperen op specifieke behoefte op bepaalde momenten van de dag
SupraChiasmatische Nucleus
SCN
In neuronen van dit zit de centrale klok
Als dit gebied beschadigd raakt heeft het lichaam geen ritme meer
Genetische analyse van de circadiane klok
Cryptochroom 1 en 2
- Genen betrokken bij creeren interne klok
- Uitschakelen Cry1-gen –> interne klok sneller tikken
- Uitschakelen Cry2-gen –> Trager tikken
Moleculair mechanisme circadiane klok
Raderwerkje van klokgenen en klokeiwitten die elkaar periodiek aan- en uitschakelen
Cry-genen worden vanaf e-box promotor afgeschreven
2 Transcriptie/ translatie feedback loops
- Negatieve loop (core loop) –> cryptochroom eiwitten gaan terug naar kern en zorgen voor cyclische remming door remmen van CLOCK/ BMAL1 door CRY/PER
- Positieve loop (stabiliserende loop) –> REV-ERBalfa activeert BMAL1
Stabiliteit PER en CRY afhankelijk van posttranslationele modificatie
- Timing ophoping kern
- Omlooptijd klok
- Kloksnelheid bepaalt chronotype
Koppeling van klok met gedrag en mtabole processen verloopt via de klok-gecontroleerde genen (CCG’s)
Korte samenvatting circadiane systeem van zoogdieren
Centrale klok
- In de neuronen van de SCN
- Iedere dag gelijk zetten met licht-donker cyclus door licht
Perifere klokken
- OVerige weefsels en cellen
- Ongevoelig voor lichtprikkels
- Iedere dag gelijk gezet door SCN (humorale factoren en neurale stimuli)
- Zelfde set klokgenen als SCN
Iedere cel in lichaam heeft een klok
Invloed van circadiane klok op genen
In organen van de muis tot 20% van alles actieve genen onder circadiane controle
Piek activiteit op verschillende momenten van de dag
Klok zorgt voor temporele organisatie aan het lichaam
- Gedrag
- Fysiologie
- Stofwisseling
Nut circadiane klok
Stelt onze lichaamsfuncties in staat te anticiperen op specifieke behoefte op bepaalde momenten van de dag
Geeft tijdstructuur aan onze cellen en organen
Is evolutionair geconserveerd
Belang circardiane klok onderschat
Circadiane desynchronisatie
- Verschil lichaamstijd en geografische tijd
- Jetlag/ ploegendienst
Acute/ tijdelijke klachten:
- Slaaptekort
- Verminder alertheid
- Vermoeidheid
- Verminder prestatievermogen
Lange termijn klachten:
- Metabole verstoringen
- Hoger risico diabetes, hart-en vaatziekten, obesitas
- Versnelde tumorinductie (chronische jetlag)
- Veranderd tumorspectrum (vaker kwaadaardig, ploegendienst)
- Borstkanker risicofactor
Medicijnen en circadiane klok
Organen welke een medicijn passeert hebben allemaal eigen klok
- Invloed op werking
- Invloed op bijwerkingen
Tamoxifen
- Bij nemen van middel in ochtend –> eerder piek –> eerder afname concentratie
- Bij nemen middel in avond –> concentratie in bloed stabieler
Cyclofosfamide:
- In lever omgezet in actieve vorm
- Kan leiden tot DNA beschadigingen
- Kan ‘s nachts tot de dood leiden
- Chronotoxiciteit = toxisch effect afhankelijk van tijdstip van blootstelling
Celcyclus en circadiane klok
Cellen vermenigvuldigen DNA en delen op vaste momenten van de dag
Suggereert koppeling circadiane klok en celcyclus
- Koppeling bidirectioneel
- Resetting klok door celcyclus
- Zijn ontkoppeld in MBC399 cellen
Tumorcellen en circadiane klok
Veel chemotherapeutica werken op delende cellen
- Gezonde cellen –> klok loopt synchroon met celcyclus
- Tumorcellen –> klok loopt asynchroon met celcyclus
Chronotherapeutica werken het beste op het moment dat zij het best door lichaam worden getolereerd
- Interne klok van patient controle
- Chemo afgesteld op interne klok patient –> zo min mogelijk gezonde cellen beschadigen
Checklist potentieel chronotherapeutische geneesmiddelen
- Vertonen de symtptomen van een ziekte significant circadiane variatie?
- Is de farmacokinetiek van het geneesmiddel afhankelijk van het tijdstop van toediening
- Vertoont het target orgaan circadiane variatie in de gevoeligheid voor eht geneesmiddel?
Chronofitness en chronopersonalized medicine
Robuustheid circadiane ritmiek geassocieerd met een hogere kans overleving
Lifestyle verandering, coaching
Chronopersonalized medicine
- Patienten tijdens chemo thuis en in de gaten gehouden op afstand
