Week 4 HC 3: WNT/ Beta-Catenine signalering en darmkanker Flashcards
Cellen in de darm
Bovenin:
- Transit amplifying cellen (proliferatie)
- Enterocyten (gespecialiseerde intestinale cellen–> opname voedingsstoffen)
- Goblet cellen (slijm productie)
- Endocriene cellen (hormonen productie)
Onderin:
- Stamcellen
- Paneth cellen (produceren lysozymen en secretie WNT –> zorgt voor dat stamcel, stamcel blijft)
Niches
- Zorgen voor gereguleerd plaatsvinden stamceldeling
- Verantwoordelijk voor WNT signaal
WNT
- Reguleert dat er een stamcel en een andere cel overblijft
Niche en WNT signalering
Onderin niche vindt proliferatie plaats via actief WNT signalering
In niche:
- Stamcellen
- Supporter cellen: zorgen dat niet te veel stamcellen uit differentiëren
Deling stamcellen oiv WNT
- Concentratie WNT zorgt voor asymmetrische deling van de stamcel
WNT pathway: centrale systeem/ beta catenine/ E-cadherine/ indien er niets gebeurd
Centrale systeem van WNT pathway = balans tussen Beta-catenine en APC (onderdeel van destruction complex)
Beta catenine:
- Functie bij transcriptie regulatie
- Functie in cel-cel contact tussen E-cadherines
- Lokatie: cytoplasma/ membraan/ kern
E-cadherine:
- Betrokken bij epitheliale cel-cel adhesie
- Lokalisatie: cytoplasma/ transmembraan/ extracellulair
Wanneer WNT niet aan receptor bindt –> bindt beta-catenine aan cytoplasmatische deel van E-cadherine –> stabiliteit
Resterende Beta-catenine bindt aan APC = destructie complex –> breekt beta-catenine af
WNT pathway: indien WNT bindt en asymmetrische deling
Binding WNT met WNT receptor op stamcel –> destructie complex inactief –> resterende beta-catenine los van destructie complex –> gaat celkern in (afbraak beta-catenine geremd) –> Beta-catenine bindt aan transcriptiefactor TcF –> targetgenen die celdeling bevorderen aangezet –> proliferatie
Er vindt asymmetrische deling van stamcel plaats
- Na deling schuift niet-stamcel op en zal concentratie WNT lager zijn dan eerst
WNT eiwitten hebben lipide groep
- Binden hiermee aan celmembraan
- Slecht oplosbaar in water –> alleen werkzaam op korte afstand
Darmkanker in NL
Poliepen kunnen uitgroeien tot carcinoom
Na inactiveren APC gen nog andere mutaties nodig voor uitgroeien tumor
Duurt gemiddeld 17 jaar
Sporadische en erfelijke vormen van darmkanker
Sporadische darmkanker
- 85%
Erfelijke darmkanker
- 15%
- FAP (mutatie APC gen)
- HNPCC (Hereditaire Non-Polyposis Colorectaal Carcinoom) = Lynch
- Familiaire colorectale kanker
Familiaire Adenomateuse Poliposis (FAP)
Autosomaal dominante predisposisit evoor ontwikkeling van multipele adenomateuze poliepen in colon en rectum
Patienten verhoogd risico op andere tumoren
Ontstaan jongen leeftijd
Veroorzaakt door mutaties in APC gen
Klinische variabiliteit in leeftijd waarop eerste symptomen optreden, aantal poliepen in de darm, soorten en aantal andere tumoren
APC is gen voor darmkanker
Kiembaan APC mutaties verantwoordelijk voor FAP
Ook somatische mutaties in grote meerderheid van sporadische colorectale tumoren
WNT pathway en APC
Bij darmtumoren zonder functioneel APC eiwit wordt geen destructie complex gevormd –> beta-catenine niet afgebroken –> continue stimulatie van celproliferatie
85% van sporadische CRC –> inactiverende APC mutaties –> targetcellen worden aangezet en blijven delen
5% van CRC gevallen:
- Oncogene beta-catenine mutatie
- Beta catenine kan niet worden afgebroken door destructie complex
Beta-catenine TCF target genen
Cycline D en CDK4:
- Activering cel cyclus
MYC:
- Hoge expressie leidt tot korte duur van G0 fase van de cel cyclus
- Activeert expressie van CDKs
- Inactiveert CDK inhibitors
LGR5:
- Controleert stamcel karakter van de cel
WNT pathway als therapie target
Remming COX-2
COX-2
- Productie door tumorcellen en inflammatie
- Induceert PGE2 productie
- Activeert WNT signalering
Dus COX-2 remmer remt ook WNT pathway
Voorkomt niet maar stelt wel uit
