Week 10 HC 4: Hoe werken kernreceptoren? Flashcards
Kernreceptoren algemeen
Kernreceptoren zijn eiwitten die zich in de kern van de cel bevinden
Lijken op transcriptiefactoren
Ligand afhankelijk
Na binding hormoon –> conformatieverandering
Verschil kernreceptor en transcriptie factor en manieren van binden
Ligand afhankelijke transcriptiefactor
2 wegen hoe een hormoon kan binden aan kernreceptor
- Hormoon bindt in cel aan complex –> gaat naar kern
- Hormoon bindt direct aan kernreceptor
Familie van kernreceptoren
Endocriene steroïdkernreceptoren
- Binden als dimeer; twee receptoren samen binden het DNA
- Kan hetero- of homodimeer zijn
Weesreceptoren
- Monomeren of dimeren waarvan ligand onbekend
6 Functionele domeinen van kernreceptoren
Ligand bindend domein
- Specificiteit en hoge affiniteit
- Dynamisch, conformatieveranderingen
- Bindingspocket bestaat uit specifieke aminozuren
- Kooi van 12 helices
Kernlokalisatie domein
- Receptor naar kern getransporteerd
DNA bindend domein
- Receptor specifiek en hoge affiniteit voor DNA
- Dynamisch en herkent specifiek DNA
- DNA herkenning door 3 aminozuren
- 3 alfa helices met 2 Zn clusters
- Dimerisatie motief
Dimerisatie domein
Transactivatie domein
Co-Activator of co-repressie bindingsdomein
Hormoon respons elementen (HRE)
Interactie van kernreceptoren met specifieke DNA sequentie
Korte sequentie in/ nabij promotor regio van gen
Receptor afhankelijke consensus sequentie
Steroïd receptoren
Klasse 2 receptoren
Wees receptoren
Kernreceptoren voor cortisol en schildklierhormoon
Schildklierhormoon (T3) bindt aan T3R
- T3 moet cel in getransporteerd worden
- Receptorcomplex zit al in de kern als inactieve vorm gebonden aan co-repressors
- Door hormoonbinding activatie door conformatieverandering en co-activatoren ipv co-repressors
Cortisol bindt aan Glucocorticoïde hormoonreceptor (GR)
- Cortisol kan in cel diffunderen en bindt hier aan inactieve GR
- Receptor wordt actief en gaat naar de kern
- Hier dimeriseert het en bindt het aan DNA (co-activatoren gerekruteerd)
- Co-activatoren zorgen voor verdere activatie
4 Criteria waaraan co-activatoren voldoen
Interactie met de ligand-gebonden receptor
Versterken van activatorfunctie van de receptor
Intrinsiek vermogen om transcriptie te activeren
Dissociatie van receptor na dissociatie van het hormoon
4 Criteria waaraan co-repressors voldoen
Interactie met de onbezette receptor
Versterken van de respressor functie van de receptor
Intrinsiek vermogen om transcriptie te onderdrukken
Dissociatie van de receptor na binding hormoon
Diversiteit functies en receptoren van schildklierhormoon
Verschillende schildklierreceptoren
- TRalfa (1 en 2); chromosoom 17; hart, brein, skelet
- TRbeta (1 en 2); chromosoom3; lever, vet, hypothalamus, hypofyse
Diversiteit van T3 werking
Weefsel specifieke expressie van TRalfa en TRbeta
Variabele heterodimerisatie van RXRalfa, RBRbeta, RXRgamma
Interactie van TRE met een monomeer, dimeer of heteromeer
Variabele samenstelling van het coactivatorcomplex
Bijdrage andere weefselspecifieke transcriptiefactoren
Kernreceptoren en selectieve farmacologische receptor modulators
Agonist
- Activatie transcriptie
- Conformatie verandering van de receptor ten gunste van een coactivator binding
Antagonist
- Geen effect op transcriptie
- Blokkeert effect van agonist door competitieve binding
- Conformatie verandering van een receptor ten gunste van een corepressor binding
Inverse agonist
- Remt basale of constitiutieve activiteit van kernreceptoren
Selectieve receptor modulators
Agonist werking in sommige weefsels en antagonist werking in ander weefsels
Conformatie verandering van receptor, een balans tussen agonisme en antagonisme werking
Richting balans is afhankelijk van concentratie coactivatxoren en corepressors
