T9 - Introdução antibacterianos - sebenta (terminado) Flashcards
Problema relativo ao uso dos antibacterianos
Resistências e o uso devido e indevido destes fármacos
Os antibacterianos podem ter 2 efeitos:
Bacteriostático
ou
Bactericida
Efeito bacteriostático
Bacteriostático → inibe a multiplicação bacteriana
Trava-se a multiplicação da população bacteriana, e depois conta-se com o
envelhecimento daquela população bacteriana, com os seus mecanismos de
autólise e com o próprio sistema imunitário para que a situação seja travada
CIM (concentração inibitória mínima)
Efeito bactericida
Bactericida → provoca morte bacteriana
CBM (concentração bactericida mínima). Quanto menor for a diferença entre a
CIM e a CBM mais eficaz é aquele antibacteriano
Efeito pós-antibiótico
Existem antibacterianos que têm o efeito típico dos aminoglicosídeos,
que é o efeito pós antibiótico. Quer isto dizer que que o efeito supressor do antibiótico
sobre a proliferação bacteriana persiste para além da presença do antibacteriano (já
nem temos níveis plasmáticos do antibacteriano, mas ele mantém a sua eficácia)
Espectro de ação dos antibacterianos
O espetro de ação é, então, o conjunto
de bactérias sobre o qual o antibacteriano tem efeito e interesse de ação terapêutica. É
claro que o espetro é muito evolutivo: aquilo que há 3 anos numa bactéria era muito
sensível, agora pode já não ser
Efeito dependente de antibacterianos
Existem antibacterianos cujo efeito está dependente do tempo de
exposição e antibacterianos cujo efeito é dependente da concentração máxima
Imagine-se: se o antibacteriano atuar sobre determinada proteína de forma irreversível e depois até tem um efeito pós antibiótico prolongado, esse antibacteriano vai ter um
efeito mais dependente do tempo de exposição ou da concentração máxima? Mais
dependente da concentração! Portanto, usam-se doses altas e não é necessário repeti-las logo a seguir
Beta-lactâmicos
Os beta-lactâmios estabelecem uma ligação reversível com determinado tipo de
proteínas (PBP’s). E, portanto, como essa ligação é reversível, se se fizer um tempo de
uma dose alta e depois se deixar o antibacteriano, ele deixa de fazer efeito. Aliás, uma
infeção grave num indivíduo internado, tratado com um beta-lactâmico, o ideal é ter-se
o beta-lactâmio em perfusão contínua! Isto porque tem-se uma eficácia que é
dependente do tempo de exposição
Portanto, se a ligação é reversível e se não há efeito pós-antibiótico, o exemplo
paradigmático são os beta-lactâmicos, tem-se de tomar de 8 em 8 horas, porque está
muito de acordo com a sua semivida plasmática; enquanto que, com os
aminoglicosídeos, se consegue fazer tomas únicas e haver efeito
Curva do efeito máximo inibitório de um antimicrobiano
A curva do efeito máximo inibitório de um antimicrobiano apresenta um padrão
sigmoide onde EC50 é a concentração de antimicrobiano inibitória de 50% dos
microrganismos e Emáx o efeito inibitório máximo
O aumento da resistência pode causar aumento da EC50 (no gráfico A e EC50 aumenta de
70 [laranja] para 140 [linha azul]) ou diminuição do Emáx (gráfico B) - ver sebenta (p.185)
Curva concentração-tempo de antibiótico
A atividade microbicida ideal produzida por um antibiótico pode ser
alcançada mais facilmente pela maximização de determinadas configurações da curva concentração-tempo
Área sob a curva (AUC) é uma medida da concentração total do fármaco. Analisando os gráficos, a AUC total para
dose fracionada na curva B é igual à AUC da curva A, embora a concentração máxima atingida seja maior na curva
A. Contudo, o intervalo de tempo durante o qual a concentração do fármaco fica acima da CIM é maior na curva B
do que na curva A - p.186 (sebenta)
Tratamento empírico
Trata-se sem
saber qual é o agente (por norma, tenta-se perceber quais são os agentes mais
frequentes para aquele tipo de infeção). Por exemplo, se um paciente chega ao SU com
pneumonia não se pode ficar à espera dos resultados microbiológicos. Obviamente, fazse tratamento empírico, baseado em conceitos clínicos e no tipo de agentes mais
frequentes, … Na pneumonia, por exemplo, o agente mais frequente é o Pneumococcus.
Depois, pode-se ter necessidade de colher a tal expetoração até porque o exame
bacteriológico pode revelar que é uma bactéria mais simples, pelo que não precisa de
um antibiótico tão abrangente
3 conceitos muito importantes na antibioterapia
Só usar o antibiótico contra uma infeção bacteriana
Usar o antibiótico o tempo mínimo necessário
Se tivermos um agente identificado e não precisarmos de um antibiótico de tão largo
espetro, descalar, ou seja, estreitar o nosso espetro
(Nós adoramos combinar antibióticos. Quanto mais abrangente for o nosso espetro,
maior o risco de selecionarmos estirpes resistentes. E por isso, as combinações dos
antibacterianos devem ser restritas para situações em que nós utilizamos, tem de haver
sinergia. E para as combinações de antibacterianos resultem é necessário perceber o
mecanismo de ação dos antibacterianos)
Constituição de célula bacteriana
Célula procariótica
Ribossomas (com subunidades diferentes das células eucarióticas, portanto, são alvo
terapêutico)
Membrana plasmática (os fármacos que tem como alvo a membrana podem ser tóxicos
ao hospedeiro, porque as nossas membranas plasmáticas têm muitas semelhanças com
as membranas das células procarióticas)
Parede (alvo interessante porque as nossas células não têm parede)
Quanto mais seletivo se for para a célula procariótica…
Menos tóxicos somos para os humanos
Coloração Gram
No caso das Gram (-), existe uma parede, uma parede fina e uma estrutura que é muito
importante, em termos de antibacterianos, que é a membrana plasmática externa das
Gram (-). E porque é que esta membrana plasmática externa é tão importante? Porque
é ela própria uma barreira para vários antibacterianos
Mecanismos de ação dos antibacterianos - 5
Inibição da síntese da parede (+ usados)
Inibição da síntese proteica por ação nos ribossomas
Inibição da síntese dos ácidos nucleicos (têm enzimas e particularidades diferentes
da célula eucariótica)
Alteração da permeabilidade da membrana bacteriana
Inibição da síntese de folatos (porque ao contrário das células eucarióticas, que não
sintetizam folatos, as células bacterianas não têm sistema de transporte de folatos
por isso precisam de os sintetizar)
Fármacos que inibem a síntese da parede bacteriana (5)
Fosfomicina
Cicloserina
Bacitracina
Vancomicina
Beta-lactâmicos
Parede bacteriana
A síntese da parede bacteriana começa no citoplasma
A unidade estrutural da parede é o ácido N-acetilmurâmico + cadeia
pentapetídica + N-acetilglicosamina + ligações transpetidérgicas
Atuação da fosfomicina
A fosfomicina atua no citoplasma e é um análogo do fosfoenolpiruvato,
impedindo logo a formação do precursor.
Atua logo no primeiro passo. É um
fármaco antigo mas
que tem vindo a
ganhar importância
Atuação da cicloserina
A cicloserina inibe a racemase, responsável pela conversão de L-analina em Dalanina, que faz parte da parede bacteriana
Atuação da bacitracina
Depois, há um processo de transporte através da membrana, destas unidades
percursoras. Existe aqui outro antibiótico (a bacitracina) pouco usado (por via
tópica), mas que bloqueia a pirofosfatase
Atuação da vancomicina
A vancomicina liga-se ao dímero D-alanina/D-alanina na cadeia pentapeptídica e
desta forma impede a união entre estes monómeros. Por isso, a vancomicina
atua já nesta fase de passagem para o meio extracelular, inibindo a
transglicosidação na formação do peptidoglicano
Atuação dos beta-lactâmicos
Os beta-lactâmicos ligam-se a proteínas específicas da
membrana, que se chamam penincilin binding proteins (PBP), que estão ligadas
a uma transpeptidase, que faz as tais ligações cruzadas, que dão coesão a esta
estrutura do peptidoglicano. Assim, os beta-lactâmicos inibem a transpeptidação
na formação do peptidoglicano
Nomenclatura das PBPs
Definidas pela distância de migração eletroforética
Alto peso molecular - PBP 1, 2 e 3 (as mais importantes)
Baixo peso molecular - PBP 4, 5 e 6
A numeração não corresponde a uma estrutura única, são específicas da espécie (por ex. a PBP2 da E. coli é diferente da PBP2 do Staphylococcus aureus)
Os antibacterianos que atuam na parede bacteriana têm um efeito…
Bactericida
Fármacos que inibem a síntese proteica por ação nos ribossomas (7)
Aminoglicosídeos
Tetraciciclinas
Macrólidos
Clindamicina
Cloranfenicol
Linezolida
Quinupristina - dalfopristina
Ribossoma bacteriano
O ribossoma bacteriano tem duas subunidades: 30S e 50S e que estão livres no
citoplasma da bactéria
A subunidade 30S liga-se ao mRNA e a 50S ao tRNA
Só quando o mRNA está ligado à unidade 30s e chega o tRNA com o aminoácido
e se unem as duas subunidades e se forma o complexo de iniciação
Na subunidade 50S existem dois locais de ligação, são diferentes, o sítio
aceitador (Sítio A) e o sítio dador peptídico (sítio P). Ou seja, para que a cadeia
de aminoácidos progrida na bactéria tem de haver uma passagem do sítio A para
o sítio P
