T4 - Sistema nervoso parassimpático (terminado) Flashcards

1
Q

Existem quatro alvos farmacológicos que interferem na transmissão colinérgica

A
  1. Recetores muscarínicos (M): agonistas e antagonistas
  2. Acetilcolinesterase (AChE): anticolinesterásicos
  3. Junção neuromuscular (Nm): bloqueadores musculares
  4. Gânglios (Nn): estimulantes e bloqueadores
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2
Q

Agonistas muscarínicos - conceitos gerais

A

São colinomiméticos de ação direta

Em geral, não são muito específicos para o tipo de recetor muscarínico

Podem ser ésteres de colina (Ach, metacolina, betacolina e
carbacol) ou alcaloides naturais (muscarina e pilocarpina)

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3
Q

Agonistas muscarínicos - farmacodinâmica

A

As aminas quarternárias
(ésteres de colina e muscarina) são pouco absorvidas por via oral e têm baixa capacidade
de atravessas a BHE (mas mesmo assim possuem algum efeito no SNC)

Já as aminas
terciárias (pilocarpina) são absorvidas facilmente e podem atravessas a BHE. A
eliminação desses compostos ocorrer maioritariamente por via renal

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4
Q

Contraindicação dos agonistas muscarínicos

A

Os agonistas muscarínicos estão contraindicados em DPOC, asma, hipotensão,
obstrução urinária/ TGI e hipertiroidismo (risco de fibrilação auricular)

Essas
contraindicações possuem pouca
relevância no uso tópico, como oftalmológico

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5
Q

Principais efeitos dos agonistas muscarínicos

A

Bradicardia e vasodilatação, que conduz a redução da pressão arterial;

Contração do músculo visceral (intestino, bexiga e brônquios);

Aumento das secreções exócrinas;

Constrição do músculo ciliar (aumento da acomodação e diminuição da pressão
intraocular por abertura do canal de Schlemm);

Contrição da pupila (miose)

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6
Q

Principais indicações terapêuticas dos agonistas muscarínicos

A

Olhos: mióticos em cirurgias oftalmológicas; glaucoma.

Trato urinário: tratamento de retenção urinária e esvaziamento inadequado da bexiga.

Trato GI: promoção da motilidade GI após cirurgia abdominal.

Glândulas salivares: xerostomia (Síndrome de Sjogren ou que se desenvolve após
radioterapia da cabeça e do pescoço)

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7
Q

Efeitos adversos dos agonistas muscarínicos

A

Transpiração excessiva;

Diarreia, cólicas abdominais, náuseas e vómitos;

Hipotensão

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8
Q

Lista de agonistas muscarínicos (6)

A

Acetilcolina

Carbacol

Pilocarpina

Betanecol

Metacolina

Cevimelina

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9
Q

Fármacos simultaneamente agonistas muscarínicos e nicotínicos

A

Acetilcolina e carbacol

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10
Q

Acetilcolina

A

Raro uso sistémico; em geral, é usada como indutora de miose em
cirurgias oftalmológicas

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11
Q

Carbacol

A

Uso por via tópica em oftalmologia para tratamento de glaucoma ou
indução de miose em cirurgia

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12
Q

Pilocarpina

A

Principal fármaco indicado no tratamento de xerostomia. Sudorese é o
efeito adverso mais comum entre os pacientes. Também é usada por via tópica para
tratamento do glaucoma e como miótico

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13
Q

Betanecol

A

Efeitos marcados à nível dos tratos GI e urinário, assim, é indicado para
tratamento de retenção urinária ou esvaziamento inadequado da bexiga.
Anteriormente, era usado no tratamento de distensão abdominal pós-cirúrgica, íleo
paralítico, gastroparesia, mas hoje em dia há tratamentos mais eficazes para esses
distúrbios

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14
Q

Metacolina

A

Administrada por inalação para diagnóstico de hiperreatividade
brônquica em pacientes que não têm asma clínica aparente

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15
Q

Cevimelina

A

Pode ter ação sialagoga com menos efeitos adversos que a pilocarpina
(por alta afinidade à M3)

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16
Q

Antagonistas muscarínicos

A

Podem ser alcaloides naturais (atropina e escopolamina) ou derivados
semissintéticos e sintéticos (os outros)

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17
Q

Principais efeitos dos antagonistas muscarínicos

A

Taquicardia;

Dilatação pupilar e problemas na acomodação/cicloplégicos (falta de foco ao perto);

Relaxamento músculo liso (intestino, bexiga e brônquios);

Inibição das secreções salivar, gástrica lacrimal e da transpiração;

SNC: efeitos excitatórios - atropina; amnésia, sonolência e fadiga com escopolamina;

Efeitos antieméticos (escopolamina) e antiparkinsónicos

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18
Q

Efeitos adversos dos antagonistas muscarínicos

A

Xerostomia;

Obstipação;

Problemas na visão ao perto e dificuldades de acomodação (cicloplegia);

Dispepsia (indigestão);

Disfunção cognitiva

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19
Q

Antagonistas muscarínicos - sistema cardiovascular

A

Atropina (hiosciamina):

Efeito dominante é taquicardia, portanto, é usada no
tratamento de bradicardia, bloqueio AV e síncope. Entretanto, pequenas doses de
atropina podem gerar bradicardia por bloqueio dos recetores M1 pré-sinápticos nos
terminais ganglionares parassimpáticos no nó sinusal. A taquicardia progressiva é
gerada por inibição do tónus vagal (SNP) nas células pacemaker (bloqueio do recetor M2). Não há alteração no débito cardíaco ou pressão arterial. Altas doses de
atropina acabam por ter efeito à nível ocular, GI, urinário e central. Altíssimas doses
(> 10mg) podem gerar alucinações e coma

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20
Q

Antagonistas muscarínicos - trato gastrointestinal (TGI): hipermotilidade e redução da secreção gástrica

A

Pirenzepina (M1): redução da secreção gástrica, mas baixa incidência de
xerostomia; cicloplegia e efeitos muscarínicos centrais.

Telenzepina (M1): diminuição da secreção gástrica.

Escopolamina (hioscina): redução da espasticidade e hipermotilidade GI; o efeito
antiemético (evitar enjoos) é por ação no SNC, sendo mais eficaz como profilaxia

Mebeverina: diminuição da secreção gástrica.

Diclomina (M3): Síndrome do intestino irritável (S.I.I)

Zamifenacina (M3): S.I.I

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21
Q

Antagonistas muscarínicos: sistema respiratório - boncodilatação

A

Ipratrópio: Asma e DPOC; rinorreia;

Tiotrópio (M1 e M3): dura todo o dia (tiotrópio apenas 1x/dia); asma e DPOC;
Ipratrópio e tiotrópio tem efeito inibitório mínimo na depuração mucociliar, e por
isso a escolha desses fármacos em pacientes com doenças respiratório nas vias
inferiores minimiza o acúmulo de secreções (como ocorre com a atropina).

Aclidínio (M3): Tratamento de DPOC e broncoespasmos na bronquite crónica

22
Q

Antagonistas muscarínicos: trato urinário - tratamento da bexiga hiperativa

A

Darifenacina (M3): menos efeitos no SNC (M1)

Solifenacina (M3): menos efeitos no SNC (M1)

Oxibutinina: elevada incidência de efeitos adversos antimuscarínicos (xerostomia)

Tolterodina: seletividade para a bexiga

Propiverina

Tróspio: menos efeitos no SNC

23
Q

Antagonistas muscarínicos: olhos - midríase e cicloplegia

A

São fármacos preferíveis à atropina por terem ação mais curta. Uso em exames de fundo ocular.

Homatropina

Ciclopentolato

Tropicamida

24
Q

Antagonistas muscarínicos: SNC - tratamento de sintomas extrapiramidais (doença de Parkinson e induzidos por fármacos antipsicóticos)

A

Benzatropina (M1)

Biperideno (M1)

Tri-hexifenidilo (M1)

Prociclidina

Orfenadrina

25
Anticolinesterásicos - conceito
Os anticolinesterásicos (anti-ChE), por inibirem e enzima acetilcolinesterase (AChE), são agentes que causam acumulação de acetilcolina nas proximidades nos terminais nervosos colinérgicos Antes da Segunda Guerra Mundial, apenas os agentes anti-ChE reversíveis eram geralmente conhecidos, entre os quais a fisostigmina (eserina). Pouco antes e no decorrer da guerra, foram desenvolvidos inibidores irreversíveis da AChE – os chamados organofosforados – extremamente tóxicos, que primeiramente foram desenvolvidos como inseticidas para agricultura (malatião e paratião) e posteriormente, como agente potencial na guerra química (gás sarin)
26
Anticolinesterásicos: ação nos órgãos efetores
Os efeitos resultam do aumento da transmissão colinérgica nas sinapses do SNA, junção neuromuscular e SNC Assim, os efeitos são: • SNA: bradicardia, hipotensão, secreção excessiva, hipermotilidade TGI e diminuição da pressão intraocular. • Junção neuromuscular: fasciculação muscular e paralisia devido ao bloqueio despolarizante. O bloqueio despolarizante ocorre nos recetores nicotínicos e é caracterizado pela abolição da resposta efetora perante um excesso prolongado do seu agonista (Nm bloqueado gera paralisia muscular). • SNC: convulsões, perda de consciência e paragem respiratória
27
Anticolinesterásicos: inibidores não covalentes
Ação reversível e não covalente Edrofónio: fármaco quaternário com ação limitada às sinapses do SNP. Tem volume de distribuição limitado e rápida eliminação renal, o que explica a sua curta duração de ação. É usado no tratamento de arritmias cardíacas e no diagnóstico de miastenia gravis. Tacrina e donepezil: têm maior afinidade para AChE e são mais hidrofóbicos, atravessando facilmente a BHE e inibindo a AChE no SNC. Por isso, possuem maior duração de ação e são usados no tratamento da doença de Alzheimer
28
Anticolinesterásicos: inibidores carbamatos reversíveis
Rivastigmina: bem como o donezepil, possui alta lipossolubilidade e longa duração de ação, sendo usado para o tratamento da doença de Alzheimer. Galantamina: Também possui alta lipossolubilidade, mas é um fraco inibidor da AChE; tem um efeito alostérico potenciador nos recetores nicotínicos, e é usado no tratamento da doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas. Fisostigmina: é um metil-carbamato usado no tratamento de glaucoma. Neostigmina e piridostigmina: tratamento de miastenia gravis
29
Anticolinesterásicos: inibidores organofosforados irreversíveis
Ecotiofato: uso oftálmico para tratamento do glaucoma; não atravessa a pele. Paratião e Malatião: inseticidas por vezes usados em tentativas de suicídio. Gás Sarin: extremamente tóxico usado em terrorismo/guerra química
30
Anticolinesterásicos: intoxicações com anti-ChE
As intoxicações por organofosforados contribuem para 80% das admissões hospitalares relacionadas com o uso de pesticidas. Além dos casos de intoxicação acidental em decorrência do uso ou fabricação (via dérmica ou pulmonar), esses agentes têm sido utilizados com frequência com propósito de homicidas ou suicídio (via oral)
31
Anticolinesterásicos: intoxicação aguda
``` Manifestam-se por sinais e sintomas muscarínicos e nicotínicos relacionados com SNC (confusão, ataxia, convulsões e paralisia respiratória central), olhos (miose marcada, dor ocular, visão diminuída), trato respiratório (rinorreia, hiperémia e aperto no peito), trato GI (náuseas, vómitos, cólicas e diarreia) e musculares (fraqueza muscular e paralisia, incluindo de músculos respiratórios). A morte geralmente decorre de falência respiratória ```
32
Anticolinesterásicos: diagnóstico de intoxicação
O diagnóstico é estabelecido com base na história de exposição e sinais e sintomas. Em casos suspeitos de intoxicação aguda mais leve ou crónica, a determinação da atividade da AChE nos eritrócitos e no plasma em geral estabelece o diagnóstico
33
Anticolinesterásicos: tratamento da intoxicação
O tratamento envolve três componentes: 1. Atropina: em doses suficientes, antagoniza efetivamente as ações muscarínicas, mas não tem efeito à nível neuromuscular. Doses maiores de atropina são necessárias para obter concentrações satisfatórias no SNC. 2. Reativadores de colinesterases (oximas): são os antídotos mais adequados para as intoxicações graves por organofosforados, pois também revertem os efeitos neuromusculares. Entretanto, essa reversão só é válida antes da enzima sofrer um processo de “envelhecimento”, isto é, alteração bioquímica que resulta na formação de um composto muito mais estável que não é capaz de ser revertido pela ação das “oximas”. Esse processo pode demorar minutos ou horas. Os tratamentos devem ser prolongados porque os anti-ChE lipossolúveis ficam sequestrados nos lípidos e sua libertação desses locais pode manter a toxicidade. As oximas são: o Pralidoxima o Obidoxima: 10-20 vezes mais potente que a pralidoxima. 3. Medidas de suporte: limitação da exposição, manutenção das vias respiratórias desobstruídas, respiração artificial, alívio de convulsões (diazepam) e tratamento de choque
34
Anticolinesterásicos: usos terapêuticos (principais indicações e associações farmacológicas)
Atonia do músculo liso do TGI e bexiga - neostigmina Glaucoma - ecotiofato Miastenia Gravis - piridostigmina e neostigmina Reversão da paralisia muscular causada por bloqueadores neuromusculares competitivos (esses fármacos serão vistos a seguir) - Neostigmina Doença de Alzheimer - Donepezil, rivastigmina e tacrina
35
Junção neuromuscular: bloqueadores neuromusculares
Os bloqueadores neuromusculares podem ser de dois tipos: agentes despolarizantes e agentes competitivos/não despolarizantes. Também existem fármacos que atuam na junção neuromuscular por outros mecanismos (vistos na aula de introdução do SNA, como por exemplo, o mecanismo de ação da toxina botulínica). Os fármacos bloqueadores neuromusculares são pouco absorvidos pelo TGI, e por isso a absorção intramuscular é a adequada. Para início rápido de ação, é adequado uso intravenoso
36
Junção neuromuscular: bloqueadores neuromusculares - agentes competitivos/não despolarizantes (considerações gerais)
São antagonistas dos recetores nicotínicos. Como resultado, a célula muscular torna-se insensível aos impulsos nervosos dos nervos motores ou à Ach aplicada diretamente. No entanto, a região motora terminal e o resto da fibra muscular retêm a sua reatividade à despolarização induzida pelo K+ e à estimulação elétrica direta
37
Junção neuromuscular: bloqueadores neuromusculares - agentes competitivos/não despolarizantes (fármacos - por ordem crescente da duração de ação - S de short, I de intermediate e L de long)
Mivacúrio (S): induz moderada libertação de histamina e menos efeitos ganglionares Vecurónio (I): menor tendência de libertar histamina e menos efeitos ganglionares Atracúrio (I): induz moderada libertação de histamina e menos efeitos ganglionares Rocurónio (I): menor tendência de libertar histamina e menos efeitos ganglionares Cis-atracúrio (I) D- Tubocarinina (L): bloqueio parcial dos gânglios do SNA e na suprarrenal (hipotensão e taquicardia); induz maior libertação de histamina (mastócitos). Não tem efeitos no SNC. Pancurónio (L): menor tendência de libertar histamina; ação vagolítica resulta em taquicardia (bloqueio dos recetores muscarínicos)
38
Junção neuromuscular: bloqueadores neuromusculares - agentes despolarizantes (considerações gerais)
O mecanismo de ação envolve despolarização por abertura dos canais iónicos do mesmo modo que a Ach. Entretanto, eles persistem por mais tempo na junção neuromuscular porque são resistentes à ação da AChE. Desse modo, a despolarização é mais prolongada, resultando num período breve de excitação repetitiva que pode provocar excitação muscular transitória e repetitiva (fasciculações). Essa despolarização inicial é seguida do bloqueio da transmissão neuromuscular e da paralisia flácida. O bloqueio aparece, após uma abertura inicial, porque os canais de Na+ perijuncionais se fecham e não reabrem enquanto a placa terminal não repolariza. Neste momento, a libertação neuronial de Ach resulta de ligação de Ach aos recetores da placa terminal que já está despolarizada. Estes canais perijuncionais fechados mantêm o sinal de despolarização afetando os canais de repolarização e isolam o restante do músculo da atividade na placa motora Desse modo, fármacos despolarizantes produzem uma sequência de excitação repetitiva seguida do bloqueio da transmissão e de paralisia neuromuscular, sendo essa sequência afetada por fatores como uso de anestésico em simultâneo, tipo de músculo e velocidade de administração do fármaco Um dos mecanismos de toxicidade dos agentes despolarizantes envolve libertação de K+ de locais intracelulares (e consequente aumento da concentração intracelular de Na+)
39
Junção neuromuscular: bloqueadores neuromusculares - agentes despolarizantes (fármacos)
Succinilcolina (suxametónio): fármaco com menor duração de ação dentre todos os que atuam na junção neuromuscular (ultrashort). Induz moderada libertação de histamina. Os efeitos de bloqueio ganglionar são raros. Efeitos cardiovasculares (bradicardia, por estimulação vagal; taquicardia e hipertensão por estimulação simpática). É eliminado por hidrólise por ação de colinesterases presentes no plasma. Decametónio: menos importante
40
Junção neuromuscular: bloqueadores neuromusculares - usos terapêuticos
Relaxamento muscular: durante anestesia para facilitar procedimentos cirúrgicos; permite reduzir dose de anestesia e os riscos de depressão cardíaca e respiratória. Prevenção de trauma durante eletroconvulsivoterapia (succinilcolina). Controlo de espasmos e rigidez muscular
41
Junção neuromuscular: bloqueadores neuromusculares - efeitos adversos
Apneia, colapso cardiovascular, e mais raramente, anafilaxia (por causa da histamina). Hipertermia maligna: é um evento potencialmente fatal associada a alguns anestésicos (halotano e isoflurano) e bloqueadores neuromusculares (destaque para a succinilcolina). Os sinais clínicos induzem contraturas, rigidez e produção de calor pela musculatura esquelética resultando em grave hipertermia, aceleração do metabolismo muscular, acidose metabólica e taquicardia. A suscetibilidade à hipertermia maligna, um traço autossómico dominante, está associado a certas miopatias congénitas, como a doença do núcleo central. Paralisia respiratória: reação adversa ou dosagem excessiva; o tratamento deve ser pressão positiva de oxigénio e manutenção da viabilidade das vias respiratórias. Com fármacos bloqueadores competitivos, isso pode ser acelerado com uso de neostigmina ou edrofónio (antagonizam ação bloqueadora muscular). Alterações de eletrólitos: como por exemplo, hipercalémia
42
Sugamadex
O sugamadex é um agente quelante que reverte os efeitos do rocurónio e do vecurónio (reverte o bloqueio neuromuscular). A maior parte do sugamadex e seu complexo com rocurónio é eliminado com a urina. Por isso, em pacientes com insuficiência renal, a depuração do sugamadex diminui acentuadamente e seu uso deve ser evitado
43
Neurotransmissão ganglionar
Registos intracelulares de neurónios pós-ganglionares indicam que no mínimo quatro alterações distintas no potencial de membrana pós-sináptico podem ser provocadas pela estimulação colinérgica do nervo pré-ganglionar: 1. Potencial pós-sináptico excitatório (EPSP) inicial via recetores nicotínicos que pode resultar em potencial de ação 2. Potencial pós-sináptico inibitório (IPSP) medido por recetores muscarínicos (M2) 3. Potencial EPSP lento secundário, mediado por recetores muscarínicos M1 4. EPSP lento tardio desencadeado por vários péptidos Há múltiplas subunidades dos recetores nicotínicos nos gânglios (α3, α5, α7, β2, e β4), sendo as α3 e β4 as mais abundantes. Os recetores Ach nicotínicos ganglionares são sensíveis aos fármacos bloqueadores clássicos, como hexametónio e trimetafano
44
Neurotransmissão ganglionar: fármacos estimulantes ganglionares - fármacos com especificidade nicotínica
Os efeitos nicotínicos têm início rápido, mimetizando EPSP inicial e são antagonizados por antagonistas dos recetores nicotínicos ganglionares. O fármaco com maior importância nesta classe é a nicotina. Outros estimulantes incluem lobelina, tetrametilamónio e dimetilenilpiperazínio (DMPP)
45
Efeitos da nicotina (efeitos complexos estimulantes e inibitórios)
SNP: Estimulação transitória seguida de uma depressão persistente de todos os gânglios do SNA e da suprarrenal; doses baixas estimulam e facilitam a transmissão ganglionar e estimulam libertação catecolaminas; doses elevadas causam bloqueio logo após estimulação inicial. Efeito semelhante na junção neuromuscular. SNC: estimulação marcada do SNC; doses baixas produzem analgesia e estímulo da respiração; doses altas causam tremores, convulsões e depressão respiratória. Causa também indução de vómitos Indução de tolerância e dependência, por aumento da densidade de recetores nicotínicos. Sistema cardiovascular: aumento da frequência cardíaca e pressão arterial. Por estimulação dos gânglios simpáticos e da medula suprarrenal; a ativação dos quimiorrecetores do corpo carotídeo e da aorta também provocam resposta de vasoconstrição, taquicardia e aumento da pressão. TGI: náuseas, vómitos e diarreia Glândulas exócrinas: estimulação inicial de secreções salivares, brônquicas e sudoríparas, seguida de inibição da função
46
Tratamento da dependência da nicotina
Vareniclina (agonista parcial dos recetores nicotínicos alfa4beta2) Nicotina pode ser usada também para ajudar a manter a abstinência do tabaco (prevenção da síndrome de abstinência)
47
Neurotransmissão ganglionar: fármacos estimulantes ganglionares - fármacos agonistas dos recetores muscarínicos
Efeitos muscarínicos têm início lento e mimetizam EPSP; são antagonizados por atropina. Como fármaco exemplo, tem-se a metacolina
48
Neurotransmissão ganglionar: fármacos bloqueadores ganglionares (considerações gerais)
Podem ser de dois grupos: • 1º grupo: o protótipo (modelo) deste grupo é a nicotina; os fármacos estimulam primeiros os gânglios e depois causam uma despolarização persistente. • 2º grupo: bloqueiam, competitivamente com Ach, os recetores nicotínicos ganglionares (Nn) ou bloqueiam o canal iónico. Os fármacos deste grupo são: o Hexametónio: bloqueio do canal iónico; o Trimetafano: bloqueio Nn; o trimetafano e a mecamilamina constituíram o primeiro tratamento eficaz contra hipertensão, contudo, devido às interferências tanto no SNS quanto no SNP, a ação anti-hipertensiva dos bloqueadores ganglionares é acompanhada de inúmeros efeitos adversos que serão vistos a seguir. o Macamilamina: bloqueio Nn
49
Neurotransmissão ganglionar: fármacos bloqueadores ganglionares (efeitos farmacológicos)
Bloqueio do tónus simpático: efeitos cardiovasculares: Vasodilatação, aumento do fluxo sanguíneo periférico, hipotensão, redução do retorno venoso e diminuição do débito cardíaco. Bloqueio do tónus parassimpático: efeitos em diversos órgãos Midríase, cicloplegia, redução do tónus e da motilidade do TGI e da bexiga (causando obstipação e retenção urinária), xerostomia e redução da transpiração
50
Neurotransmissão ganglionar: fármacos bloqueadores ganglionares (efeitos adversos)
Estão associados ao bloqueio generalizado do SNA, principalmente o bloqueio do SNP (cicloplegia, xerostomia, retenção urinária, obstipação moderada, redução da função sexual, dentre outros referidos). As reações mais graves são hipotensão marcada, síncope, obstipação, íleo paralítico, retenção urinária e cicloplegia