S2 - Estrogénios, progestagénios e androgénios (terminado) Flashcards
Precursor dos estrogénios, progestagénios e androgénios
Precursor comum - colesterol
Por isso, são hormonas esteróides
Formação da progesterona
(é o derivado mais predominante do grupo dos prostagénios)
Obtém-se a partir da pregnolona pela ação da 3beta-HSD
Formação de DHEA e androstetiona
(dois androgénios)
Formação através das enzimas 3beta-HSD e 17,20-desmolase
Qualquer um destes androgénios fracos pode ser convertido em testosterona, androgénio forte, nas células de Leydig do testículo
As células ováricas possuem a enzima…
Aromatase - que permite, a partir da androstetiona e da testosterona obter estrona e estradiol, respetivamente, dois compostos dos grupos dos estrogénios
Estes estrogénios fortes são depois metabolizados em estriol no fígado
Regulação eixo hipotálamo-hipófise-gónadas (4)
Atua por via de feedback negativo
As hormonas mais relevantes: GnRH, produzida no hipotálamo, LH e FSH, na hipófise, que estimulam as gónadas
A progesterona, os estrogénios e testosterona inibem o hipotálamo e consequentemente toda a via por feedback negativo
Contudo, aquando da ovulação (no ciclo ovárico), o feedback passa a positivo e a libertação de estrogénios estimula a libertação de mais GnRH, como toda a via é estimulada para haver a libertação de mais estrogénios
Recetores destas hromonas (4)
São recetores nucleares
Superfamília de 48 fatores de transcrição ativados por um ligando
Os ligando habituais são as substâncias lipofílicas, onde estão incluídas as hormonas esteroides
Recetores órfão: os seus ligandos são mal caraterizados
4 tipos de moduladores de recetores nucleares
Agonistas
Antagonistas
Agonistas parciais
Agonistas inversos
Modulares seletivos de recetores nucleares
Os moduladores seletivos dos recetores nucleares exibem especificidade de tecido e/ou gene alvo em termos da sua atividade de agonista, antagonista ou agonista inverso
4 considerações sobre os recetores dos estrogénios
Ligando natural é 17beta-estradiol
Possuem terminais maiores
Formam homodímeros ou heterodímeros
Existem 2 isoformas para os recetores do estrogénios - alfa e beta
A isoforma alfa dos recetores dos estrogénios localiza-se… (5)
Mama
Ovário
Endométrio
Hipotálamo
Osso cortical
A isoforma beta dos recetores dos estrogénios localiza-se… (6)
Cérebro
Osso esponjoso
Endotélio
Coração
Pulmão
Próstata
Funções dos recetores dos estrogénios (5)
Desenvolvimento mamário
Maturação sexual
Síntese óssea
Melhoria do perfil lipídico
Melhoria da memória e da cognição
4 considerações sobre os recetores dos prosgestagénios
Codificados por um único gene situado no cromossoma 11
2 promotores separados - 2 isoformas: A e B
A isoforma A é menos ativa e pode atuar como repressora da isoforma B
Ambas são expressas no sistema reprodutivo feminino, mas também no cérebro, osso, pâncreas, testículos e trato urinário inferior
PR-A (recetor dos progestagénios de tipo A) - 2
Inibe seletivamente a proliferação uterina que é induzida pelos estrogénios e progesterona
Dominante na ovulação
PR-B (recetor dos progestagénios de tipo B) - 2
Responsável pela proliferação e atividade uterina
Proliferação e diferenciação do epitélio
3 considerações sobre o recetor dos androgénios
Pertence à subfamília 3, grupo C
Codificado por um único gene do cromossoma X
2 isoformas - AR-A e AR-B
Recetor dos androgénios - complexo chaperone
Hsp70 - regulador negativo da transativação do AR
Hsp40 - ligação da hormona ao AR
Hsp90 - translocação do AR para o núcleo e formação de homodímeros AR
5 funções do recetor dos androgénios
Diferenciação sexual
Manutenção da força muscular e esquelética
Hematopoiese
Comportamento cognitivo
Desenvolvimento e metabolismo
4 efeitos adversos do recetor dos androgénios
Eritropoiese
Aumento do peso
Edema nas pernas
Comportamento agressivo
3 tipos de estrogénios
Estradiol - estrogénio mais comum nas mulheres em idade fértil
Estriol - principal estrogénio durante a gravidez
Estrona - o único estrogénio produzido após a menopausa (quando para o período menstrual)
Puberdade - ações fisiológicas dos estrogénios (3)
Carateres sexuais secundários
Surto de crescimento
Encerramento precoce das placas epifisárias
Puberdade - utilização terapêutica dos estrogénios
Hipogonadismo primário
Puberdade - excesso de hormonas esteroides
Nanismo
Puberdade/Idade adulta - ações fisiológicas dos estrogénios (3)
Diminuição da reabsorção óssea
A nível lipídico: diminuição do LDL e do colesterol total e aumento das HDL
Proliferação das células do endométrio e das fibras musculares
Puberdade/Idade adulta - possíveis utilizações terapêuticas dos estrogénios (2)
Acne grave
Dismenorreia
Puberdade/Idade adulta - excesso de estrogénios (3)
Aumento da coagulabilidade
Risco tromboembólico
Hiperplasia glândulo-quística
Menopausa - consequências da diminuição dos estrogénios (3)
Atrofia do trato urogenital
Enfraquecimento das estruturas de suporte elástico da bexiga, uretra e útero
Aumento da reabsorção óssea
Menopausa - utilizações terapêuticas dos estrogénios (2)
“Afrontamentos” e vaginites atróficas
Osteoporose pós-menopáusica
Menopausa - efeitos cancerígenos dos estrogénios (3)
Aumento do risco de cancro do endométrio
Aumento do risco de neoplasia da mama
Diminuição do risco de cancro do cólon
Menopausa - efeitos cardiovasculares dos estrogénios (3)
Aumento dos triglicerídeos e proteína C reativa
Aumento da incidência de AVCs
Retenção de sódio, edemas e hipertensão
Menopausa - contraindicações dos estrogénios (2)
Doentes com suspeita de tumores hormonodependentes
Doença hepática ou patologia cardiovascular
Os antiestrogénios dividem-se em 3 grupos:
(inibidores e antagonistas dos estrogénios)
- Antagonistas/agonistas parciais dos recetores dos estrogénios: moduladores seletivos dos recetores dos estrogénios (SERM)
- Inibidores da síntese dos estrogénios: inibidores da aromatase
- Compostos com ações fisiológicas opostas: androgénios
9 antiestrogénios
Tamoxifeno
Raloxifeno
Clomifeno
Droloxifeno
Lasofoxifeno
Toremifeno
Ormeloxifeno
Tibolona
Fulvestrant
Os SERMs (moduladores seletivos dos recetores dos estrogénios) atuam em dois tipos de recetores…
Alfa
ou
Beta
(a existência de dois tipos de recetores de
estrogénios e a forma diferencial como cada
composto interage com esse recetor permite
explicar a variabilidade de efeitos associados aos
SERM)
(a eficácia dos SERM e inibidores da aromatase nos tumores da mama estará dependente da existência desses recetores a nível tumoral)
Recetores alfa dos estrogénios (3)
Endométrio
Mama (cancro)
Ovário
Recetores beta dos estrogénios (9)
Células da granulosa ou espermáticas
Cérebro
Endotélio
Rim
Osso
Medula óssea
Pulmão
Próstata
Intestino
Tamoxifeno (SERM) - 6
Ausência de virilização
Remodelação óssea
Risco tromboembólico
Risco de cancro do endométrio
Antagonismo na mama
Agonismo no útero, osso e coração
Raloxifeno (SERM) - 5
Risco tromboembólico
Remodelação óssea
Não existe um aumento do risco de cancro do endométrio
Antagonismo na mama e útero
Agonismo no osso e coração
SERM ideal
Antagoniza mama e tecido endometrial
mas
Agoniza osso e tecido SNC
SERM - clomifeno
Riscos:
- gravidezes múltiplas
- alargamento e quistos ováricos
- outros sintomas e efeitos adversos
Inibidores da aromatase + SERM
Redução dos estrogénios a nível sanguíneo, tecidual e hormonal
Inibidores da aromatase
Redução do feedback negativo dos estrogénios na menopausa - aumento da LH e FSH - aumento da atividade da aromatase
Não vantajoso na prevenção da osteoporose
Permite tratamento da puberdade precoce
Anastrazole
Letrozole
Fradozole e Exemestano
Progestagénios
Locais de síntese: ovários, placenta, testículos e córtex da suprarrenal
Rapidamente absorvida por qualquer via, porém sofre uma rápida metabolização hepática
Efeitos dos progestagénios
Útero
- Diminuição do tónus do miométrio
- Transformação secretora do endométrio
- Secreção de muco viscoso
Glândula mamária
- Desenvolvimento do aparelho secretor
SNC
- Aumento da temperatura basal na 2ª metade do ciclo
- Aumento da resposta ventilatória ao CO2
- Efeitos hipnótico e depressor central
Rim
- Diminuição da reabsorção de Na+
Usos terapêuticos dos progestagénios
Contraceção oral
Provocar anovulação e amenorreia no tratamento da endometriose e hemorragias uterinas funcionais
Testar secreção estrogénica prévia
Progestagénios sintéticos
Progesterona e derivados
- progesterona
- caproato de hidroxiprogesterona
- acetato de medroxiprogesterona
- acetato de megestrol
Derivados da 17-etinil testosterona
- dimetisterona
Derivados da 19-nortestosterona
- desogestrel
- noretinodrel
- linestrenol
- noretisterona
- acetato de noretisterona
- diacetato de etinodiol
- L-norgestrel
Efeitos adversos e contraindicações dos progestagénios
Colestase - sobretudo com dimetisterona
Virilização do feto do sexo feminino
Redução das HDL (ministração de progestagénios com ação androgénica)
Pós-menopausa: administração em conjunto com estrogénios aumenta significativamente o risco de cancro da mama
(Não devem ser usados por grávidas ou mulheres que pretendem engravidar num futuro próximo)
Anti-progestagénios - SPRM (selective progesterone receptor modulators) - lista
Mifepristona
Danazol
Acetato de ulipristal
Asoprisnil
Acetato de telapristona
Anti-progestagénios - SPRM (selective progesterone receptor modulators) - mifepristona
Ação luteolítica
Contraceção de emergência (em combinação com prostaglandina E1 ou misoprostol oral)
Potencial efeito terapêutico na endometriose, cancro da mama e leiomiomas
Alta afinidade para o
recetor dos
glucocorticoides
Risco de hemorragia
vaginal
Anti-progestagénios - SPRM (selective progesterone receptor modulators) - danazol
• Supressor da função
ovárica
• Bloqueia a libertação
de LH e FSH
• Pode ser usado no tratamento da endometriose, doença fibroquística da mama e de algumas doenças hematológicas
• Risco de
hepatotoxicidade
Anti-progestagénios - SPRM (selective progesterone receptor modulators) - acetato de ulipristal
Contraceção de
emergência
• Tem sido estudado
como terapia para a
endometriose pósmenopausa
Anti-progestagénios - SPRM (selective progesterone receptor modulators) - asoprisnil
• Agonista/antagonista
do PR
• Inibe proliferação
glandular do
endométrio
• Ainda em estudo
como terapêutica
para leiomioma e
endometriose
Anti-progestagénios - SPRM (selective progesterone receptor modulators) - acetato de telapristona
• Foi desenvolvido para tratar sintomas crónicos associados à endometriose e leiomiomas
• Tem sido investigado o seu contributo para a redução da carcinogénese mamária
Contracetivos orais
Método combinado (monofásico)
Método polifásico (bi ou trifásico)
Minipílula
Pílula do dia seguinte
Contracetivos orais - método combinado
Dose baixa e fixa de estrogénio (etinilestradiol - 0,03 a 0,05 mg)
+
Progestagénio (desogestrel, norgestrel e drospirenona)
Eficácia de 99%
Objetivo adicional - diminuir as doses de estrogénios - atingir dose mínima eficaz - minimizar efeitos adversos
Contracetivos orais - método polifásico
Dose baixa e fixa de estrogénio - etinilestradiol (0,02 a 0,03 mg)
+
Progestagénio (levonorgestrel - 0,1 a 0,15mg - variável ao longo do ciclo)
Substituiu o método sequencial - efeitos adversos do estrogénio
Semelhanças com o método combinado
Contracetivos orais - minipílula
Apenas uso de Progestagénio
AUSÊNCIA de efeitos adversos provocados pelo Estrogénio
Eficácia - 97-98%
Desvantagem – pode ocasionar ciclos menstruais irregulares
Contracetivos orais - pílula do dia seguinte
ANTES: > Ministração de doses elevadas de estrogénios – MÉTODO ABORTIVO
> Efeitos adversos (40% náuseas e vómitos) e graves (TV)
ATUALMENTE: > Ministração do agonista dos recetores da progesterona – Levonorgestrel
Contracetivos orais - pílula do dia seguinte - levonorgestrel
Eficácia - 57-93% ( 72-120 h após
relação sexual )
Inibe ovulação + impede nidação do
óvulo fecundado
Contracetivos orais - mecanismos de ação
Ovulação - efeito anovulatório
Muco cervical - espessamento
Endométrio - alteração
Contracetivos orais - efeitos sobre as lipoproteínas
Estrogénios vs progestagénios - efeitos sobre a LDL e HDL
Terapêutica anticoncecional vs estatinas
Medroxiprogesterona - melhores efeitos nesta área (progestagénio com reduzido efeito androgénico)
Contracetivos orais - efeitos hepáticos e SNC
Fígado (estrogénios)
- diminuição do fluxo biliar
- aumento da % do colesterol biliar
- diminuição do ácido quenodesoxicólico
- aumento do risco de litíase biliar
SNC
- estrogénios aumentam excitabilidade
- progestagénios diminuem excitabilidade
- alterações de humor (comum)
Contracetivos orais - efeitos cardiovasculares
Aumento da gravidade associada a fenómenos tromboembólicos (fatores de predisposição)
Aumento do risco de AVC + EAM - sobretudo em mulheres com mais de 35 anos, em especial as fumadoras
Apesar do risco de trombose arterial - suficientemente seguros
Fatores de risco
Potencial efeito cancerígeno
Outras complicações menos adversas
Contracetivos orais - precauções e contraindicações
Patologia vascular
Neoplasia hormonodependente
Hipertensão
IC
Diabetes
Asma
Adolescentes em fase de crescimento –
NANISMO
Diminuição da eficácia dos contracetivos
orais por interferência com determinadas
substâncias (Ex: antiepiléticos e
rifampicina)
Síntese dos androgénios
Testículo - testosterona (células de Leydig)
Suprarrenal - DHEA e androsterona
Ovário - androstenediona
DHEAS - (sulfatase dos esteróides) - DHEA - androstenediona - 2 vias
- (aromatase) - estrona - (17beta-HSD) - 17beta-estradiol
ou
- (17beta-HSD) - testosterona - 2 vias
- (aromatase) - 17beta-estradiol
ou
- (5alfa-redutase) - DHT
Metabolismo dos androgénios
65% - ligada à SHBG
Diidrotestosterona (DHT) (pela 5α-redutase) à
diversos tecidos-alvo
Estradiol (pela aromatase) à tecido adiposo, fígado e
hipotálamo
Androstenediona à fígado; produtos inativos excretados na urina: • Androsterona • Epiandrosterona • Etiocolanolona
Uso clínico dos androgénios
Hipogonadismo masculino - terapêutica de substituição
Neoplasias hormonodependentes na mulher
Agentes anabólicos proteicos - osteoporose, anemias, traumatizados graves, cirurgia extensa e doenças caquexiantes
Uso abusivo na prática desportiva
Tipo de androgénios usados para uso clínico
Testosterona – pouco ativa por via oral devido à inativação hepática
Ésteres de testosterona – Enantato e Cipionato por via intramuscular
Androgénios 17-alquil-derivados – Metiltestosterona e
Fluoximesterona por via oral; causam hepatotoxicidade
(o Enantato e o Cipionato devem ser preferidos no tratamento prolongado necessário nos casos de
hipogonadismo)
Efeitos adversos dos androgénios
Nas mulheres, virilização e hemorragias do endométrio devido a efeitos progestagénicos residuais
Em grávidas pode provocar masculinização dos orgãos genitais externos do feto
Alterações das provas de função hepática
↑ Transaminases, fosfatase alcalina, bilirrubina
↑ Retenção da bromosulftaleina
↑ Incidência de doença coronária em atletas e casos de morte súbita
Agravamento da hiperplasia prostática
Contraindicações dos androgénios
Cancro da mama
Cancro da próstata
Crianças
Gravidez no decurso da terapêutica
Puberdade
Doentes cardíacos ou renais com edemas
Androgénios - SARMs (S-4 ou andarina)
Rapidamente absorvida.
Lentamente metabolizada e eliminada.
Volume de distribuição elevado.
Seletividade tecidual.
Maior capacidade anabolizante do que a testosterona
Androgénios - SARMs (ostarina)
Conduz ao aumento da massa corporal magra e melhora a função muscular.
Parece não ter efeitos na próstata, pele e hipófise
Androgénios - SARMs (S23)
Atividade anabólica e efeitos muito pequenos na próstata. Potencial efeito como contracetivo
hormonal masculino, uma vez que diminui a LH.
Androgénios - SARMs (LGD-3303)
Agonista total no músculo e parcial na próstata.
Aumenta a massa muscular e a densidade óssea.
Potencial terapia para transtornos do desejo sexual na mulher
Androgénios - SARMs (LGD-2226)
Aumento da atividade anabólica e função sexual.
Androgénios - SARMs (BSM-564929)
Mais potente do que a testosterona na estimulação do crescimento muscular e com maior seletividade tecidular (músculo vs próstata). Potencial efeito no tratamento da senescência no homem
Androgénios - SARMs (S-40503)
Aumento da densidade óssea e da massa muscular
Androgénios - SARMs (AC-262536)
Agonista parcial.
Suprime níveis elevados de LH.
Antiandrogénios
Inibidores da secreção de testosterona - análogos da GnRH
Inibidores da ação dos androgénios
- inibidores da 5alfa-redutase - finasterida e dutasterida
- antagonistas dos recetores dos androgénios - flutamida, bicalutamida, nilutamida, enzalutamida; espironolactona; acetato de ciproterona
Antiandrogénios (= antagonistas dos recetores dos androgénios) - acetato de ciproterona
É um antiandrogénio fraco. É utilizado para tratar o hirsutismo nas
mulheres e reduzir a líbido em casos patológicos nos homens
Antiandrogénios (= antagonistas dos recetores dos androgénios) - flutamida, bicalutamida, nilutamida, enzalutamida
Usados em conjugação com análogos da GnRH no tratamento do cancro da
próstata (bloqueiam a ação dos androgénios da suprarrenal). A Flutamida
também é usada no tratamento do hirsutismo em mulheres
Antiandrogénios (= antagonistas dos recetores dos androgénios) - espironolactona
É um fraco inibidor dos recetores androgénicos. Utilizado para tratar o
hirsutismo nas mulheres
Análogos da GnRH
Compostos bastante estáveis
Administração de forma intermitente - estimulação da função ovárica
Administração de forma contínua - dessensibilização dos recetores hipofisários e supressão gonadal
Uso terapêutico
- tumores hormonodependentes (cancro da próstata)
- endometriose
- ovários poliquísticos
- puberdade precoce
