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1.16 Farmacologia > S2 - Estrogénios, progestagénios e androgénios (terminado) > Flashcards

S2 - Estrogénios, progestagénios e androgénios (terminado) Flashcards

1
Q

Precursor dos estrogénios, progestagénios e androgénios

A

Precursor comum - colesterol

Por isso, são hormonas esteróides

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2
Q

Formação da progesterona

A

(é o derivado mais predominante do grupo dos prostagénios)

Obtém-se a partir da pregnolona pela ação da 3beta-HSD

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3
Q

Formação de DHEA e androstetiona

A

(dois androgénios)

Formação através das enzimas 3beta-HSD e 17,20-desmolase

Qualquer um destes androgénios fracos pode ser convertido em testosterona, androgénio forte, nas células de Leydig do testículo

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4
Q

As células ováricas possuem a enzima…

A

Aromatase - que permite, a partir da androstetiona e da testosterona obter estrona e estradiol, respetivamente, dois compostos dos grupos dos estrogénios

Estes estrogénios fortes são depois metabolizados em estriol no fígado

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5
Q

Regulação eixo hipotálamo-hipófise-gónadas (4)

A

Atua por via de feedback negativo

As hormonas mais relevantes: GnRH, produzida no hipotálamo, LH e FSH, na hipófise, que estimulam as gónadas

A progesterona, os estrogénios e testosterona inibem o hipotálamo e consequentemente toda a via por feedback negativo

Contudo, aquando da ovulação (no ciclo ovárico), o feedback passa a positivo e a libertação de estrogénios estimula a libertação de mais GnRH, como toda a via é estimulada para haver a libertação de mais estrogénios

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6
Q

Recetores destas hromonas (4)

A

São recetores nucleares

Superfamília de 48 fatores de transcrição ativados por um ligando

Os ligando habituais são as substâncias lipofílicas, onde estão incluídas as hormonas esteroides

Recetores órfão: os seus ligandos são mal caraterizados

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7
Q

4 tipos de moduladores de recetores nucleares

A

Agonistas

Antagonistas

Agonistas parciais

Agonistas inversos

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8
Q

Modulares seletivos de recetores nucleares

A

Os moduladores seletivos dos recetores nucleares exibem especificidade de tecido e/ou gene alvo em termos da sua atividade de agonista, antagonista ou agonista inverso

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9
Q

4 considerações sobre os recetores dos estrogénios

A

Ligando natural é 17beta-estradiol

Possuem terminais maiores

Formam homodímeros ou heterodímeros

Existem 2 isoformas para os recetores do estrogénios - alfa e beta

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10
Q

A isoforma alfa dos recetores dos estrogénios localiza-se… (5)

A

Mama

Ovário

Endométrio

Hipotálamo

Osso cortical

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11
Q

A isoforma beta dos recetores dos estrogénios localiza-se… (6)

A

Cérebro

Osso esponjoso

Endotélio

Coração

Pulmão

Próstata

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12
Q

Funções dos recetores dos estrogénios (5)

A

Desenvolvimento mamário

Maturação sexual

Síntese óssea

Melhoria do perfil lipídico

Melhoria da memória e da cognição

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13
Q

4 considerações sobre os recetores dos prosgestagénios

A

Codificados por um único gene situado no cromossoma 11

2 promotores separados - 2 isoformas: A e B

A isoforma A é menos ativa e pode atuar como repressora da isoforma B

Ambas são expressas no sistema reprodutivo feminino, mas também no cérebro, osso, pâncreas, testículos e trato urinário inferior

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14
Q

PR-A (recetor dos progestagénios de tipo A) - 2

A

Inibe seletivamente a proliferação uterina que é induzida pelos estrogénios e progesterona

Dominante na ovulação

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15
Q

PR-B (recetor dos progestagénios de tipo B) - 2

A

Responsável pela proliferação e atividade uterina

Proliferação e diferenciação do epitélio

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16
Q

3 considerações sobre o recetor dos androgénios

A

Pertence à subfamília 3, grupo C

Codificado por um único gene do cromossoma X

2 isoformas - AR-A e AR-B

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17
Q

Recetor dos androgénios - complexo chaperone

A

Hsp70 - regulador negativo da transativação do AR

Hsp40 - ligação da hormona ao AR

Hsp90 - translocação do AR para o núcleo e formação de homodímeros AR

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18
Q

5 funções do recetor dos androgénios

A

Diferenciação sexual

Manutenção da força muscular e esquelética

Hematopoiese

Comportamento cognitivo

Desenvolvimento e metabolismo

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19
Q

4 efeitos adversos do recetor dos androgénios

A

Eritropoiese

Aumento do peso

Edema nas pernas

Comportamento agressivo

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20
Q

3 tipos de estrogénios

A

Estradiol - estrogénio mais comum nas mulheres em idade fértil

Estriol - principal estrogénio durante a gravidez

Estrona - o único estrogénio produzido após a menopausa (quando para o período menstrual)

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21
Q

Puberdade - ações fisiológicas dos estrogénios (3)

A

Carateres sexuais secundários

Surto de crescimento

Encerramento precoce das placas epifisárias

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22
Q

Puberdade - utilização terapêutica dos estrogénios

A

Hipogonadismo primário

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23
Q

Puberdade - excesso de hormonas esteroides

A

Nanismo

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24
Q

Puberdade/Idade adulta - ações fisiológicas dos estrogénios (3)

A

Diminuição da reabsorção óssea

A nível lipídico: diminuição do LDL e do colesterol total e aumento das HDL

Proliferação das células do endométrio e das fibras musculares

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25
Q

Puberdade/Idade adulta - possíveis utilizações terapêuticas dos estrogénios (2)

A

Acne grave

Dismenorreia

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26
Q

Puberdade/Idade adulta - excesso de estrogénios (3)

A

Aumento da coagulabilidade

Risco tromboembólico

Hiperplasia glândulo-quística

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27
Q

Menopausa - consequências da diminuição dos estrogénios (3)

A

Atrofia do trato urogenital

Enfraquecimento das estruturas de suporte elástico da bexiga, uretra e útero

Aumento da reabsorção óssea

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28
Q

Menopausa - utilizações terapêuticas dos estrogénios (2)

A

“Afrontamentos” e vaginites atróficas

Osteoporose pós-menopáusica

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29
Q

Menopausa - efeitos cancerígenos dos estrogénios (3)

A

Aumento do risco de cancro do endométrio

Aumento do risco de neoplasia da mama

Diminuição do risco de cancro do cólon

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30
Q

Menopausa - efeitos cardiovasculares dos estrogénios (3)

A

Aumento dos triglicerídeos e proteína C reativa

Aumento da incidência de AVCs

Retenção de sódio, edemas e hipertensão

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31
Q

Menopausa - contraindicações dos estrogénios (2)

A

Doentes com suspeita de tumores hormonodependentes

Doença hepática ou patologia cardiovascular

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32
Q

Os antiestrogénios dividem-se em 3 grupos:

A

(inibidores e antagonistas dos estrogénios)

  • Antagonistas/agonistas parciais dos recetores dos estrogénios: moduladores seletivos dos recetores dos estrogénios (SERM)
  • Inibidores da síntese dos estrogénios: inibidores da aromatase
  • Compostos com ações fisiológicas opostas: androgénios
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33
Q

9 antiestrogénios

A

Tamoxifeno

Raloxifeno

Clomifeno

Droloxifeno

Lasofoxifeno

Toremifeno

Ormeloxifeno

Tibolona

Fulvestrant

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34
Q

Os SERMs (moduladores seletivos dos recetores dos estrogénios) atuam em dois tipos de recetores…

A

Alfa
ou
Beta

(a existência de dois tipos de recetores de
estrogénios e a forma diferencial como cada
composto interage com esse recetor permite
explicar a variabilidade de efeitos associados aos
SERM)

(a eficácia dos SERM e inibidores da aromatase nos tumores da mama estará dependente da existência desses recetores a nível tumoral)

35
Q

Recetores alfa dos estrogénios (3)

A

Endométrio

Mama (cancro)

Ovário

36
Q

Recetores beta dos estrogénios (9)

A

Células da granulosa ou espermáticas

Cérebro

Endotélio

Rim

Osso

Medula óssea

Pulmão

Próstata

Intestino

37
Q

Tamoxifeno (SERM) - 6

A

Ausência de virilização

Remodelação óssea

Risco tromboembólico

Risco de cancro do endométrio

Antagonismo na mama

Agonismo no útero, osso e coração

38
Q

Raloxifeno (SERM) - 5

A

Risco tromboembólico

Remodelação óssea

Não existe um aumento do risco de cancro do endométrio

Antagonismo na mama e útero

Agonismo no osso e coração

39
Q

SERM ideal

A

Antagoniza mama e tecido endometrial
mas
Agoniza osso e tecido SNC

40
Q

SERM - clomifeno

A

Riscos:

  • gravidezes múltiplas
  • alargamento e quistos ováricos
  • outros sintomas e efeitos adversos
41
Q

Inibidores da aromatase + SERM

A

Redução dos estrogénios a nível sanguíneo, tecidual e hormonal

42
Q

Inibidores da aromatase

A

Redução do feedback negativo dos estrogénios na menopausa - aumento da LH e FSH - aumento da atividade da aromatase

Não vantajoso na prevenção da osteoporose
Permite tratamento da puberdade precoce

Anastrazole
Letrozole
Fradozole e Exemestano

43
Q

Progestagénios

A

Locais de síntese: ovários, placenta, testículos e córtex da suprarrenal

Rapidamente absorvida por qualquer via, porém sofre uma rápida metabolização hepática

44
Q

Efeitos dos progestagénios

A

Útero

  • Diminuição do tónus do miométrio
  • Transformação secretora do endométrio
  • Secreção de muco viscoso

Glândula mamária
- Desenvolvimento do aparelho secretor

SNC

  • Aumento da temperatura basal na 2ª metade do ciclo
  • Aumento da resposta ventilatória ao CO2
  • Efeitos hipnótico e depressor central

Rim
- Diminuição da reabsorção de Na+

45
Q

Usos terapêuticos dos progestagénios

A

Contraceção oral

Provocar anovulação e amenorreia no tratamento da endometriose e hemorragias uterinas funcionais

Testar secreção estrogénica prévia

46
Q

Progestagénios sintéticos

A

Progesterona e derivados

  • progesterona
  • caproato de hidroxiprogesterona
  • acetato de medroxiprogesterona
  • acetato de megestrol

Derivados da 17-etinil testosterona
- dimetisterona

Derivados da 19-nortestosterona

  • desogestrel
  • noretinodrel
  • linestrenol
  • noretisterona
  • acetato de noretisterona
  • diacetato de etinodiol
  • L-norgestrel
47
Q

Efeitos adversos e contraindicações dos progestagénios

A

Colestase - sobretudo com dimetisterona

Virilização do feto do sexo feminino

Redução das HDL (ministração de progestagénios com ação androgénica)

Pós-menopausa: administração em conjunto com estrogénios aumenta significativamente o risco de cancro da mama

(Não devem ser usados por grávidas ou mulheres que pretendem engravidar num futuro próximo)

48
Q

Anti-progestagénios - SPRM (selective progesterone receptor modulators) - lista

A

Mifepristona

Danazol

Acetato de ulipristal

Asoprisnil

Acetato de telapristona

49
Q

Anti-progestagénios - SPRM (selective progesterone receptor modulators) - mifepristona

A

Ação luteolítica

Contraceção	de	
emergência	(em	
combinação	com	
prostaglandina	E1	ou	
misoprostol oral)
Potencial	efeito	
terapêutico	na	
endometriose,	cancro	
da	mama	e	
leiomiomas

Alta afinidade para o
recetor dos
glucocorticoides

Risco de hemorragia
vaginal

50
Q

Anti-progestagénios - SPRM (selective progesterone receptor modulators) - danazol

A

• Supressor da função
ovárica

• Bloqueia a libertação
de LH e FSH

• Pode	ser	usado	no	
tratamento	da	
endometriose,	
doença	fibroquística
da	mama	e	de	
algumas	doenças	
hematológicas

• Risco de
hepatotoxicidade

51
Q

Anti-progestagénios - SPRM (selective progesterone receptor modulators) - acetato de ulipristal

A

Contraceção de
emergência

• Tem sido estudado
como terapia para a
endometriose pósmenopausa

52
Q

Anti-progestagénios - SPRM (selective progesterone receptor modulators) - asoprisnil

A

• Agonista/antagonista
do PR

• Inibe proliferação
glandular do
endométrio

• Ainda em estudo
como terapêutica
para leiomioma e
endometriose

53
Q

Anti-progestagénios - SPRM (selective progesterone receptor modulators) - acetato de telapristona

A 
• Foi	desenvolvido	para	
tratar	sintomas	
crónicos	associados	à	
endometriose	e	
leiomiomas
• Tem	sido	investigado	
o	seu	contributo	para	
a	redução	da	
carcinogénese	
mamária
54
Q

Contracetivos orais

A

Método combinado (monofásico)

Método polifásico (bi ou trifásico)

Minipílula

Pílula do dia seguinte

55
Q

Contracetivos orais - método combinado

A

Dose baixa e fixa de estrogénio (etinilestradiol - 0,03 a 0,05 mg)

+

Progestagénio (desogestrel, norgestrel e drospirenona)

Eficácia de 99%

Objetivo adicional - diminuir as doses de estrogénios - atingir dose mínima eficaz - minimizar efeitos adversos

56
Q

Contracetivos orais - método polifásico

A

Dose baixa e fixa de estrogénio - etinilestradiol (0,02 a 0,03 mg)

+

Progestagénio (levonorgestrel - 0,1 a 0,15mg - variável ao longo do ciclo)

Substituiu o método sequencial - efeitos adversos do estrogénio

Semelhanças com o método combinado

57
Q

Contracetivos orais - minipílula

A

Apenas uso de Progestagénio

AUSÊNCIA de efeitos adversos provocados pelo Estrogénio

Eficácia - 97-98%

Desvantagem – pode ocasionar ciclos menstruais irregulares

58
Q

Contracetivos orais - pílula do dia seguinte

A

ANTES: > Ministração de doses elevadas de estrogénios – MÉTODO ABORTIVO
> Efeitos adversos (40% náuseas e vómitos) e graves (TV)

ATUALMENTE: > Ministração do agonista dos recetores da progesterona – Levonorgestrel

59
Q

Contracetivos orais - pílula do dia seguinte - levonorgestrel

A

Eficácia - 57-93% ( 72-120 h após
relação sexual )

Inibe ovulação + impede nidação do
óvulo fecundado

60
Q

Contracetivos orais - mecanismos de ação

A

Ovulação - efeito anovulatório

Muco cervical - espessamento

Endométrio - alteração

61
Q

Contracetivos orais - efeitos sobre as lipoproteínas

A

Estrogénios vs progestagénios - efeitos sobre a LDL e HDL

Terapêutica anticoncecional vs estatinas

Medroxiprogesterona - melhores efeitos nesta área (progestagénio com reduzido efeito androgénico)

62
Q

Contracetivos orais - efeitos hepáticos e SNC

A

Fígado (estrogénios)

  • diminuição do fluxo biliar
  • aumento da % do colesterol biliar
  • diminuição do ácido quenodesoxicólico
  • aumento do risco de litíase biliar

SNC

  • estrogénios aumentam excitabilidade
  • progestagénios diminuem excitabilidade
  • alterações de humor (comum)
63
Q

Contracetivos orais - efeitos cardiovasculares

A

Aumento da gravidade associada a fenómenos tromboembólicos (fatores de predisposição)

Aumento do risco de AVC + EAM - sobretudo em mulheres com mais de 35 anos, em especial as fumadoras

Apesar do risco de trombose arterial - suficientemente seguros

Fatores de risco

Potencial efeito cancerígeno

Outras complicações menos adversas

64
Q

Contracetivos orais - precauções e contraindicações

A

Patologia vascular

Neoplasia hormonodependente

Hipertensão

IC

Diabetes

Asma

Adolescentes em fase de crescimento –
NANISMO

Diminuição da eficácia dos contracetivos
orais por interferência com determinadas
substâncias (Ex: antiepiléticos e
rifampicina)

65
Q

Síntese dos androgénios

A

Testículo - testosterona (células de Leydig)

Suprarrenal - DHEA e androsterona

Ovário - androstenediona

DHEAS - (sulfatase dos esteróides) - DHEA - androstenediona - 2 vias
- (aromatase) - estrona - (17beta-HSD) - 17beta-estradiol
ou
- (17beta-HSD) - testosterona - 2 vias
- (aromatase) - 17beta-estradiol
ou
- (5alfa-redutase) - DHT

66
Q

Metabolismo dos androgénios

A

65% - ligada à SHBG

Diidrotestosterona (DHT) (pela 5α-redutase) à
diversos tecidos-alvo

Estradiol (pela aromatase) à tecido adiposo, fígado e
hipotálamo

Androstenediona à fígado;	produtos	inativos	
excretados	na	urina:
• Androsterona
• Epiandrosterona
• Etiocolanolona
67
Q

Uso clínico dos androgénios

A

Hipogonadismo masculino - terapêutica de substituição

Neoplasias hormonodependentes na mulher

Agentes anabólicos proteicos - osteoporose, anemias, traumatizados graves, cirurgia extensa e doenças caquexiantes

Uso abusivo na prática desportiva

68
Q

Tipo de androgénios usados para uso clínico

A

Testosterona – pouco ativa por via oral devido à inativação hepática

Ésteres de testosterona – Enantato e Cipionato por via intramuscular

Androgénios 17-alquil-derivados – Metiltestosterona e
Fluoximesterona por via oral; causam hepatotoxicidade

(o Enantato e o Cipionato devem ser preferidos no tratamento prolongado necessário nos casos de
hipogonadismo)

69
Q

Efeitos adversos dos androgénios

A

Nas mulheres, virilização e hemorragias do endométrio devido a efeitos progestagénicos residuais

Em grávidas pode provocar masculinização dos orgãos genitais externos do feto

Alterações das provas de função hepática
↑ Transaminases, fosfatase alcalina, bilirrubina
↑ Retenção da bromosulftaleina

↑ Incidência de doença coronária em atletas e casos de morte súbita

Agravamento da hiperplasia prostática

70
Q

Contraindicações dos androgénios

A

Cancro da mama

Cancro da próstata

Crianças

Gravidez no decurso da terapêutica

Puberdade

Doentes cardíacos ou renais com edemas

71
Q

Androgénios - SARMs (S-4 ou andarina)

A

Rapidamente absorvida.

Lentamente metabolizada e eliminada.

Volume de distribuição elevado.

Seletividade tecidual.

Maior capacidade anabolizante do que a testosterona

72
Q

Androgénios - SARMs (ostarina)

A

Conduz ao aumento da massa corporal magra e melhora a função muscular.

Parece não ter efeitos na próstata, pele e hipófise

73
Q

Androgénios - SARMs (S23)

A

Atividade anabólica e efeitos muito pequenos na próstata. Potencial efeito como contracetivo
hormonal masculino, uma vez que diminui a LH.

74
Q

Androgénios - SARMs (LGD-3303)

A

Agonista total no músculo e parcial na próstata.
Aumenta a massa muscular e a densidade óssea.
Potencial terapia para transtornos do desejo sexual na mulher

75
Q

Androgénios - SARMs (LGD-2226)

A

Aumento da atividade anabólica e função sexual.

76
Q

Androgénios - SARMs (BSM-564929)

A 
Mais	potente	do	que	a	testosterona	na	estimulação	do	crescimento	muscular	e	com	maior	
seletividade	tecidular	(músculo	vs próstata).
Potencial	efeito	no	tratamento	da	senescência	no	homem
77
Q

Androgénios - SARMs (S-40503)

A

Aumento da densidade óssea e da massa muscular

78
Q

Androgénios - SARMs (AC-262536)

A

Agonista parcial.

Suprime níveis elevados de LH.

79
Q

Antiandrogénios

A

Inibidores da secreção de testosterona - análogos da GnRH

Inibidores da ação dos androgénios

  • inibidores da 5alfa-redutase - finasterida e dutasterida
  • antagonistas dos recetores dos androgénios - flutamida, bicalutamida, nilutamida, enzalutamida; espironolactona; acetato de ciproterona
80
Q

Antiandrogénios (= antagonistas dos recetores dos androgénios) - acetato de ciproterona

A

É um antiandrogénio fraco. É utilizado para tratar o hirsutismo nas
mulheres e reduzir a líbido em casos patológicos nos homens

81
Q

Antiandrogénios (= antagonistas dos recetores dos androgénios) - flutamida, bicalutamida, nilutamida, enzalutamida

A

Usados em conjugação com análogos da GnRH no tratamento do cancro da
próstata (bloqueiam a ação dos androgénios da suprarrenal). A Flutamida
também é usada no tratamento do hirsutismo em mulheres

82
Q

Antiandrogénios (= antagonistas dos recetores dos androgénios) - espironolactona

A

É um fraco inibidor dos recetores androgénicos. Utilizado para tratar o
hirsutismo nas mulheres

83
Q

Análogos da GnRH

A

Compostos bastante estáveis

Administração de forma intermitente - estimulação da função ovárica

Administração de forma contínua - dessensibilização dos recetores hipofisários e supressão gonadal

Uso terapêutico

  • tumores hormonodependentes (cancro da próstata)
  • endometriose
  • ovários poliquísticos
  • puberdade precoce

1.16 Farmacologia (28 decks)

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