T7 - Opiáceos - sebenta (terminado) Flashcards

Question

Os recetores opióides são recetores acoplados a ...

Answer 1

Proteína G, distribuídos pelo SNC, com ação principalmente na medula espinhal Também encontramos estes recetores a nível periférico (vasos, coração, músculos respiratórios, músculos GI, …)

Answer 2

Os recetores opióides estão acoplados a proteínas Gi/Go pelo que a sua ativação causa: inibição da adenilcíclase; inibição dos canais de Ca2+ VD; estimulação da abertura de canais de K+ ; ativação da PKC e PLCβ Assim, estes eventos causam: • ↓ AMPc • Hiperpolarização das células • ↓ da libertação de neurotransmissores nas células neuroniais

Answer 3

MOP, DOP e NOP Internalização rápida após ligação do agonista através da via endocítica clássica da βarrestina (notar que o KOP não sofre internalização após exposição prolongada ao agonista)

Answer 4

Sim, (ex: MOR-MOR; MOR-DOR), verificando-se alterações nas suas propriedades farmacológicas (afinidade, sinalização intracelular,…)

Answer 5

Endorfinas Encefalinas Dinorfinas

Answer 6

A endorfina β é um polipeptídeo derivado da pró-piomelanocortina (POMC) É similar às endomorfinas (endomorfina 1 e endomorfina 2), peptídeos endógenos com propriedades analgésicas e elevada afinidade para os recetores opiáceos Ligando endógeno com maior afinidade para o recetor μ As células que expressam endorfina β abundam no hipotálamo, a partir de onde se projetam para quase todo o SNC

Answer 7

(met-encefalina e leu-encefalina) Polipeptídeos derivados da pró-encefalina A (que por sua vez deriva do POMC?) Ligando endógeno mais importante do recetor δ

Answer 8

(dinorfina A e dinorfina B) Polipeptídeos derivados da pró-dinorfina (que por sua vez deriva da POMC?) Apresentam elevada afinidade para o recetor κ

Answer 9

Nociocetina/orfanina Q O seu precursor é a prepronocicetina Recentemente foi identificar outra família de opióides endógenos, endormorfinas

Answer 10

Não, também existem ao nível de tecidos periféricos

Answer 11

Período de semivida muito curto Dificuldade em atravessar a BHE Originam efeitos colaterais semelhantes aos da morfina (incluindo dependência e depressão respiratória) Extração biológica e síntese química difícil e muito dispendiosa

Answer 12

Dessensibilização Tolerância Dependência Compulsão (viciação)

Answer 13

Após exposição aguda ao agonista (desaparece se for eliminado o agonista) Envolve provavelmente a fosforilação do recetor → desacoplamento do recetor com as proteínas G e/ou internalização do recetor

Answer 14

Após administração prolongada ao agonista (desaparece várias semanas após retirada do agonista) Diminuição da eficácia de um agonista ou deslocamento da curva dose-efeito para a direita É ultrapassável com o aumento das doses do agonista Traduz-se em alterações na sinalização intracelular (↓ da inibição da adenilcíclase) e nas células/órgãos efetores Diferentes respostas fisiológicas podem estar sujeitas a diferentes graus de tolerância (ex: miose [nenhuma/baixa tolerância] VS euforgénese [rápida tolerância]) Tolerância cruzada: agonista opióide de uma dada classe apresenta resposta reduzida num sistema tolerante a outro agonista da mesma classe

Answer 15

Ocorre durante o estado de tolerância Adaptação manifestada por síndrome de abstinência (devido a cessação da exposição ao agonista ou administração de um antagonista) A dependência é manifestada por sinais exuberantes de ativação celular + aumento do efluxo somatomotor e do SNA (agitação, hipertensão, diarreia, hipertensão) + sintomas afetivos (disforia, ansiedade, depressão) Pode ser suprimida pela reintrodução do mesmo agonista ou de outro agonista da mesma classe

Answer 16

Uso compulsivo do fármaco e elevado envolvimento na sua procura e consumo Motivada pelos efeitos positivos de recompensa dos opiáceos Dependência é diferente de compulsão(viciação) - Qualquer indivíduo exposto durante algum período aos opiáceos irá desenvolver algum grau de tolerância e dependência. Contudo, isto não implica um estado de compulsão (viciação)

Answer 17

Analgesia, euforia, depressão respiratória, miose, diminuição da motilidade GI, convulsões, hipotensão ortostática e desmaio (devido a vasodilatação), diminuição da libertação de hormonas do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, retenção urinária…

Answer 18

Efeito analgésico seletivo → as outras modalidades somato-sensoriais (toque, propriocepção,…) não são afetadas Doses baixas de morfina produzem efeitos na componente afetiva mas não na perceção nociocetiva, enquanto que doses elevadas da mesma substância reduzem quer a componente afetiva que a perceção a intensidade da dor A dor insistente, maçadora (lesão tecidual e inflamação) é aliviada de modo mais eficaz do que uma dor aguda e intermitente (embora aumentando a dose seja possível aliviar dores intensas) Pacientes dizem frequentemente que a dor, embora ainda presente, é tolerável e sentem-se mais confortáveis Em relação a analgesia, os fármacos do tipo morfina provocam, para além da analgesia, alguma sonolência, algumas alterações do humor, alterações no discurso, instabilidade emocional, descoordenação e motora. A depressão respiratória é o efeito mais complicado da morfina em doses elevadas, nos doentes com dor crónica Quando a morfina é administrada em doses analgésicas, em doentes que não têm dor, normalmente as respostas são francamente desagradáveis

Answer 19

Em resposta a um evento desagradável associado a dano tecidual (responde melhor a analgésicos) Sem uma causa predisponente óbvia Devido a lesão cerebral (ex: AVC) ou de um nervo (dor mais difícil de tratar com analgésicos convencionais)

Answer 20

Fibras C não mielinizadas, com velocidade de condução lenta, associadas a terminações nociocetivas polimodais. A sua ativação causa uma dor maçadora, difusa e ardor Fibras finas mielinizadas (Aδ), com velocidade de condução mais rápida, embora respondam aos mesmos estímulos que as fibras C. A sua ativação causa uma dor aguda e localizada. Apresentam mecanorecetores com limiar de ativação elevado

Answer 21

Nos gânglios espinhais, sendo que estabelecem sinapses excitatórias (glutamato e substância P) com neurónios aferentes secundários localizados no corno dorsal da medula espinhal

Answer 22

Mecanorrecetores (II e III do corno dorsal da medula) Nocicetores (I e V do corno dorsal da medula) Velocidade intermédia

Answer 23

Mecanorrecetores (III, IV, V e VI do corno dorsal da medula) Mais lentas

Answer 24

Nocicetores Termorrecetores Mecanorrecetores (I e II do corno dorsal da medula)

Answer 25

Ao ativar fibras Aβ com estímulos táteis, não tóxicos, os interneurónios inibitórios são ativados e inibem a transmissão da dor pelas fibras C Note-se que as células da substância gelatinosa respondem quer à atividade das fibras aferentes primárias quer à atividade das vias descendentes da modulação da dor ``` A via ascendente de transmissão da dor corresponde ao trato espinotalâmico, havendo projeções para o córtex somatossensorial, onde ocorre processamento da dor (localização, intensidade, qualidade). Além disso, existe ainda o trato espinorreticular, que é responsável pela componente afetiva da dor ``` Por outro lado, existe uma via descendente de modulação da dor: a região periaquedutal cinzenta, situada no mesencéfalo, recebe informação do hipotálamo, córtex e tálamo, tendo projeções para o núcleo magno da rafe e depois para o corno dorsal da medula espinhal → a serotonina, noradrenalina e encefalina são neurotransmissores desta via que atuam diretamente ou por intermédio de interneurónios para inibir a ativação de neurónios epinotalâmicos

Answer 26

Nocicetiva Neuropática

Answer 27

Ocorre após lesão tecidual ou inflamação local Pode ser somática ou visceral Ardor, dor latejante, hiperalgesia (excesso de dor associada a um estímulo nóxico ligeiro) ou alodínia (dor provocada por estimulo não nóxico) Ocorre libertação de fatores ativos (prostaglandinas, bradicinina, citocinas, …) no local lesionado que vão ativar as fibras C e Aδ de elevado limiar de ativação e reduzir a intensidade de estímulo necessário para a sua ativação (sensibilização periférica)

Answer 28

Ocorre após lesão de nervos periféricos Pode não depender somente da lesão das fibras C e Aδ mas também das fibras Aβ de menor limiar de ativação Desenvolvimento de atividade ectópica proveniente de neuromas ou de gânglios do ramo dorsal que contêm axónios lesados Disestesias espontâneas e alodínia (estímulos de baixa intensidade propagados pelas fibras Aβ causam dor) Responde menos aos opióides Ex: síndrome do túnel cárpico

Answer 29

Os agonistas MOP bloqueiam a libertação do GABA nos interneurónios inibitórios na PAG e RVM → inibem a nociceção na medula espinhal

Answer 30

``` No corno dorsal da medula espinhal, os agonistas MOP atuam em recetores pré-sináticos nas fibras aferentes, inibindo a libertação de neurotransmissores (por bloqueio de canais de Ca2+ VD) ``` Os agonistas MOP atuam também em recetores pós-sináticos dos neurónios de 2ª ordem, causando a abertura de canais de K+ e hiperpolarização

Answer 31

A aplicação direta de opioides, em elevadas concentrações, num nervo periférico pode produzir um efeito do tipo anestésico local. Este efeito não é reversível pela naloxona (antagonista dos recetores opióides)

Answer 32

A maioria dos agonistas usados na clínica são seletivos para o MOP Agonistas DOP não têm utilidade clínica Os agonistas KOP não são usados no tratamento prolongado devido aos seus efeitos disfórico e psicotomimético (exceção: butorfanol) Os agonistas NOP não têm efeito analgésico Os agentes com perfil misto agonista-anatgonista foram desenvolvidos para diminuir o potencial de viciação e o efeito depressor respiratório (embora não tenham tido grande sucesso, sendo que a pentazocina e nalorfina podem precipitar síndrome de abstinência)

Answer 33

A morfina é um agonista dos recetores opiáceos, apresentando propriedades analgésicas Contudo, comporta ações adversas, nomeadamente, depressão respiratória e dependência e tolerância. Ora, estes efeitos adversos limitam o uso terapêutico da morfina e obrigaram à procura de outros analgésicos centrais com eficácia terapêutica similar à da morfina, mas com menos efeitos adversos - 3 famílias distintas: derivados das 4-fenilpiperidinas ; derivados da 3,3-difenilpropilamina ; derivados da 1,2- e da 1,3-diaminas

Answer 34

Pentacíclicos: Morfina, codeína, heroína, oximorfona Hexacíclicos: Oripavinas (buprenorfina, nalbufina) Tetracíclicos: Morfinanos (levorfanol, dextrometorfano e butorfanol) Tricíclicos: Benzomorfanos (pentazocina) Bicíclicos: Meperidina, fenoperidina, difenoxilato e loperamida

Answer 35

Metadona e dextropropoxifeno

Answer 36

Fentanil, anfetanil, carfentanil, sufentanil, | lofentanil e remifentanil

Answer 37

Em termos farmacocinéticos, os agonistas dos recetores opiáceos são bem absorvidos por via oral, apresentando um bom volume de distribuição Para além disso, em termos gerais, estes fármacos atravessam facilmente a BHE Quase todos estes fármacos sofrem ampla biotransformação, o que condiciona uma baixa biodisponibilidade Para além disso, quase todos estes fármacos são metabolizados por glicurono-conjugação Como estes fármacos são muito lipofílicos, a sua administração crónica ou em doses elevadas condiciona acumulação no tecido adiposo (o que poderá levar a um subsequente efeito de redistribuição)

Answer 38

A morfina atua por estimulação dos recetores opiáceos, apresentando elevada afinidade para os recetores μ (MOP), κ (KOP) e δ (DOP) A morfina estimula, simultaneamente, recetores inibitórios e excitatórios. Todavia, predomina a estimulação dos recetores inibitórios, de tal modo que a morfina apresenta um efeito globalmente depressor

Answer 39

As ações centrais mais importantes da morfina incluem a analgesia, a sedação, a depressão respiratória e a dependência

Answer 40

As dores crónicas, contínuas, são mais facilmente controláveis do que as agudas, intermitentes

Answer 41

Tempo necessário para ação analgésica tendo em conta a via de administração: via epidural < via IV < via intramuscular < via subcutânea < via oral

Answer 42

Em indivíduos com dores, a diminuição do medo e da ansiedade levam ao desenvolvimento de um quadro de bem-estar psíquico e autoconfiança, o qual se designa por euforia. Pelo contrário, em indivíduos normais, a administração de morfina é seguida de um quadro de mal-estar psíquico com ansiedade e tensão, o qual se designa por disforia. Em alguns doentes, a administração de morfina pode induzir delírio e alucinações

Answer 43

Através da estimulação dos recetores opiáceos μ, a morfina possui capacidade de desencadear dependência física. O uso de morfina também pode levar ao desenvolvimento de dependência psíquica

Answer 44

A morfina possui ainda ação antitússica, é capaz de estimular os quimiorrecetores do centro do vómito (embora quando administrada cronicamente deixe de acontecer) e alterar movimentos e causar miose

Answer 45

Promover a libertação de histamina + vasodilatação Diminui trabalho cardíaco (indicado em enfartes agudos do miocárdio) Obstipação GI

Answer 46

A morfina- 6- glicoronídeo tem ações semelhantes à da morfina, mas é mais potente

Answer 47

Dada a fraca absorção intestinal foram desenvolvidos comprimidos de sulfato de morfina de libertação gradual, que permitem superar esse problema. Além disso, sofre um acentuado fenómeno de 1ª passagem no fígado (90% é biotransformada no fígado por glicurono-conjugação). Não admira, portanto, que os efeitos da morfina estejam potenciados em indivíduos com insuficiência hepática avançada assim como em doentes com insuficiência renal (devido ao impedimento da excreção do metabolito de morfina-3-glucoronídeo, sobretudo, ou de morfina-6- glicuronídeo)

Answer 48

12 vezes menos potente que a morfina No fígado, cerca de 10% da codeína é metabolizada pela CYP2D6 e convertida em morfina → codeína é considerada um pró-fármaco da morfina Na clínica, é usada sobretudo como um anti-tússico

Answer 49

A heroína é um pró-fármaco da morfina, que apresenta um curto período de semi-vida. Não apresenta qualquer vantagem clínica ▪ Heroína → 6-monoacetilmorfina → morfina Mais lipofílica que a morfina e entra mais facilmente no cérebro É considerada um estupefaciente, devido ao seu elevado potencial de génese de dependência física e psíquica

Answer 50

Fenilpiperidina Apresenta todos os efeitos centrais da morfina, com exceção do efeito antitússico. Além disso, partilha alguns efeitos periféricos com a morfina Em doses analgésicas, apresenta um efeito anti muscarínico, induzindo taquicardia. Todavia, em doses muito elevadas, a meperidina exibe uma acentuada depressão cardíaca. Em termos clínicos, é comum administrar meperidina no trabalho de parto, como analgésico intramuscular Agonista MOP (efeito predominante)

Answer 51

Morfinano Ação nos recetores MOP, DOP e KOP

Answer 52

Fenileptilamina Agonista MOP de longa duração de ação A metadona é um opióide sintético, ligeiramente mais potente que a morfina Metadona causa dependência física cruzada com a heroína → o seu uso está, atualmente, quase limitado ao tratamento da toxicodependência Arritmias cardíacas graves

Answer 53

Derivado piperidínico Inibe o peristaltismo intestinal por atuação nos recetores μ periféricos, mas apresenta poucos efeitos ao nível dos recetores opiáceos do sistema nervoso central → controlo da diarreia Agonista MOP

Answer 54

Derivado fenilpiperidínico O fentanil é um opióide cerca de 100 vezes mais potente que a morfina, mas com uma duração de ação muito inferior. Sufentanil é 1000 X mais potente do que a morfina Contrariamente à morfina, o fentanil não estimula a libertação de histamina Agonista MOP Importantes na prática anestésica: pouco tempo para atingir o efeito analgésico máximo; efeito depressor mínimo no miocárdio;

Answer 55

Derivado fenilpiperidínico Agonista MOP Usado para analgesia e para aumentar a tolerância a tubos endotraqueais em doentes com ventilação mecânica

Answer 56

Derivado fenilpiperidínico O remifentanil é rapidamente biotransformado Agonista MOP Usado para procedimentos cirúrgicos rápidos que requerem analgesia intensa e bloqueio de respostas de stress

Answer 57

Analgesia Anestesia Tosse Diarreia Tremor associado a anestesia espinhal Edema pulmonar agudo

Answer 58

Depressão respiratória Náuseas e vómitos Tonturas Confusão mental Disforia Prurido Obstipação Aumento da pressão no trato biliar Hipotensão arterial Retenção urinária Delírio (raro) Tolerância Dependência

Answer 59

Doença renal (risco de overdose) Doença hepática (risco de overdose) Doença pulmonar (risco de depressão respiratória grave e morte) Traumatismo craniano (depressão respiratória causa vasodilatação cerebral que pode levar a alterações letais da função cerebral em doentes com elevada pressão intracraniana; opioides produzem sintomas - miose, confusão mental e vómitos - iguais aos usados para avaliar a evolução do estado clínico do doente com traumatismo craniano) Hipotensão (doentes mais suscetíveis aos efeitos vasodilatadores destes fármacos) Asma (a morfina causa libertação de histamina e consequente broncoconstrição e vasodilatação; pode precipitar ou exacerbar ataques asmáticos; o fentanil tem menor incidência destes efeitos) Doença endócrina (opioides reduzem a libertação de várias hormonas do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal) Gravidez (pode causar depressão respiratória durante o parto e causar síndrome de abstinência no bebé após o nascimento)

Answer 60

Buprenorfina Tramadol Tapentadol

Answer 61

Estruturalmente e mecanisticamente semelhante ao tramadol

Answer 62

Agonista parcial dos recetores μ, sendo praticamente desprovida de ações sobre os recetores κ A buprenorfina liga-se de forma muito estável aos seus recetores, de tal modo que a sua dissociação dos recetores ocorre de modo lento. Ora, isso contribui para que a síndrome de privação deste fármaco seja relativamente pouco exuberante → utilizada na desintoxicação por opióides Derivado da tebaína

Answer 63

Acão agonista parcial dos recetores μ Inibição da recaptação neuronal de serotonina Inibição da recaptação neuronal de noradrenalina O tramadol, contra as dores agudas, tem eficácia semelhante à da morfina, enquanto que em dores crónicas é menos eficaz que a morfina Na dor de parto não é tão eficaz como a meperidina mas causa menor depressão respiratória neonatal Não causa obstipação Análogo sintético da codeína Analgesia não é totalmente revertida com naxolona, ao contrário do que acontece com a depressão respiratória

Answer 64

Pentazocina Nalbufina Butorfanol

Answer 65

Antagonista dos recetores μ e agonista dos recetores κ e σ Interesse clínico reduzido Causa apenas depressão respiratória limitada e apresenta pouca capacidade de provocar dependência. Induz ainda estimulação simpática, que se manifesta através do desenvolvimento de taquicardia e hipertensão

Answer 66

Antagonista dos recetores μ e agonista dos recetores κ Efeitos semelhantes aos da pentazocina mas menos efeitos disfóricos

Answer 67

Antagonista dos recetores μ e agonista dos recetores κ

Answer 68

Estes fármacos são utilizados para reverter a depressão respiratória resultante do uso dos agonistas totais. Para além disso, estes antagonistas são capazes de reverter os efeitos analgésicos e a dependência física induzida pelos agonistas dos recetores opiáceos, embora possam desencadear, abruptamente, síndrome de abstinência (pois ocorre remoção rápida do agonista, que não permite a adaptação da célula) O antagonismo dos efeitos opióides pela naloxona pode ser acompanhado pela exacerbação dos efeitos fisiológicos: taquipneia, aumento da libertação de catecolaminas com consequente hipertensão, taquicardia e arritmias ventriculares

Answer 69

Naloxona Naltrexona Nalmefeno Metilnaltrexona e alvimopan Naloxegol

Answer 70

Antagonista competitivo dos recetores μ, δ e κ (mais eficaz como antagonista dos recetores μ) Os seus efeitos apresentam uma duração muito inferior à da maioria dos agonistas (1-2h) → Isto significa que, apesar de ser capaz de reverter rapidamente uma situação de depressão respiratória grave induzida pela morfina ou pela heroína, a naloxona exerce efeitos de tal modo transitórios, que a depressão respiratória pode voltar a ser despoletada → a naloxona deve ser administrada em doses repetidas para evitar isto Deve ser administrada por via IV ou intramuscular Pode causar edema pulmonar

Answer 71

Utilizada no tratamento da toxicodependência, devido à maior duração de ação Este fármaco apresenta uma longa duração de ação (10h), de tal modo que não devem ser administradas doses muito elevadas deste fármaco

Answer 72

Derivado da naltrexona, que apenas pode ser administrado por via IV Utilizado na terapêutica da overdose de opióides 8-10h

Answer 73

A metilnaltrexona e o alvimopan são antagonistas dos recetores μ periféricos, que não atravessam a BHE → capazes de reverter os efeitos periféricos dos opióides, mas não os seus efeitos analgésicos centrais → utilizados no alívio da obstipação causada pelos opióides. Metilnaltrexona usado por via subcutânea e alvimopan por via oral

Answer 74

Forma peqguilada da naloxona – reduz a penetração no SNC, sendo usado para tratar os efeitos periféricos causados pelos opióides (ex: obstipação associada ao uso crónico de opióides) Via oral

Answer 75

O único fármaco que é realmente antagonista seletivo dos recetores μ é o CTOP Há alguns compostos mais recentes que têm menos potência sobre os recetores μ e terão mais influência sobre os recetores δ. No caso da nor-binaltorfimina é essencialmente um fármaco mais seletivo para os recetores k Notar ainda que a certa altura da nossa dose-resposta, vamos “bater” num efeito máximo e a partir daí, vamos deixar de obter uma analgesia acrescida (plateau) e é preciso ter cuidado para não correr o risco de depressão respiratória Estes fármacos têm ação analgésica, embora continua a haver perceção da dor. Portanto, a dor não é completamente anulada. A perceção da dor é central. Podemos atuar central e perifericamente na supressão da dor (porque os recetores μ têm localização central e periférica) Heroína → derivado de morfina, daí se chamar diacetilmorfina Quase todos os opióides são dificilmente absorvidos por via oral porque são muito lipofílicos. A administração através da mucosa retal permite uma melhor passagem para a corrente sanguínea. Em termos da distribuição, no caso da morfina uma fração considerável liga-se a proteínas plasmáticas o que permite um equilíbrio com a fração livre e permite estender o seu efeito durante um certo tempo Agonistas: o Morfina (derivado de fenantreno) → fármaco mais potente o Metadona (família das fenileptilaminas)→ tratamento da adição à heroína o Fentanil, sufentanil → utilizados em manobras cirúrgicas e no tratamento da dor em doentes terminais, principalmente com doença neoplásica e metastização óssea Tramadol e o tapentadol, que são fármacos mais recentes e são usados para o tratamento analgésico de um patamar de dor que é mais baixo do que aquele que se trata com morfina

Answer 76

Morfina Codeína Meperidina (petidina) Levorfanol Metadona Loperamida Fentanil e sufentanil Alfentanil Remifentanil

Answer 77

Buprenorfina Tramadol Tapentadol

Answer 78

Pentazocina Nalbufina Butorfanol

Answer 79

Naloxona Naltrexona Nalmefeno Metilnaltrexona e alvimopan Naloxegol