T7 - Opiáceos - sebenta (terminado) Flashcards
Definição de opiáceos
Alcalóides encontrados no ópio e compostos estruturalmente relacionados
Opiáceos naturais - 4
Morfina
Codeína
Tebaína
Papaverina
Morfina - 4 caraterísticas
Fenantreno
10% ópio
Analgésico
Relaxamento e sedação
Codeína - 4 caraterísticas
Fenantreno
0,5% ópio
Analgésico
Relaxamento e sedação
Tebaína - 5 caraterísticas
Fenantreno
0,2% ópio
Fraca ação analgésica
Estimulantes do SNC (convulsões)
Opiáceo mais perigoso
Papaverina - 4 caraterísticas
Benilisoquinolina
1% ópio
Relaxamento muscular
Vasodilatador
Definição de ópio e divisão dos alcalóides
É o suco da papoila Papaver somniferum e contém vários alcalóides, que se dividem em 2 classes, consoante a presença de ação analgésica:
- Alcalóides fenantrénicos (apresentam ação analgésica): morfina, codeína e tebaína
- Alcalóides benzilisoquinoleicos (não apresentam ação analgésica): papaverina (relaxante das células musculares lisas) e noscapina
A morfina utilizada clinicamente…
Continua a ser isolada a partir do ópio, uma vez que a síntese laboratorial deste fármaco é difícil
Definição de opióides
Qualquer composto com propriedades funcionais e farmacológicas semelhantes às dos opiáceos, independentemente da sua estrutura (muitos dos opióides endógenos são peptídeos)
Opióides semi-sintéticos (3)
Diacetilmorfina (diamorfina ou heroína)
Buprenorfina
Naloxona
Opióides sintéticos (4)
Morfinanos - levorfanol, butorfanol
Fenileptilaminas - metadona, propoxifeno
Benzomorfanos - pentazocina
Fenilpiperidinas - petidina, alfentanil, fentanil, sufentanil
Definição de narcótico
Qualquer fármaco que induz narcose ou sono
Usado no contexto legal também para designar qualquer composto com potencial de abuso/viciação
Definição de endorfina
Sinónimo de peptídeos opióides endógenos
Pode também ser usado para designar uma endorfina específica (beta-endorfina)
Sistema opiáceo endógeno
Existem 3 recetores opióides clássicos - μ (mu) , δ (delta) e κ (kappa)
Recetor da nocioceptina (NOP)
Recetor σ
Afinidade dos opióides para o recetor μ (mu) - por ordem decrescente de afinidade
Endorfina
Encefalina
Dinorfina
Efeitos do recetor μ (mu)
Modulação da dor (analgesia espinhal e supra-espinhal) - efeitos sedativos
Efeitos gastrointestinais (obstipação)
Efeitos respiratórios (depressão do centro respiratório)
Modulação da libertação de hormonas e neurotransmissores
Euforia
Hipotermia, bradicardia, miose
Quais os recetores opióides com maior risco de causar depressão respiratória?
Os recetores μ são aqueles que ao ser ativados têm maior risco de causar depressão respiratória
Um opiáceo que ative essencialmente o recetor do tipo μ, que é o caso da morfina, obviamente que vai ter risco de morte por depressão respiratória, o que já não acontece com outros opiáceos que têm menor afinidade para a ativação deste recetor
Efeitos do recetor δ (delta)
Iguais aos do recetor μ
Afinidade dos opióides para o recetor δ (delta) - por ordem decrescente de afinidade
Encefalina
Endorfina
Dinorfina
Afinidade dos opióides para o recetor κ (kappa) - por ordem decrescente de afinidade
Dinorfina (muito maior afinidade)
Endorfinas e encefalinas
Efeitos do recetor κ (kappa)
Analgesia espinhal e supra-espinhal
Medeiam fenómenos psicomiméticos
Abrandamento do trânsito gastrointestinal (obstipação)
Outra designação para os recetores opióides clássicos
Os recetores μ são também chamados MOR, os δ são chamados de DOR e os κ são também chamados KOR
Efeitos do recetor na nocioceptina (NOP)
Reduz as respostas aos opióides e aos peptídeos endógenos (“bernas”)
- hiperalgesia em doses baixas
- alodínia (sensação de dor quando, normalmente, o estímulo não é doloroso)
- administração intracerebroventricular tem um efeito
pronociocetivo e anti-analgésico por inibição do tónus opioide endógeno
- reverte os efeitos analgésicos dos opioides durante respostas ao stress
- parece contribuir para o desenvolvimento de tolerância à morfina
A sua ativação origina efeitos semelhantes aos produzidos pelos recetores opióides clássicos
- Provoca analgesia em doses elevadas
Não é antagonizado pela naloxona (ao contrário dos 3 recetores opióides clássicos)
- Elevada distribuição no SNC e existe em células periféricas (basófilos, macrófagos e células endoteliais)
Efeitos do recetor σ
Apesar de ser estimulado por alguns opióides, deixou de ser
considerado um recetor opiáceo, porque a sua estimulação não induz
analgesia nem depressão respiratória
Os recetores opióides são recetores acoplados a …
Proteína G, distribuídos pelo SNC, com ação principalmente na medula espinhal
Também encontramos estes recetores a nível periférico (vasos, coração, músculos respiratórios, músculos GI, …)
Sinalização intracelular dos recetores opióides
Os recetores opióides estão acoplados a proteínas Gi/Go pelo que a sua ativação causa:
inibição da adenilcíclase; inibição dos canais de Ca2+ VD; estimulação da abertura de canais de K+
; ativação da PKC e PLCβ
Assim, estes eventos causam:
• ↓ AMPc
• Hiperpolarização das células
• ↓ da libertação de neurotransmissores nas células neuroniais
Alguns recetores opióides … podem sofrer…
MOP, DOP e NOP
Internalização rápida após ligação do agonista através da via endocítica clássica da βarrestina (notar que o KOP não sofre internalização após exposição prolongada ao agonista)
Os recetores opioides podem dimerizar?
Sim, (ex: MOR-MOR; MOR-DOR), verificando-se alterações nas suas propriedades farmacológicas (afinidade, sinalização
intracelular,…)
Os agonistas endógenos dos recetores opiáceos pertencem a 3 famílias distintas:
Endorfinas
Encefalinas
Dinorfinas
Caraterísticas das endorfinas
A endorfina β é um polipeptídeo derivado da pró-piomelanocortina
(POMC)
É similar às endomorfinas (endomorfina 1 e endomorfina 2), peptídeos endógenos com propriedades analgésicas e elevada afinidade para os recetores opiáceos
Ligando endógeno com maior afinidade para o recetor μ
As células que expressam endorfina β abundam no hipotálamo, a partir de
onde se projetam para quase todo o SNC
Caraterísticas das encefalinas
(met-encefalina e leu-encefalina)
Polipeptídeos derivados da pró-encefalina A (que por sua vez deriva do
POMC?)
Ligando endógeno mais importante do recetor δ
Caraterísticas das dinorfinas
(dinorfina A e dinorfina B)
Polipeptídeos derivados da pró-dinorfina (que por sua vez deriva da
POMC?)
Apresentam elevada afinidade para o recetor κ
Qual é o ligando endógeno para o recetor NOP?
Nociocetina/orfanina Q
O seu precursor é a prepronocicetina
Recentemente foi identificar outra família de opióides endógenos, endormorfinas
Os peptídeos opiáceos endógenos existem apenas no SNC?
Não, também existem ao nível de tecidos periféricos
Os peptídeos opiáceos endógenos não são utilizados na prática clínica por 4 razões:
Período de semivida muito curto
Dificuldade em atravessar a BHE
Originam efeitos colaterais semelhantes aos da morfina (incluindo dependência e
depressão respiratória)
Extração biológica e síntese química difícil e muito dispendiosa
Consequências funcionais da ativação aguda e crónica dos recetores opióides (4)
Dessensibilização
Tolerância
Dependência
Compulsão (viciação)
Dessensibilização (2)
Após exposição aguda ao agonista (desaparece se for eliminado o agonista)
Envolve provavelmente a fosforilação do recetor → desacoplamento do
recetor com as proteínas G e/ou internalização do recetor
Tolerância (6)
Após administração prolongada ao agonista (desaparece várias semanas após retirada do agonista)
Diminuição da eficácia de um agonista ou deslocamento da curva dose-efeito para a direita
É ultrapassável com o aumento das doses do agonista
Traduz-se em alterações na sinalização intracelular (↓ da inibição da adenilcíclase) e nas células/órgãos efetores
Diferentes respostas fisiológicas podem estar sujeitas a diferentes graus de tolerância (ex: miose [nenhuma/baixa tolerância] VS euforgénese [rápida
tolerância])
Tolerância cruzada: agonista opióide de uma dada classe apresenta resposta reduzida num sistema tolerante a outro agonista da mesma classe
Dependência (4)
Ocorre durante o estado de tolerância
Adaptação manifestada por síndrome de abstinência (devido a cessação da
exposição ao agonista ou administração de um antagonista)
A dependência é manifestada por sinais exuberantes de ativação celular +
aumento do efluxo somatomotor e do SNA (agitação, hipertensão, diarreia,
hipertensão) + sintomas afetivos (disforia, ansiedade, depressão)
Pode ser suprimida pela reintrodução do mesmo agonista ou de outro agonista
da mesma classe
Compulsão (viciação) - 3
Uso compulsivo do fármaco e elevado envolvimento na sua procura e consumo
Motivada pelos efeitos positivos de recompensa dos opiáceos
Dependência é diferente de compulsão(viciação)
- Qualquer indivíduo exposto durante algum período aos opiáceos irá desenvolver algum grau de tolerância e dependência. Contudo, isto não implica um estado de compulsão (viciação)
Efeitos farmacológicos de opióides usados clinicamente
Analgesia, euforia, depressão respiratória, miose, diminuição da motilidade GI, convulsões,
hipotensão ortostática e desmaio (devido a vasodilatação), diminuição da libertação de
hormonas do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, retenção urinária…
Analgesia (5)
Efeito analgésico seletivo → as outras modalidades somato-sensoriais (toque, propriocepção,…) não são afetadas
Doses baixas de morfina produzem efeitos na componente afetiva mas não na perceção nociocetiva, enquanto que doses elevadas da mesma substância
reduzem quer a componente afetiva que a perceção a intensidade da dor
A dor insistente, maçadora (lesão tecidual e inflamação) é aliviada de modo mais eficaz do que uma dor aguda e intermitente (embora aumentando a dose
seja possível aliviar dores intensas)
Pacientes dizem frequentemente que a dor, embora ainda presente, é tolerável e sentem-se mais confortáveis
Em relação a analgesia, os fármacos do tipo morfina provocam, para além da analgesia, alguma sonolência, algumas alterações do humor, alterações no
discurso, instabilidade emocional, descoordenação e motora. A depressão
respiratória é o efeito mais complicado da morfina em doses elevadas, nos
doentes com dor crónica
Quando a morfina é administrada em doses analgésicas, em doentes que não têm dor, normalmente as respostas são francamente desagradáveis
A dor é uma experiência subjetiva que pode ocorrer em 3 situações
Em resposta a um evento desagradável associado a dano tecidual (responde melhor a analgésicos)
Sem uma causa predisponente óbvia
Devido a lesão cerebral (ex: AVC) ou de um nervo (dor mais difícil de tratar com analgésicos convencionais)
A dor está associada à ativação de fibras primárias aferentes, de pequeno diâmetro, dos nervos periféricos, que respondem a vários estímulos, distinguindo-se dos recetores mecânicos ou térmicos por terem um limiar de ativação maior. As fibras podem ser:
Fibras C não mielinizadas, com velocidade de condução lenta, associadas a terminações nociocetivas polimodais. A sua ativação causa
uma dor maçadora, difusa e ardor
Fibras finas mielinizadas (Aδ), com velocidade de condução mais rápida,
embora respondam aos mesmos estímulos que as fibras C. A sua
ativação causa uma dor aguda e localizada. Apresentam
mecanorecetores com limiar de ativação elevado
Os corpos celulares das fibras nocicetivas aferentes situam-se…
Nos gânglios espinhais, sendo que estabelecem sinapses excitatórias
(glutamato e substância P) com neurónios aferentes secundários
localizados no corno dorsal da medula espinhal
Fibras Aδ
Mecanorrecetores (II e III do corno dorsal da medula)
Nocicetores (I e V do corno dorsal da medula)
Velocidade intermédia
Fibras Aß
Mecanorrecetores (III, IV, V e VI do corno dorsal da medula)
Mais lentas
Fibras C
Nocicetores
Termorrecetores
Mecanorrecetores
(I e II do corno dorsal da medula)
Teoria da porta da dor
Ao ativar fibras Aβ com estímulos táteis, não
tóxicos, os interneurónios inibitórios são ativados e inibem a transmissão
da dor pelas fibras C
Note-se que as células da substância gelatinosa
respondem quer à atividade das fibras aferentes primárias quer à
atividade das vias descendentes da modulação da dor
A via ascendente de transmissão da dor corresponde ao trato espinotalâmico, havendo projeções para o córtex somatossensorial, onde ocorre processamento da dor (localização, intensidade, qualidade). Além disso, existe ainda o trato espinorreticular, que é responsável pela componente afetiva da dor
Por outro lado, existe uma via descendente de modulação da dor: a região
periaquedutal cinzenta, situada no mesencéfalo, recebe informação do
hipotálamo, córtex e tálamo, tendo projeções para o núcleo magno da rafe e
depois para o corno dorsal da medula espinhal → a serotonina, noradrenalina e
encefalina são neurotransmissores desta via que atuam diretamente ou por
intermédio de interneurónios para inibir a ativação de neurónios epinotalâmicos
Existem dois tipos de dor:
Nocicetiva
Neuropática
Caraterísticas da dor nocicetiva (4)
Ocorre após lesão tecidual ou inflamação local
Pode ser somática ou visceral
Ardor, dor latejante, hiperalgesia (excesso de dor associada a um estímulo nóxico ligeiro) ou alodínia
(dor provocada por estimulo não nóxico)
Ocorre libertação de fatores ativos (prostaglandinas,
bradicinina, citocinas, …) no local lesionado que vão ativar as fibras C e Aδ de elevado limiar de ativação e
reduzir a intensidade de estímulo necessário para a sua ativação (sensibilização periférica)
Caraterísticas da dor neuropática (6)
Ocorre após lesão de nervos periféricos
Pode não depender somente da lesão das fibras C e Aδ mas também das fibras Aβ de menor limiar de ativação
Desenvolvimento de atividade ectópica proveniente de neuromas ou de
gânglios do ramo dorsal que contêm axónios lesados
Disestesias espontâneas e alodínia (estímulos de baixa intensidade
propagados pelas fibras Aβ causam dor)
Responde menos aos opióides
Ex: síndrome do túnel cárpico
Mecanismos de analgesia induzida pelos opioides - ações supraespinhais
Os agonistas MOP bloqueiam a libertação do GABA nos
interneurónios inibitórios na PAG e RVM → inibem a nociceção na
medula espinhal
Mecanismos de analgesia induzida pelos opioides - ações espinhais (2)
No corno dorsal da medula espinhal, os agonistas MOP atuam em recetores pré-sináticos nas fibras aferentes, inibindo a libertação de neurotransmissores (por bloqueio de canais de Ca2+ VD)
Os agonistas MOP atuam também em recetores pós-sináticos dos
neurónios de 2ª ordem, causando a abertura de canais de K+ e
hiperpolarização
Mecanismos de analgesia induzida pelos opioides - ações periféricas
A aplicação direta de opioides, em elevadas concentrações, num
nervo periférico pode produzir um efeito do tipo anestésico local.
Este efeito não é reversível pela naloxona (antagonista dos
recetores opióides)
Fármacos com ação nos recetores opiáceos (5)
A maioria dos agonistas usados na clínica são seletivos para o MOP
Agonistas DOP não têm utilidade clínica
Os agonistas KOP não são usados no tratamento prolongado devido aos seus efeitos
disfórico e psicotomimético (exceção: butorfanol)
Os agonistas NOP não têm efeito analgésico
Os agentes com perfil misto agonista-anatgonista foram desenvolvidos para
diminuir o potencial de viciação e o efeito depressor respiratório (embora não
tenham tido grande sucesso, sendo que a pentazocina e nalorfina podem precipitar
síndrome de abstinência)
Agonistas totais dos recetores opiáceos
A morfina é um agonista dos recetores opiáceos, apresentando propriedades analgésicas
Contudo, comporta ações adversas, nomeadamente, depressão respiratória e
dependência e tolerância. Ora, estes efeitos adversos limitam o uso terapêutico da morfina e obrigaram à procura de outros analgésicos centrais com eficácia terapêutica
similar à da morfina, mas com menos efeitos adversos - 3 famílias distintas: derivados das 4-fenilpiperidinas ; derivados da 3,3-difenilpropilamina ; derivados da 1,2- e da 1,3-diaminas
Agonistas totais dos recetores opiáceos - derivados das 4-fenilpiperidinas (5)
Pentacíclicos: Morfina, codeína, heroína, oximorfona
Hexacíclicos: Oripavinas (buprenorfina, nalbufina)
Tetracíclicos: Morfinanos (levorfanol, dextrometorfano e butorfanol)
Tricíclicos: Benzomorfanos (pentazocina)
Bicíclicos: Meperidina, fenoperidina, difenoxilato e loperamida
Agonistas totais dos recetores opiáceos - derivados da 3,3-difenilpropilamina
Metadona e dextropropoxifeno
Agonistas totais dos recetores opiáceos - derivados da 1,2- e da 1,3-diaminas
Fentanil, anfetanil, carfentanil, sufentanil,
lofentanil e remifentanil
Farmacocinética dos agonistas dos recetores opiáceos
Em termos farmacocinéticos, os agonistas dos recetores opiáceos são bem
absorvidos por via oral, apresentando um bom volume de distribuição
Para além
disso, em termos gerais, estes fármacos atravessam facilmente a BHE
Quase todos estes fármacos sofrem ampla biotransformação, o que condiciona
uma baixa biodisponibilidade
Para além disso, quase todos estes fármacos são
metabolizados por glicurono-conjugação
Como estes fármacos são muito lipofílicos, a sua administração crónica ou em
doses elevadas condiciona acumulação no tecido adiposo (o que poderá levar a
um subsequente efeito de redistribuição)
Recetores onde atua a morfina
A morfina atua por estimulação dos recetores opiáceos, apresentando
elevada afinidade para os recetores μ (MOP), κ (KOP) e δ (DOP)
A morfina estimula, simultaneamente, recetores inibitórios e
excitatórios. Todavia, predomina a estimulação dos recetores
inibitórios, de tal modo que a morfina apresenta um efeito globalmente
depressor
Ações centrais da morfina
As ações centrais mais importantes da morfina incluem a analgesia, a
sedação, a depressão respiratória e a dependência
Controlo da dor pela morfina
As dores crónicas, contínuas, são mais facilmente controláveis do que
as agudas, intermitentes
Tempo de ação da morfina
Tempo necessário para ação analgésica tendo em conta a via de
administração: via epidural < via IV < via intramuscular < via subcutânea
< via oral
Morfina e relação com estado psicológico
Em indivíduos com dores, a diminuição do medo e da ansiedade levam
ao desenvolvimento de um quadro de bem-estar psíquico e
autoconfiança, o qual se designa por euforia. Pelo contrário, em
indivíduos normais, a administração de morfina é seguida de um quadro
de mal-estar psíquico com ansiedade e tensão, o qual se designa por
disforia. Em alguns doentes, a administração de morfina pode induzir
delírio e alucinações
Morfina e relação com a dependência
Através da estimulação dos recetores opiáceos μ, a morfina possui
capacidade de desencadear dependência física. O uso de morfina
também pode levar ao desenvolvimento de dependência psíquica
Efeitos autonómicos da morfina
A morfina possui ainda ação antitússica, é capaz de estimular os
quimiorrecetores do centro do vómito (embora quando administrada
cronicamente deixe de acontecer) e alterar movimentos e causar miose
Ações periféricas da morfina
Promover a libertação de histamina + vasodilatação
Diminui trabalho cardíaco (indicado em enfartes agudos do
miocárdio)
Obstipação GI
Morfina-6-glicoronídeo
A morfina- 6- glicoronídeo tem ações semelhantes à da morfina, mas é
mais potente
Farmacocinética da morfina
Dada a fraca absorção intestinal foram desenvolvidos comprimidos de
sulfato de morfina de libertação gradual, que permitem superar esse
problema. Além disso, sofre um acentuado fenómeno de 1ª passagem
no fígado (90% é biotransformada no fígado por glicurono-conjugação).
Não admira, portanto, que os efeitos da morfina estejam potenciados
em indivíduos com insuficiência hepática avançada assim como em
doentes com insuficiência renal (devido ao impedimento da excreção
do metabolito de morfina-3-glucoronídeo, sobretudo, ou de morfina-6-
glicuronídeo)
3 caraterísticas da codeína
12 vezes menos potente que a morfina
No fígado, cerca de 10% da codeína é metabolizada pela CYP2D6 e
convertida em morfina → codeína é considerada um pró-fármaco da
morfina
Na clínica, é usada sobretudo como um anti-tússico
3 caraterísticas da heroína
A heroína é um pró-fármaco da morfina, que apresenta um curto
período de semi-vida. Não apresenta qualquer vantagem clínica
▪ Heroína → 6-monoacetilmorfina → morfina
Mais lipofílica que a morfina e entra mais facilmente no cérebro
É considerada um estupefaciente, devido ao seu elevado potencial de génese de dependência física e psíquica
5 caraterísticas da meperidina (petidina)
Fenilpiperidina
Apresenta todos os efeitos centrais da morfina, com exceção do efeito antitússico. Além disso, partilha alguns efeitos periféricos com a
morfina
Em doses analgésicas, apresenta um efeito anti muscarínico, induzindo taquicardia. Todavia, em doses muito elevadas, a meperidina exibe uma
acentuada depressão cardíaca.
Em termos clínicos, é comum administrar meperidina no trabalho de parto, como analgésico intramuscular
Agonista MOP (efeito predominante)
2 caraterísticas do levorfanol
Morfinano
Ação nos recetores MOP, DOP e KOP
5 caraterísticas da metadona
Fenileptilamina
Agonista MOP de longa duração de ação
A metadona é um opióide sintético, ligeiramente mais potente que a
morfina
Metadona causa dependência física cruzada com a heroína → o seu uso está, atualmente, quase limitado ao tratamento da toxicodependência
Arritmias cardíacas graves
3 caraterísticas da loperamida
Derivado piperidínico
Inibe o peristaltismo intestinal por atuação nos recetores μ periféricos, mas apresenta poucos efeitos ao nível dos recetores opiáceos do
sistema nervoso central → controlo da diarreia
Agonista MOP
5 caraterísticas do fentanil e sufentanil
Derivado fenilpiperidínico
O fentanil é um opióide cerca de 100 vezes mais potente que a morfina,
mas com uma duração de ação muito inferior. Sufentanil é 1000 X mais potente do que a morfina
Contrariamente à morfina, o fentanil não estimula a libertação de
histamina
Agonista MOP
Importantes na prática anestésica: pouco tempo para atingir o efeito
analgésico máximo; efeito depressor mínimo no miocárdio;
3 caraterísticas do alfentanil
Derivado fenilpiperidínico
Agonista MOP
Usado para analgesia e para aumentar a tolerância a tubos
endotraqueais em doentes com ventilação mecânica
4 caraterísticas do remifentanil
Derivado fenilpiperidínico
O remifentanil é rapidamente biotransformado
Agonista MOP
Usado para procedimentos cirúrgicos rápidos que requerem analgesia
intensa e bloqueio de respostas de stress
Usos terapêuticos dos agonistas totais dos recetores opiáceos
Analgesia
Anestesia
Tosse
Diarreia
Tremor associado a anestesia espinhal
Edema pulmonar agudo
Efeitos adversos dos agonistas totais dos recetores opiáceos
Depressão respiratória
Náuseas e vómitos
Tonturas
Confusão mental
Disforia
Prurido
Obstipação
Aumento da pressão no trato biliar
Hipotensão arterial
Retenção urinária
Delírio (raro)
Tolerância
Dependência
Precauções no uso dos agonistas totais dos recetores opiáceos
Doença renal (risco de overdose)
Doença hepática (risco de overdose)
Doença pulmonar (risco de depressão respiratória grave e morte)
Traumatismo craniano (depressão respiratória causa vasodilatação cerebral que pode levar a alterações letais da função cerebral em doentes com elevada pressão intracraniana; opioides produzem sintomas - miose, confusão mental e vómitos - iguais aos usados para avaliar a evolução do estado clínico do doente com traumatismo craniano)
Hipotensão (doentes mais suscetíveis aos efeitos vasodilatadores destes fármacos)
Asma (a morfina causa libertação de histamina e consequente broncoconstrição e vasodilatação; pode precipitar ou exacerbar ataques asmáticos; o fentanil tem menor incidência destes efeitos)
Doença endócrina (opioides reduzem a libertação de várias hormonas do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal)
Gravidez (pode causar depressão respiratória durante o parto e causar síndrome de abstinência no bebé após o nascimento)
Agonistas parciais dos recetores opiáceos (3)
Buprenorfina
Tramadol
Tapentadol
1 caraterística do tapentadol
Estruturalmente e mecanisticamente semelhante ao tramadol
3 caraterísticas da buprenorfina
Agonista parcial dos recetores μ, sendo praticamente desprovida de
ações sobre os recetores κ
A buprenorfina liga-se de forma muito estável aos seus recetores, de
tal modo que a sua dissociação dos recetores ocorre de modo lento.
Ora, isso contribui para que a síndrome de privação deste fármaco seja relativamente pouco exuberante → utilizada na desintoxicação por
opióides
Derivado da tebaína
8 caraterísticas do tramadol
Acão agonista parcial dos recetores μ
Inibição da recaptação neuronal de serotonina
Inibição da recaptação neuronal de noradrenalina
O tramadol, contra as dores agudas, tem eficácia semelhante à da morfina, enquanto que em dores crónicas é menos eficaz que a
morfina
Na dor de parto não é tão eficaz como a meperidina mas causa menor depressão respiratória neonatal
Não causa obstipação
Análogo sintético da codeína
Analgesia não é totalmente revertida com naxolona, ao contrário do
que acontece com a depressão respiratória
Agonistas-antagonistas mistos dos recetores opiáceos (3)
Pentazocina
Nalbufina
Butorfanol
3 caraterísticas da pentazocina
Antagonista dos recetores μ e agonista dos recetores κ e σ
Interesse clínico reduzido
Causa apenas depressão respiratória limitada e apresenta pouca capacidade de provocar dependência. Induz ainda estimulação
simpática, que se manifesta através do desenvolvimento de
taquicardia e hipertensão
2 caraterísticas da nalbufina
Antagonista dos recetores μ e agonista dos recetores κ
Efeitos semelhantes aos da pentazocina mas menos efeitos disfóricos
1 caraterística do butorfanol
Antagonista dos recetores μ e agonista dos recetores κ
Antagonistas dos recetores opiáceos - 2 considerações
Estes fármacos são utilizados para reverter a depressão respiratória resultante
do uso dos agonistas totais. Para além disso, estes antagonistas são capazes de
reverter os efeitos analgésicos e a dependência física induzida pelos agonistas
dos recetores opiáceos, embora possam desencadear, abruptamente,
síndrome de abstinência (pois ocorre remoção rápida do agonista, que não
permite a adaptação da célula)
O antagonismo dos efeitos opióides pela naloxona pode ser acompanhado pela
exacerbação dos efeitos fisiológicos: taquipneia, aumento da libertação de
catecolaminas com consequente hipertensão, taquicardia e arritmias
ventriculares
Antagonistas dos recetores opiáceos - 5 exemplos
Naloxona
Naltrexona
Nalmefeno
Metilnaltrexona e alvimopan
Naloxegol
4 caraterísticas da naloxona
Antagonista competitivo dos recetores μ, δ e κ (mais eficaz como
antagonista dos recetores μ)
Os seus efeitos apresentam uma duração muito inferior à da maioria dos agonistas (1-2h) → Isto significa que, apesar de ser capaz de
reverter rapidamente uma situação de depressão respiratória grave induzida pela morfina ou pela heroína, a naloxona exerce efeitos de tal
modo transitórios, que a depressão respiratória pode voltar a ser
despoletada → a naloxona deve ser administrada em doses repetidas
para evitar isto
Deve ser administrada por via IV ou intramuscular
Pode causar edema pulmonar
2 caraterísticas da naltrexona
Utilizada no tratamento da toxicodependência, devido à maior duração
de ação
Este fármaco apresenta uma longa duração de ação (10h), de tal modo
que não devem ser administradas doses muito elevadas deste
fármaco
3 caraterísticas do nalmefeno
Derivado da naltrexona, que apenas pode ser administrado por via IV
Utilizado na terapêutica da overdose de opióides
8-10h
2 caraterísticas
A metilnaltrexona e o alvimopan são antagonistas dos recetores μ
periféricos, que não atravessam a BHE → capazes de reverter os
efeitos periféricos dos opióides, mas não os seus efeitos analgésicos
centrais → utilizados no alívio da obstipação causada pelos opióides.
Metilnaltrexona usado por via subcutânea e alvimopan por via oral
2 caraterísticas do naloxegol
Forma peqguilada da naloxona – reduz a penetração no SNC, sendo usado para tratar os efeitos periféricos causados pelos opióides (ex:
obstipação associada ao uso crónico de opióides)
Via oral
Algumas notas finais
O único fármaco que é realmente antagonista seletivo dos recetores μ é o CTOP
Há alguns compostos mais recentes que têm menos potência sobre os recetores μ e
terão mais influência sobre os recetores δ. No caso da nor-binaltorfimina é
essencialmente um fármaco mais seletivo para os recetores k
Notar ainda que a certa altura da nossa dose-resposta, vamos “bater” num efeito máximo e a partir daí, vamos deixar de obter uma analgesia acrescida (plateau) e é
preciso ter cuidado para não correr o risco de depressão respiratória
Estes fármacos têm ação analgésica, embora continua a haver perceção da dor.
Portanto, a dor não é completamente anulada.
A perceção da dor é central. Podemos atuar central e perifericamente na supressão da
dor (porque os recetores μ têm localização central e periférica)
Heroína → derivado de morfina, daí se chamar diacetilmorfina
Quase todos os opióides são dificilmente absorvidos por via oral porque são muito
lipofílicos. A administração através da mucosa retal permite uma melhor passagem para a corrente sanguínea. Em termos da distribuição, no caso da morfina uma fração
considerável liga-se a proteínas plasmáticas o que permite um equilíbrio com a fração
livre e permite estender o seu efeito durante um certo tempo
Agonistas:
o Morfina (derivado de fenantreno) → fármaco mais potente
o Metadona (família das fenileptilaminas)→ tratamento da adição à heroína
o Fentanil, sufentanil → utilizados em manobras cirúrgicas e no tratamento da dor
em doentes terminais, principalmente com doença neoplásica e metastização
óssea
Tramadol e o tapentadol, que são fármacos mais recentes e são usados para o
tratamento analgésico de um patamar de dor que é mais baixo do que aquele que se
trata com morfina
Agonistas totais dos recetores opiáceos (9)
Morfina
Codeína
Meperidina (petidina)
Levorfanol
Metadona
Loperamida
Fentanil e sufentanil
Alfentanil
Remifentanil
Agonistas parciais dos recetores opiáceos (3)
Buprenorfina
Tramadol
Tapentadol
Agonistas-antagonistas mistos (3)
Pentazocina
Nalbufina
Butorfanol
Antagonistas dos recetores opiáceos (5)
Naloxona
Naltrexona
Nalmefeno
Metilnaltrexona e alvimopan
Naloxegol
