T7 - Opiacéos - Ppt (terminado) Flashcards
Definição de dor
Experiência subjetiva
É um componente presente virtualmente em todas as
patologias clínicas e o seu tratamento é um imperativo clínico fundamental
Os opioides são usados principalmente para dor aguda, sendo que o seu uso para tratamento de dores
crónicas tem sido questionado nos últimos anos, devido ao aumento dos casos de
dependência e morte por uso indevido
Uma abordagem mais conservadora, portanto,
pode envolver outras classes de medicamentos, como AINEs (anti-inflamatórios não
esteroides), anticonvulsivos e antidepressivos
Lembrar que existem três tipos de dor:
Nociceptiva (somática e visceral; fibras Aδ e C), neuropática (lesão neural; fibras Aβ) e
psicogénica, sendo que apenas a dor nociceptiva é considerada maioritariamente
suscetível à ação dos analgésicos opioides
Definição de opiáceo
Alcaloide natural derivado do ópio, mais precisamente da resina retirada da
papoila do ópio
Opiáceos naturais: Morfina e codeína (analgésicos); tebaína (pouca ação analgésica); e papaverina (ação vasodilatadora/relaxante muscular; não é opioide)
Definição de opioide
Qualquer composto que atue nos recetores opioides
Definição de endorfina
Termo usado como sinónimo de péptidos naturais endógenos e também referente a um opioide endógeno específico, β- endorfina
Definição de narcótico
Fármaco que induz narcose ou sono; termo associado aos opioides; usado em contexto legal também para designar qualquer composto com potencial de abuso/vício
4 tipos de opioides endógenos
Dinorfinas (A e B)
Encefalinas
Endorfina beta
Endomorfina 1 e 2
Mecanismo de ação e farmacocinética das dinorfinas (A e B)
Agonista KOR (+++) e MOR (++)
Derivadas da pré-prodinorfina
Mecanismo de ação e farmacocinéticadas encefalinas
Agonista DOR (+++) e MOR (++)
Derivadas da pré-proencefalina
Mecanismo de ação e farmacocinética da endorfina beta
Agonista DOR (+++) e MOR (+++)
Derivada da pré-POMC
Mecanismo de ação da endomorfina 1 e 2
Agonista específico MOR (+++)
Opioides endógenos
Substâncias presentes no cérebro que atuam por meio de um recetor opioide
Famílias principais dos opioides endógenos
Encefalinas
Endorfinas
Dinorfinas
5 características comuns dos opioides endógenos
Cada família origina-se de uma proteína grande precursora diferente:
POMC (pré-pró-opiomelanocortina origina β-endorfinas),Pre-pro-encefalina; Pre-pro-
dinorfinas e ainda as endomorfinas (incluem endomorfina 1 e endomorfina 2);
Cada precursor está sujeito a processo de clivagem por enzimas diferentes
semelhantes à tripsina, além de várias modificações pós-translacionais
A maioria dos péptidos compartilha a sequência Tri-Gli-Gli-Fen-(Met ou Leu) seguida de várias extensões C-terminal.
O processamento desses péptidos é alterado pelas demandas fisiológicas.
Os péptidos opioides estão presentes no plasma, reflexo da libertação pelos sistemas secretores hipófise e glândulas suprarrenais, que não dependem da libertação neuroaxial. Por outro lado, os seus níveis no cérebro, medula espinhal e LCR (líquido cefalorraquidiano) dependem dos sistemas neuroaxiais e não dos sistemas periféricos
4 tipos de recetores dos opioides
µ (mu) MOR
δ (delta) DOR
κ (kappa) KOR
ORL1 ou NOP
Funções do recetor µ (mu) MOR
Analgesia
Sedação e inibição da respiração
Atraso do trânsito GI
Modulação da libertação neurohormonal
Afinidade dos peptídeos endógenos do recetor µ (mu) MOR
Endorfinas > encefalinas > dinorfinas
Funções do recetor δ (delta) DOR
Analgesia
Modulação da libertação neurohormonal
Afinidade dos peptídeos endógenos do recetor δ (delta) DOR
Encefalinas > restantes
Funções do recetor κ (kappa) KOR
Analgesia
Efeitos psicomiméticos
Atraso do trânsito GI
Afinidade dos peptídeos endógenos do recetor κ (kappa) KOR
Dinorfinas»_space; restantes
Afinidade dos peptídeos endógenos do recetor ORL1 ou NOP
Nociceptina
Funções do recetor ORL1 ou NOP
Sem farmacologia opioide
Aumento da dor e hiperalgesia
Os três recetores opioides MOR, DOR e KOR…
Pertencem à família da rodopsina
das GPCRs e apresentam homologia de sequência muito amplas (55-58%)
A maior
diversidade é encontrada em suas alças extracelulares
Além disso, todos os recetores
possuem duas moléculas conservadas de cisteína a primeira e na segunda alças
extracelulares, formando uma ponte dissulfídrica
Esses recetores estão amplamente
distribuídos pelo corpo (periferia e SNC)
O recetor NOP não é antagonizado pela
naloxona, ao contrário dos demais
Vias de sinalização intracelular dos recetores opioides
Todos os recetores dos opioides endógenos estão acoplados à proteína Gi/G0, o que resulta em: - Inibição da PKA; -Redução da abertura dos canais de Ca2+; -Estímulo da corrente K+; - Ativação PKC e PLCβ
OBS: Os recetores MOR e DOR podem sofrer rápida interiorização, enquanto KOR não é interiorizado com exposição prolongada ao agonista
Via de sinalização do recetor DOR/MOR
Gi/G0
- Aumento da condução ao K+ com hiperpolarização da membrana e supressão da despolarização
- Diminuição da atividade do canal de Ca2+, com diminuição da libertação de neurotransmissores
- Diminuição da atividade da adenilcíclase - diminuição do AMPc celular e diminuição da atividade da PKA
Via de sinalização do recetor KOR
G0
- Diminuição da atividade da adenilcíclase - diminuição do AMPc celular e diminuição da atividade da PKA
- Diminuição da atividade do canal de Ca2+, com diminuição da libertação de neurotransmissores
Consequências da ativação dos recetores dos opiáceos (4)
Dessensibilização
Tolerância
Dependência
Abuso/vício
Dessensibilização
(ou tolerância aguda)
Ocorre na ativação transitória (minutos
a horas) e desaparece com depuração do agonista. Depende da fosforilação dos recetores,
resultando em desacoplamento do recetor de sua proteína G e/ou internalização do
recetor. De referir que a morfina não provoca interiorização do recetor MOR, portanto
não promove uma dessensibilização significativa
Tolerância
Ocorre na administração prolongada (dias a semanas), resultando na
perda progressiva do efeito (eficácia) do fármaco, e desaparece depois de semanas após
remover agonista
Essa perda de eficácia revela duas propriedades importantes:
1. Cada resposta fisiologia desenvolve tolerância em velocidades variáveis.
Exemplos: existem pontos com pouca ou nenhuma tolerância (miose pupilar), tolerância
moderada (vómitos, analgesia e sedação) e tolerância rápida (euforia).
2. Tolerância cruzada: Em geral, agonistas opiáceos de determinada classe
comumente mostram resposta reduzida num sistema que se tornou tolerante a outro
fármaco da mesma classe. Exemplo: tolerância cruzada entre agonistas MOR, como
morfina e fentanil. A totalidade dessa tolerância não é invariável e forma a base a
alternância entre fármacos opioides utilizados na clínica
Dependência
Fenómeno fisiológico do estado de tolerância caracterizado pelo
desenvolvimento de síndrome de abstinência específica para a classe de recetor/fármaco
produzida pela interrupção da exposição a substância. As alterações incluem
hiperexcitabilidade, hiperalgesia, hipertermia, hipertensão, diarreia, dilatação da pupila e
secreção de quase todas as hormonas hipofisárias e adrenomedulares
Abuso/vício
Padrão comportamental não fisiológico caracterizado pelo uso
compulsivo de uma droga e envolvimento incontrolável com sua busca e utilização. O
componente motivador são os efeitos recompensadores positivos dos opiáceos